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ORIGINAL
Mutaciones y variaciones estructurales en el gen catecol-O-metiltransferasa de los pacientes que exhiben dolor quirúrgico persistente crónico
Mutations and structural variations in Catechol-O-methyltransferase gene of patients exhibiting chronic persistent surgical pain
G. Dharaniprasada, A. Samantaraya,
Autor para correspondencia
aloksvims1@gmail.com

Autor para correspondencia.
, L. Srikanthb, M. HanumanthaRaoa, A. Chandrac, P.V.G.K. Sarmab, V. Bhanc
a Departamento de Anstesiología, Instituto de Ciencias Médicas Sri Venkateswara, Tirupati, India
b Departamento de Biotecnología, Instituto de Ciencias Médicas Sri Venkateswara, Tirupati, India
c Departamento de Cirugía Cardiotorácica y Vascular, Instituto de Ciencias Médicas Sri Venkateswara, Tirupati, India
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con diversos alelos asociados al dolor cr&#243;nico&#44; y fenotipos relacionados con el dolor&#46; Existe cierta evidencia de que algunos polimorfismos del gen COMT&#44; que afectan a la actividad de la enzima COMT&#44; pueden afectar de manera adversa a la capacidad del paciente para hacer frente al dolor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Muchos de los estudios sobre la asociaci&#243;n gen&#233;tica de rs4680 &#40;Val158Met&#41; de COMT se han centrado en el polimorfismo de nucle&#243;tido &#250;nico com&#250;n&#46; El alelo Val158Met A &#40;Val&#41; se ha asociado al incremento de susceptibilidad al dolor postquir&#250;rgico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; El polimorfismo rs4680 &#40;Val158Met&#41; se ha asociado a fenotipos intermedios cl&#237;nicamente relevantes&#44; como dolor experimental<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#44; ansiedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#44; depresi&#243;n&#44; y atenci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; El alelo G472A produce un reemplazo no sin&#243;nimo de valina por metionina en la posici&#243;n 158 &#40;Val158Met&#41;&#44; que produce una enzima menos termoestable con actividad reducida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; Los estudios sobre el polimorfismo de COMT han reflejado de manera consistente que el alelo Met codifica una reducci&#243;n del 25 al 40&#37; de la actividad enzim&#225;tica&#44; medida en hemat&#237;es humanos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> y tejidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#44; as&#237; como en lisados de c&#233;lulas transfectadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; Por ello&#44; el alelo Val158Met representa una fuente mayor de variaci&#243;n individual de la actividad de COMT&#46; Los estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> han mostrado que el haplotipo ACCG codifica un 80&#37; de reducci&#243;n de la actividad enzim&#225;tica&#44; debido a la formaci&#243;n de una estructura secundaria estable de ARNm&#44; que se traduce d&#233;bilmente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; Por tanto&#44; los SNP en distintos locus del gen COMT pueden actuar en solitario o en conjunto&#44; para influir en la actividad enzim&#225;tica y el dolor&#46; En particular&#44; la transici&#243;n G-A a la posici&#243;n del nucle&#243;tido 21881 del gen catecol-O-metiltransferasa humano &#40;COMT&#41; representa un polimorfismo gen&#233;tico funcional &#40;Val158Met&#41;&#44; que produce una enzima con actividad reducida&#44; que se ha asociado al dolor post-esternotom&#237;a cr&#243;nico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por tanto&#44; el objetivo del presente estudio es examinar la presencia del ex&#243;n 4 en el gen catecol-o-metiltransferasa en los pacientes sometidos a esternotom&#237;a que mostraron dolor cr&#243;nico&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Materiales y m&#233;todos</span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Pacientes y procedimiento de medida del dolor</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio fue aprobado por el Comit&#233; de &#201;tica institucional del Instituto de Ciencias M&#233;dicas Sri Venkateswara&#44; de Tirupati&#44; Andhra Pradesh&#44; India &#40;autorizaci&#243;n IEC no&#46; 614 de fecha 24&#46;04&#46;2017&#41; incluido en el Registro de Ensayos Cl&#237;nicos - India &#40;ICMR-NIMS&#41; &#40;CTRI&#41; bajo el n&#250;mero CTRI&#47;2018&#47;03&#47;012364&#46; Se obtuvieron consentimientos informados de todos los sujetos de estudio&#46; Todos los m&#233;todos de estudio se realizaron conforme a las normas sobre buenas pr&#225;cticas cl&#237;nicas&#44; y los principios de la Declaraci&#243;n de Helsinki&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Durante un periodo postoperatorio de tres meses consideramos la elegibilidad de los pacientes de edades comprendidas entre 18 y 65 a&#241;os&#44; que padec&#237;an dolor postquir&#250;rgico persistente cr&#243;nico &#40;CPSP&#41; con una puntuaci&#243;n NRS &#40;escala de calificaci&#243;n num&#233;rica&#41; &#62;&#160;4&#46; Los pacientes auto-calificaron sus niveles de dolor utilizando NRS&#44; un &#237;ndice de referencia para medir el dolor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> que indica la percepci&#243;n de &#233;ste basada en una escala de 0 a 10&#44; donde 0 significa ausencia de dolor y 10 el peor dolor imaginable&#46; Al inicio recabamos los datos demogr&#225;ficos tales como edad&#44; sexo&#44; nivel de formaci&#243;n&#44; preguntando a los pacientes acerca de sus antecedentes de actividad f&#237;sica regular en la adultez &#40;durante un periodo sin dolor&#41;&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Recogida de muestras</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la fecha de la cirug&#237;a se recogieron 5&#160;mL de sangre perif&#233;rica de los 100 pacientes &#40;n&#160;&#61;&#160;100&#41; para realizar el an&#225;lisis gen&#233;tico&#46; Los pacientes fueron sometidos a cirug&#237;as cardiacas con esternotom&#237;a media en el Departamento de Cirug&#237;a Cardiotor&#225;cica y Vascular de SVIMS&#44; Tirupati&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">An&#225;lisis mutacional</span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Aislamiento de ADN gen&#243;mico utilizando el m&#233;todo de extracci&#243;n de fenol- cloroformo</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se extrajo el ADN gen&#243;mico puro de la sangre del paciente utilizando un protocolo estandarizado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;13</span></a> que se cuantific&#243; espectrofotom&#233;tricamente&#44; analiz&#225;ndose el ADN mediante electroforesis en gel de agarosa al 1&#37;&#46; El ADN extra&#237;do se utiliz&#243; como plantilla en las pruebas PCR&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Dise&#241;o de los iniciadores</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se dise&#241;aron los iniciadores del ex&#243;n 4 del gen COMT unido a la membrana a partir de la secuencia obtenida de la base de datos NCBI&#44; que posteriormente se sometieron al <span class="elsevierStyleItalic">software 3D online</span>&#44; sintetiz&#225;ndose las secuencias en Sigma-Aldrich&#174;&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Reacci&#243;n en cadena de la polimerasa &#40;amplificaci&#243;n gen&#233;tica&#41; y secuenciaci&#243;n</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Entre los 100 sujetos&#44; la amplificaci&#243;n del ex&#243;n 4 del gen COMT se realiz&#243; utilizando el termociclador de gradiente Mastercycler&#174; de Eppendorf&#174;&#46; Iniciador directo&#58; 5&#8217;-GCAAGATCGTGGACGCCGTG-3&#8217;&#44; iniciador inverso&#58; 5&#8217;-CTTGTCCTTCACGCCAGCGA-3&#8217;&#46; La mezcla de reacci&#243;n de 50&#160;&#956;L consisti&#243; en 100&#160;pmoles de cada iniciador&#44; 100&#160;&#956;mol del mix dNTPS&#44; 10&#160;mM de Tris-HCl &#40;pH 8&#44;8&#41;&#44; 1&#44;5&#160;mM de MgCl<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#44; 1&#160;U de Taq ADN polimerasa&#44; y 10&#160;&#956;g de ADN gen&#243;mico&#46; Los par&#225;metros de amplificaci&#243;n fueron 10&#160;min a 65<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C&#59; 10&#160;min a 65<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C&#59; 10 min a 65<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C&#59; 10&#160;min a 72<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C y 10&#160;min a 72<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;13</span></a>&#46; Los productos ampli&#64257;cados de PCR fueron secuenciados con el m&#233;todo de terminaci&#243;n de la cadena dideoxi&#46;</p></span></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">An&#225;lisis secuencial</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los nucle&#243;tidos secuenciados y las secuencias de amino&#225;cidos correspondientes obtenidas de la herramienta de traducci&#243;n ExPASy&#174; se utilizaron para MSA &#40;alineaci&#243;n multisecuencial&#41; para comparaci&#243;n con la secuencia normal de tipo salvaje &#40;NM&#95;000754&#46;3&#41; utilizando las herramientas Clustal X y Clustal W y generando archivos &#171;&#46;aln&#187; y &#171;&#46;PIR&#187;&#46; Se guard&#243; el archivo <span class="elsevierStyleItalic">postscript</span> de la alineaci&#243;n completa&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">An&#225;lisis estructural</span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Construcci&#243;n de la estructura</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se descarg&#243; de PDB &#40;ID&#58; 5LSA&#46; Sri Venkateswara Institute of Medical Sciences&#44; Tirupati&#44; Andhrapradesh&#44; India&#41; la estructura de cristales humanos de COMT&#44; analiz&#225;ndose con el <span class="elsevierStyleItalic">software</span> PyMOL&#174;&#46; Esta estructura en 3D se utiliz&#243; como plantilla para construir la estructura diana&#46; El <span class="elsevierStyleItalic">script</span> Python&#174; con los detalles de la plantilla y la diana se elabor&#243; y guard&#243; como archivo model&#46;py&#46; Utilizando aquellos pacientes en los que hab&#237;a mutado la secuencia de amino&#225;cidos en COMT se construyeron las estructuras utilizando el modelador 9v21&#46; Se obtuvieron las puntuaciones DOPE &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Discrete Optimized Protein Energy</span>&#41; de los 20 modelos generados para cada paciente&#44; seleccion&#225;ndose el modelo con menor puntuaci&#243;n DOPE para realizar el an&#225;lisis estructural&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Validaci&#243;n de la estructura &#40;ProCheck&#58; gr&#225;fico de Ramachandran&#41;</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se validaron las estructuras secundarias de la construcci&#243;n de COMT mediante el gr&#225;fico de Ramachandran&#44; calcul&#225;ndose los &#225;ngulos psi &#40;grados&#41;&#44; phi &#40;grados&#41;&#46; El modelo con menor puntuaci&#243;n DOPE para cada paciente fue sometido a ProCheck&#44; calcul&#225;ndose la estabilidad conformacional secundaria por medio del n&#250;mero de residuos encontrados en las regiones m&#225;s favorecidas y en las regiones adicionalmente permitidas&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">Superposici&#243;n estructural de las estructuras COMT normales y mutadas</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se realiz&#243; la superposici&#243;n estructural comparativa para las estructuras COMT de tipo salvaje y mutadas utilizando el software PyMOL&#44; para identificar la variabilidad estructural de las prote&#237;nas diana&#46; Se utiliz&#243; el programa de alineaci&#243;n del software PyMOL para definir la puntuaci&#243;n de similitud lineal como logaritmo de <span class="elsevierStyleItalic">odds ratio</span> de dos probabilidades&#44; utilizando un esquema similar a la puntuaci&#243;n de sustituci&#243;n de amino&#225;cidos de Dayhoff&#46; Se predijo la alineaci&#243;n de estructuras superpuestas y similitudes por medio de los valores RMSD &#40;ra&#237;z de la desviaci&#243;n cuadr&#225;tica media&#41;&#44; que es la medida de la distancia media entre los &#225;tomos de las prote&#237;nas superpuestas&#46; Un valor RMSD mayor es indicativo de mayores variaciones entre dos mol&#233;culas de prote&#237;nas superpuestas&#46;</p></span></span></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0130">Resultados</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De los 100 pacientes&#44; hubo 25 pacientes &#40;25&#37;&#41; que reportaron CPSP transcurridos incluso tres meses de la esternotom&#237;a&#46; Se realiz&#243; la prueba PCR a todos los pacientes&#44; entre los cuales cinco de ellos reflejaron mutaciones nuevas&#46; De los datos demogr&#225;ficos de dichos cinco pacientes&#44; se extrajo que tres de ellos hab&#237;an sido sometidos a reemplazo de doble v&#225;lvula &#40;DVR&#41; y los dos restantes a cirug&#237;a de revascularizaci&#243;n coronaria &#40;CABG&#41;&#44; con procedimientos quir&#250;rgicos de injerto de la vena safena&#46; La puntuaci&#243;n del dolor se expres&#243; mediante NRS con una escala de 10 puntos&#58; cinco pacientes expresaron dolor de cinco puntos&#44; y un paciente de cuatro puntos&#46; El patr&#243;n de CPSP se situ&#243; alrededor de la herida esternal&#44; con dolor continuo para cuatro pacientes y dolor peri&#243;dico para un paciente &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para identificar las mutaciones en el ex&#243;n 4 del gen COMT se realiz&#243; una PCR&#46; En la amplificaci&#243;n con iniciadores espec&#237;ficos del gen&#44; se observ&#243; un amplic&#243;n con productos de 220 bp mediante electroforesis en gel de agarosa al 1&#37; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; La secuencia obtenida mediante el m&#233;todo de terminaci&#243;n de la cadena dideoxi &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41; fue analizada y depositada en GenBank&#174; &#40;<a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/">http&#58;&#47;&#47;www&#46;ncbi&#46;nlm&#46;nih&#46;gov</a>&#41; a trav&#233;s de la herramienta de presentaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">online</span> BankIt&#174; &#40;<a href="https://www.ncbi.nlm.nih.gov/WebSub">https&#58;&#47;&#47;www&#46;ncbi&#46;nlm&#46;nih&#46;gov&#47;WebSub</a>&#41;&#46; Los n&#250;meros de acceso de los cinco pacientes fueron MK509812&#44; MK509813&#44; MK509814&#44; MK509815 y MK509816&#44; respectivamente&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El an&#225;lisis de secuencia MSA mostr&#243; mutaciones homocig&#243;ticas en el paciente 20&#44; donde c&#46;349G&#62;A&#44; c&#46;372G&#62;C&#44; c&#46;373C&#62;G&#44; c&#46;382C&#62;G&#44; c&#46;383G&#62;C originaron p&#46;&#40;Ala117Thr&#41;&#44; mutaci&#243;n silente p&#46;&#40;Val124Val&#41;&#44; p&#46;&#40;Arg125Gly&#41;&#44; p&#46;&#40;Arg128Ala&#41;&#46; Para el paciente 39&#44; c&#46;382C&#62;G&#44; c&#46;383G&#62;C&#44; c&#46;408C&#62;G originaron p&#46;&#40;Arg128Ala&#41;&#44; mutaci&#243;n silente p&#46;&#40;Leu136Leu&#41;&#46; En el paciente 52&#44; c&#46;351C&#62;A&#44; c&#46;359G&#62;C&#44; c&#46;370G&#62;A&#44; c&#46;373C&#62;G&#44; c&#46;379G&#62;C&#44; c&#46;382C&#62;G&#44; c&#46;383G&#62;C originaron mutaci&#243;n silente p&#46;&#40;Ala117Ala&#41;&#44; p&#46;&#40;Gly120Ala&#41;&#44; p&#46;&#40;Val120Met&#41;&#44; p&#46;&#40;Arg125Gly&#41;&#44; p&#46;&#40;Ala127Pro&#41;&#44; p&#46;&#40;Arg128Ala&#41;&#46; Para el paciente 72&#44; c&#46;382C&#62;G y c&#46;383G&#62;C&#44; c&#46;408C&#62;G&#44; originaron p&#46;&#40;Arg128Ala&#41;&#44; mutaci&#243;n silente p&#46;&#40;Leu136Leu&#41;&#44; y para el paciente 94&#44; c&#46;372G&#62;C&#44; c&#46;373C&#62;G&#44; c&#46;382C&#62;G&#44; c&#46;383G&#62;C&#44; c&#46;408C&#62;G&#44; originaron mutaci&#243;n silente p&#46;&#40;Val124Val&#41;&#44; p&#46;&#40;Arg125Gly&#41;&#44; p&#46;&#40;Arg128Ala&#41;&#44; mutaci&#243;n silente p&#46;&#40;Leu136Leu&#41;&#46; Estos resultados indicaron las mutaciones nuevas y silentes del gen COMT asociadas a CPSP &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Entre los 20 modelos generados con el modelador 9v21 para cada paciente&#44; se seleccion&#243; el modelo cuatro para el paciente 20 &#40;puntuaci&#243;n DOPE&#58; -26202&#46;53906&#41;&#46; De igual modo&#44; para el paciente 39 se seleccion&#243; el modelo siete &#40;puntuaci&#243;n DOPE&#58; -26465&#46;12695&#41;&#59; para el paciente 52 se seleccion&#243; el modelo 12 &#40;puntuaci&#243;n DOPE&#58; -26217&#46;04883&#41;&#59; para el paciente 72 se seleccion&#243; el modelo siete &#40;puntuaci&#243;n DOPE&#58; -26465&#46;12695&#41; y para el paciente 94 se seleccion&#243; el modelo 17 &#40;puntuaci&#243;n DOPE&#58; -26253&#46;54297&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#sec0095">Tabla suplementaria</a>&#41;&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se analizaron las estructuras del paciente COMT obtenidas&#44; para estudiar la desviaci&#243;n est&#225;ndar surgida&#44; debido a las mutaciones de las secuencias&#46; Se consideraron los valores RMSD como medida de la desviaci&#243;n de la estructura normal&#46; Cada estructura COMT se superpuso a 5LSA &#40;tipo salvaje&#41; y se aline&#243; utilizando PyMOL&#46; El valor RMSD del paciente 20 fue de 0&#44;086&#46; De igual modo&#44; se observaron los valores RMSD&#160;&#61;&#160;0&#44;110 para el paciente 39&#44; RMSD&#160;&#61;&#160;0&#44;090 para el paciente 52&#44; RMSD&#160;&#61;&#160;0&#44;110 para el paciente 72&#44; y RMSD&#160;&#61;&#160;0&#44;090 para el paciente 94 &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s&#44; las estructuras COMT construidas fueron analizadas mediante ProCheck para explorar los gr&#225;ficos Ramachandran&#44; y mostraron el incremento de los porcentajes de los residuos correspondientes en las regiones m&#225;s favorecidas del 94&#44;3&#37;&#44; 93&#44;8&#37;&#44; 92&#44;2&#37;&#44; 93&#44;8&#37; y 92&#44;7&#37; para los pacientes 20&#44; 39&#44; 52&#44; 72 y 94 respectivamente&#44; comparados con el porcentaje del tipo salvaje del 91&#44;5&#37;&#46; Por el contrario&#44; se redujeron los residuos en las regiones adicionalmente permitidas para el paciente 20 &#40;5&#44;2&#37;&#41;&#44; paciente 39 &#40;5&#44;7&#37;&#41;&#44; paciente 52 &#40;6&#44;8&#37;&#41;&#44; paciente 72 &#40;5&#44;7&#37;&#41; y paciente 94 &#40;6&#44;8&#37;&#41;&#44; en comparaci&#243;n con el tipo salvaje &#40;7&#44;9&#37;&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0135">Discusi&#243;n</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de que la tasa y severidad del dolor cr&#243;nico tras la cirug&#237;a cardiaca mediante esternotom&#237;a es muy elevada&#44; y puede persistir m&#225;s all&#225; de tres meses&#44; y hasta un a&#241;o en algunos casos&#44; la etiolog&#237;a de este color cr&#243;nico no se comprende del todo&#46; Com&#250;nmente se presupone que el da&#241;o al nervio intercostal&#44; junto con el desarrollo de dolor neurop&#225;tico&#44; constituyen la causa primaria&#46; Sin embargo&#44; muchos pacientes postesternotom&#237;a reportan tambi&#233;n dolor en sitios no relacionados con la incisi&#243;n quir&#250;rgica en la pared tor&#225;cica tales como cuello&#44; hombro&#44; brazos y espalda&#46; Por ello&#44; es bastante razonable asumir que deben existir causas diferentes al simple da&#241;o a los tejidos y al nervio intercostal&#44; que se deben a enfermedades y factores gen&#233;ticos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">14&#44;15</span></a>&#46; En un estudio piloto realizado en nuestro laboratorio&#44; el 25&#37; de los pacientes con alelo COMT &#40;G472A&#41; ten&#237;an una relaci&#243;n significativa con CPSP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; El presente estudio es continuaci&#243;n de estudios previos sobre el alelo COMT &#40;G472A&#41;&#44; que implica a 100 pacientes sometidos a esternotom&#237;a&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las mutaciones del gen COMT mostraron una asociaci&#243;n significativa con el dolor general durante el periodo postoperatorio&#46; Se han estudiado muchos SNP&#44; habi&#233;ndose realizado asociaciones con la sensibilidad al dolor&#44; as&#237; como con la necesidad de analg&#233;sicos en estados de dolor agudo y cr&#243;nico&#46; Posiblemente los SNP mejor caracterizados son los presentes en COMT &#40;catecol-O-metiltransferasa&#41;&#44; que es un gen que se localiza en el brazo corto &#40;p&#41; del cromosoma 22&#44; banda q11&#46;2&#46; Los polimorfismos en el gen que codifica COMT est&#225;n vinculados a diferencias individuales en cuanto a sensibilidad del dolor&#44; as&#237; como a la respuesta a los opioides<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;16</span></a>&#46; Las mutaciones del ex&#243;n 4 del gen COMT expresadas en el sistema nervioso median la percepci&#243;n del dolor&#44; regulando la producci&#243;n de catecolaminas&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen seis SNP con alta frecuencia de polimorfismos reportada hasta la fecha&#58; rs2097903&#44; rs6269&#44; rs4633&#44; rs4818&#44; rs165599 y rs4680<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">17-21</span></a>&#46; El SNP rs4680 es no sin&#243;nimo&#44; y codifica una sustituci&#243;n de valina &#40;Val&#41; por metionina &#40;Met&#41; en el cod&#243;n 158 &#40;Val158Met&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; Por tanto&#44; evaluamos la influencia de las mutaciones del ex&#243;n 4 de COMT en pacientes postoperatorios de cirug&#237;a cardiaca&#46; Ninguno de nuestros pacientes necesit&#243; utilizar opioides&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mayor&#237;a de informes ha reflejado que Val158Met &#40;G472A&#41; est&#225; implicada en las situaciones de CPSP&#46; Corroborando nuestro estudio&#44; de los 100 pacientes 25 de ellos se quejaron de dolor persistente&#44; y 20 de ellos ten&#237;an Val158Met &#40;G472A&#41;&#46; Por el contrario&#44; cinco pacientes que se quejaban de dolor persistente no ten&#237;an Val158Met &#40;G472A&#41; y&#44; en cambio&#44; se observaron mutaciones nuevas en ellos&#44; que pod&#237;an guardar relaci&#243;n con el dolor&#46; Para nuestras perspectivas&#44; de los cinco pacientes&#44; el 100&#37; de las mutaciones c&#46;382C&#62;G&#44; c&#46;383G&#62;C origin&#243; p&#46;&#40;Arg128Ala&#41;&#59; el 60&#37; de las mutaciones c&#46;373C&#62;G y c&#46;408C&#62;G originaron p&#46;&#40;Arg125Gly&#41; y mutaci&#243;n silente p&#46;&#40;Leu136Leu&#41;&#59; el 40&#37; de las mutaciones c&#46;372G&#62;C origin&#243; p&#46;&#40;Val124Val&#41;&#44; y el 20&#37; de las mutaciones c&#46;349G&#62;A&#44; c&#46;351C&#62;A&#44; c&#46;359G&#62;C&#44; c&#46;370G&#62;A&#44; c&#46;379G&#62;C origin&#243; p&#46;&#40;Ala117Thr&#41;&#44; mutaci&#243;n silente p&#46;&#40;Ala117Ala&#41;&#44; p&#46;&#40;Gly120Ala&#41;&#44; p&#46;&#40;Val120Met&#41;&#44; p&#46;&#40;Ala127Pro&#41;&#46; En el presente estudio&#44; se analizaron las aportaciones de las mutaciones &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41; en la estructura de COMT para correlacionarlas con CPSP&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las mutaciones identificadas en el gen COMT reflejaron una estructura secundaria estable&#44; seg&#250;n revel&#243; el an&#225;lisis ProCheck&#46; El cambio de los residuos de amino&#225;cidos hacia una regi&#243;n m&#225;s favorecida&#44; desde regiones adicionales permitidas del gr&#225;fico Ramachandran confirm&#243; la mayor estabilidad de las estructuras COMT mutadas&#44; lo cual las hace indispensables para los pacientes&#46; Los tres an&#225;lisis estructurales terciarios tridimensionales demostraron que existe una desviaci&#243;n de las orientaciones estructurales del tipo salvaje de COMT&#44; lo cual indica que estas distorsiones podr&#237;an ser la causa de una menor actividad de COMT&#44; originando dolor persistente &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46; De manera interesante&#44; los pacientes 39 y 72 ten&#237;an mutaciones similares&#44; a pesar de que hemos advertido mutaciones silentes en las que el cambio de la secuencia del nucle&#243;tido no altera los amino&#225;cidos de COMT&#46; &#201;ste es el primer estudio en el que hemos observado el impacto de las nuevas mutaciones en el ex&#243;n 4 de COMT en pacientes con CPSP&#44; transcurridos incluso tres meses&#44; con puntuaciones NRS &#8805;&#160;4 &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a> y <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41;&#46; Estos resultados se correlacionan con otros estudios en los que la actividad enzim&#225;tica y los niveles de expresi&#243;n prote&#237;nica de las variaciones al&#233;licas no van en paralelo con los hallazgos de estabilidad de ARNm&#46; Aunque la estabilidad de ARNm es superior para las transcripciones de COMT que portan el alelo menor de SNP rs165774&#44; la actividad enzim&#225;tica y los niveles de expresi&#243;n prote&#237;nica son menores&#46; Esto aporta un nuevo ejemplo de variaciones al&#233;licas que afectan a la estabilidad de ARNm y la expresi&#243;n prote&#237;nica en direcciones opuestas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; Los mecanismos gen&#233;ticos moleculares que subyacen a este efecto incluyen a menudo la regulaci&#243;n de estructuras secundarias y terciarias de ARNm&#44; habi&#233;ndose demostrado para al menos otros dos alelos funcionales de COMT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#44; donde las estructuras m&#225;s estables de ARNm est&#225;n protegidas de la degradaci&#243;n&#44; aunque tambi&#233;n disminuye la eficiencia de la traducci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;22</span></a> y&#47;o refleja la posibilidad de silenciar el mecanismo implicado en la regulaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; Hemos observado tambi&#233;n una estructura COMT mutada estable &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41;&#44; que estuvo inactiva en cuanto a CPSP en los 25 pacientes estudiados&#46; Por tanto&#44; los resultados del presente estudio formulan que las mutaciones del gen COMT disminuyen la funcionalidad de COMT que contribuye a CPSP&#46;</p></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0140">Conclusi&#243;n</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las mutaciones en el ex&#243;n 4 del gen COMT podr&#237;an guardar relaci&#243;n con CPSP persistente&#44; incluso transcurridos tres meses de la esternotom&#237;a&#46; En el presente estudio el 22&#44;68&#37; de los pacientes mostraron la mutaci&#243;n de Val158Met &#40;G472A&#41; de COMT&#46; Adem&#225;s&#44; el 2&#44;3&#37; de los pacientes mostraron mutaciones nuevas&#44; fundamentalmente con las mutaciones c&#46;382C&#62;G&#44; c&#46;383G&#62;C que originaron p&#46;&#40;Arg128Ala&#41;&#46; El incremento de estabilidad de estas estructuras COMT mutadas&#44; observadas en an&#225;lisis <span class="elsevierStyleItalic">in silico</span>&#44; guarda relaci&#243;n con CPSP&#46; De confirmarse en estudios m&#225;s amplios&#44; el an&#225;lisis del alelo COMT previo a la esternotom&#237;a ayudar&#237;a a prescribir la administraci&#243;n continua de f&#225;rmacos analg&#233;sicos&#47;opioides para pacientes seleccionados&#46;</p></span><span id="sec0100" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0145">Financiaci&#243;n</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El trabajo fue realizado en el Departamento de Anestesiolog&#237;a&#44; Cirug&#237;a Vascular Cardiotor&#225;cica y Biotecnolog&#237;a&#44; y fue posteriormente subvencionado por Sri Balaji Arogya Vara Prasadini scheme &#91;SBAVP-RG&#47;Ph&#46;D&#47;20&#44; 2017&#93;&#44; perteneciente al Instituto de Ciencias M&#233;dicas Sri Venkateswara&#46;</p></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0150">Conflicto de intereses</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No existen relaciones financieras ni de otra &#237;ndole que pudieran causar conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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          "leyenda" => "<p id="spar0065" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">CABG&#58; cirug&#237;a de revascularizaci&#243;n coronaria&#59; CAD&#58; enfermedad de las arterias coronarias&#59; NRS&#58; escala de calificaci&#243;n num&#233;rica&#44; donde 1 corresponde a ausencia de dolor y 10 es el peor dolor imaginable&#59; RDVD&#58; valvulopat&#237;a reum&#225;tica doble &#40;bic&#250;spide y tric&#250;spide&#41;&#46;</p>"
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Caracter&#237;sticas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Paciente 20&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Paciente 39&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Paciente 52&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Paciente 72&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Paciente 94&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Edad &#40;a&#241;os&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">37&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">24&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">62&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">52&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">41&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Sexo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">F&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">F&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">M&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">F&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">M&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Peso &#40;kilogramos&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">41&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">37&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">82&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">49&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">75&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Altura &#40;cent&#237;metros&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">148&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">155&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">175&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">163&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">174&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Diagn&#243;stico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">RDVD&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">RDVD&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CAD&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">RDVD&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CAD&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Procedimiento quir&#250;rgico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">DVR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">DVR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CABG&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">DVR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CABG&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Episodios postoperatorios&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Infecci&#243;n del sitio quir&#250;rgico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">Sepsis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Resangrado&#47; reintervenci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Estancia hospitalaria &#40;d&#237;as&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Cuestionario MacGill sobre dolor al final del 3<span class="elsevierStyleSup">er</span> mes</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#191;Ha experimentado dolor tor&#225;cico&#47; esternotom&#237;a relacionado con la cirug&#237;a&#63;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">S&#237;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">S&#237;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">S&#237;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&#191;Cu&#225;l fue la intensidad del dolor el mejor d&#237;a&#63;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">4&#47;10&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4&#47;10&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3&#47;10&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3&#47;10&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4&#47;10&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#191;Cu&#225;l fue la intensidad del dolor el peor d&#237;a&#63;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5&#47;10&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4&#47;10&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5&#47;10&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5&#47;10&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5&#47;10&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#191;Cu&#225;l es el patr&#243;n del dolor&#63;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Continuo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Continuo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Constante&#47; peri&#243;dico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Continuo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Continuo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#191;D&#243;nde se localiz&#243; el dolor&#63;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Cerca de la herida esternal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Cerca de la herida esternal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Cerca de la herida esternal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Alrededor de la herida esternal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Alrededor de la herida esternal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#191;C&#243;mo caracterizar&#237;a el dolor&#63;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Punzante&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Dolor punzante &#47;urente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Punzante&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Punzante&#47;urente&#47;entumecimiento del sitio de incisi&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Punzante&#47;entumecimiento del sitio de incisi&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#191;Ha utilizado analg&#233;sicos para el dolor&#63;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#191;Ha interrumpido el sue&#241;o el dolor&#63;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#191;Ha limitado sus actividades diarias&#63;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#191;Ha regresado a sus actividades normales&#63;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#191;Puede calificar la calidad de su salud en una escala de 1 a 10&#63;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005">&#42;</a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">5&#47;10&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">4&#47;10&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">ID del paciente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Estatus de la enfermedad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Mutaci&#243;n del ex&#243;n 4 del gen COMT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Variaciones de la enzima COMT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">ID de GenBank&#174;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">c&#46;349G&#62;A&#44;c&#46;372G&#62;C&#44;c&#46;373C&#62;G&#44;c&#46;382C&#62;G&#44;c&#46;383G&#62;C&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">p&#46;&#40;Ala117Thr&#41;&#44;p&#46;&#40;Val124Val&#41;-mutaci&#243;n silente&#44;p&#46;&#40;Arg125Gly&#41;&#44;p&#46;&#40;Arg128Ala&#41;&#44;p&#46;&#40;Arg128Ala&#41;&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">MK509812&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">39&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">c&#46;382C&#62;G&#44;c&#46;383G&#62;C&#44;c&#46;408C&#62;G&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">p&#46;&#40;Arg128Ala&#41;&#44;p&#46;&#40;Arg128Ala&#41;&#44;p&#46;&#40;Leu136Leu&#41;-mutaci&#243;n silente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">MK509813&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">52&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">CPSP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">c&#46;351C&#62;A&#44;c&#46;359G&#62;C&#44;c&#46;370G&#62;A&#44;c&#46;373C&#62;G&#44;c&#46;379G&#62;C&#44;c&#46;382C&#62;G&#44;c&#46;383G&#62;C&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">p&#46;&#40;Ala117Ala&#41;-mutaci&#243;n silente&#44;p&#46;&#40;Gly120Ala&#41;&#44;p&#46;&#40;Val124Met&#41;&#44;p&#46;&#40;Arg125Gly&#41;&#44;p&#46;&#40;Ala127Pro&#41;&#44;p&#46;&#40;Arg128Ala&#41;&#44;p&#46;&#40;Arg128Ala&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">MK509814&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">72&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">c&#46;382C&#62;G&#44;c&#46;383G&#62;C&#44;c&#46;408C&#62;G&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">c&#46;372G&#62;C&#44;c&#46;373C&#62;G&#44;c&#46;382C&#62;G&#44;c&#46;383G&#62;Cc&#46;408C &#62;G&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">p&#46;&#40;Val124Val&#41;-mutaci&#243;n silente&#44;p&#46;&#40;Arg125Gly&#41;&#44;p&#46;&#40;Arg128Ala&#41;&#44;p&#46;&#40;Arg128Ala&#41;&#44;p&#46;&#40;Leu136Leu&#41;-mutaci&#243;n silente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">MK509816&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Normal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Paciente 20&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Paciente 39&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Paciente 52&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Paciente 72&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Paciente 94&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Residuos en regiones m&#225;s favorecidas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">173 &#40;91&#44;5&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">181 &#40;94&#44;3&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">181 &#40;93&#44;8&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">177 &#40;92&#44;2&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">181 &#40;93&#44;8&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">178 &#40;92&#44;7&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Residuos en regiones permitidas adicionales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">10 &#40;5&#44;2&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">11 &#40;5&#44;7&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">13 &#40;6&#44;8&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">11 &#40;5&#44;7&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">13 &#40;6&#44;8&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Residuos en regiones generosamente permitidas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0 &#40;0&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Información del artículo
ISSN: 00349356
Idioma original: Español
DOI:10.1016/j.redar.2020.09.012
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