El uso del 17 β-estradiol y la genisteína en mujeres con menopausia ayuda en la disminución de los síntomas vasomotores y un mejoramiento cognitivo. Existe evidencia sobre el uso de ciertos flavonoides como la genisteína, que posee un papel potencialmente neuroprotector en enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer. La evidencia científica sobre los efectos de los fitoestrógenos y la genisteína durante la menopausia y su efecto en la cognición es escasa, sin embargo, en la presente revisión se encontró que la intervención con 17 β-estradiol tiene efectos positivos sobre la cognición en mujeres con la enfermedad de Alzheimer. Además, el uso de la genisteína, daidzeína o cualquier suplemento a base de isoflavonas puede tener un efecto sobre los síntomas vasomotores. Los suplementos con 17 β-estradiol en mujeres en etapas tempranas de la menopausia y con algún grado de deterioro cognitivo pueden tener efectos benéficos.
The use of 17 β-estradiol and genistein in women with menopause helps in the reduction of vasomotor symptoms and cognitive improvement. There is evidence on the use of certain flavonoids such as genistein, which has a potentially neuroprotective role in neurodegenerative diseases such as Alzheimer's. Scientific evidence on the effects of phytoestrogens and genistein during menopause and their effect on cognition are scarce, however, in the present review it was found that the intervention with 17 β-estradiol has positive effects on cognition in women with Alzheimer's disease. In addition, the use of genistein, daidzein or any supplement based on isoflavones may influence vasomotor symptoms. 17 β-estradiol supplements in women in early menopause and with some degree of cognitive impairment may have beneficial effects.
El sexo femenino es un factor de riesgo importante para desarrollar la enfermedad de Alzheimer (EA) de aparición tardía. Independientemente de la mayor longevidad de las mujeres en relación con los hombres, las mujeres constituyen dos tercios de los pacientes que viven con demencia por EA en todo el mundo1. Los mecanismos biológicos subyacentes al aumento del riesgo de EA en las mujeres no se comprenden completamente2. Se ha documentado un incremento del 16,3% en la prevalencia de mujeres que presentan EA, lo cual está relacionado con la ausencia de un tratamiento con estrógenos posterior al inicio de la menopausia1,3. Por otro lado, se ha reportado un análisis sobre el riesgo relativo de presentar EA asociada a la menopausia sin terapia hormonal, el cual oscila entre 0,5 y 1,2 (p=0,01)3, convirtiéndose en datos estadísticos que tienen relevancia significativa para el abordaje terapéutico.
Los estrógenos son hormonas que actúan sobre el sistema nervioso central tanto a través de mecanismos genómicos, modulando la síntesis, liberación y metabolismo de neurotransmisores, neuropéptidos y neuroesteroides, como a través de mecanismos no genómicos, que influyen en la excitabilidad eléctrica, la función sináptica y las características morfológicas. Por lo tanto, los efectos neuroactivos del estrógeno son multifacéticos y comprenden un sistema que abarca desde los mecanismos químicos a los bioquímicos y genómicos, protegiendo contra una amplia gama de lesiones neurotóxicas. Sin embargo, las evidencias clínicas muestran que, durante el período de la menopausia, la disminución de los estrógenos y su efecto en el sistema límbico dan lugar a modificaciones en el estado de ánimo, el comportamiento y la cognición y que la administración de estrógenos puede mejorar el estado de ánimo y la eficiencia cognitiva en la posmenopausia2.
La terapia de reemplazo hormonal está indicada en el manejo de síntomas de la menopausia y en la prevención de la osteoporosis y la enfermedad cardiovascular; no obstante, los estudios clínicos de la terapia de reemplazo hormonal y la función cognitiva han reportado resultados controvertidos, lo que sugeriría una falta de eficacia de los estrógenos en la cognición en mujeres posmenopáusicas de más de 65 años4. Muchas mujeres rechazan este tipo de tratamiento por considerarlo antinatural y por sus efectos secundarios5. El tratamiento con fitoestrógenos es una alternativa a este tipo de tratamiento. La genisteína es un fitoestrógeno que puede ejercer un efecto estrogénico debido a su similitud estructural básica con la molécula del estradiol endógeno. Esto ocurre al interactuar con los receptores de estrógenos causando efectos en el cuerpo similares a los causados por la hormona6.
Con base en lo anterior, se considera importante hacer esta revisión debido a que el uso de isoflavonas como la genisteína y la daidzeína muestra que existe una eficacia en el tratamiento en la mujer con menopausia y EA en etapas tempranas. Por otro lado, el uso de estrógenos en este tipo de pacientes conlleva una mejoría a nivel cognitivo.
Se presenta un análisis documental sobre la evidencia clínica con relación al uso de la terapia de remplazo hormonal con 17 β-estradiol y el uso de suplementación con fitoestrógenos como la genisteína en mujeres en etapa de menopausia y con EA.
Se hará énfasis en la importancia del aspecto dietético aunado a un estilo de vida saludable y que el uso de terapias coadyuvantes y la suplementación de ciertas vitaminas y oligoelementos contribuyen en retardar o disminuir los síntomas vasomotores, entre otros.
Nutrición y enfermedad de AlzheimerLa EA es un padecimiento neurológico progresivo e irreversible que afecta al sistema nervioso central, que se caracteriza por la pérdida paulatina de la memoria, así como el deterioro de las actividades básicas de la vida diaria, también llamada demencia, además de la presencia de algunos cambios en la conducta7,8. En sus inicios, la EA muestra algunas deficiencias de oligoelementos, como por ejemplo el selenio y la uridina; asimismo, la deficiencia de vitamina D ocasiona un mayor riesgo de padecer la enfermedad, además de otros tipos de demencia9.
Terapia nutricional en enfermedad de Alzheimer y menopausiaCon la finalidad de investigar la funcionalidad y efectos que pueden tener los nutrimientos en EA, Shea y Remington9 analizaron la evidencia científica en cuanto a vitaminas como la E, B12, D y ácidos grasos poliinsaturados (omega 3) y su efecto en las personas con EA, y la conclusión fue que un enfoque dirigido a la suplementación en etapas tempranas o incluso al inicio del deterioro cognitivo puede tener un impacto positivo en el desarrollo de la misma enfermedad. En el caso de la vitamina E, en un estudio clínico aleatorizado doble ciego, controlado con placebo, Dysken et al.10 encontraron que los participantes que recibieron dosis altas de vitamina E (2.000UI) durante un promedio de 2 años presentaron una disminución en la progresión sobre la dificultad para realizar habilidades funcionales y actividades de la vida diaria, mismas que fueron medidas con el estudio cooperativo de la EA de la vida diaria (ADCSADL, por sus siglas en inglés).También se sabe que no está claro el papel neuroprotector de la vitamina E, pero algunos estudios han sido encaminados a contestar esta pregunta sin que los resultados sean concluyentes11,12.
Por otro lado, se ha visto que la suplementación con vitaminas del complejo B es inconsistente; sin embargo, se afirma que el uso del ácido fólico y la vitamina B12 en conjunto mostraron una disminución del deterioro cognitivo por un considerable retraso en la atrofia del lóbulo temporal medial, el precúneo, el giro angular y el giro supramarginal13.
Gildawie et al. señalan que hay evidencia de que el consumo de flavonoides en forma de extracto o como se consume en alimentos integrales puede proteger contra deterioros cognitivos en modelos animales14.
Otros alimentos que contienen una gran variedad de flavonoides son los arándanos, bayas de color rojo azul y púrpura; también los encontramos en las uvas rojas y moradas que además poseen cianidina, delfinidina, malvidina incluyendo antocianinas y otros compuestos polifenólicos15; aunque no hay evidencia sobre su biodisponibilidad, se ha demostrado que pueden cruzar la barrera hematoencefálica y pueden contribuir a la disminución de la inflamación provocada por la acumulación de los betaamiloides16.
Por otro lado, las uvas, además de los compuestos ya mencionados anteriormente, han mostrado una mayor activación en el hemisferio derecho durante una actividad de memoria17.
Uso dietético de fitoestrógenos durante la menopausiaLos fitoestrógenos son compuestos de tipo estrogénico, derivados de plantas que son estructuralmente similares al 17 β-estradiol. Cuatro compuestos fenólicos clasificados como fitoestrógenos son isoflavonas, estilbeno, cumestanos y lignanos, y están presentes en alimentos como las nueces, la soja, el ajo, el apio, las zanahorias, las patatas, el arroz, el trigo, el trébol rojo, las batatas, las manzanas, las granadas y el café18.
En cuanto a peso molecular, estructura y tamaño, son capaces de unirse a receptores α- y β-estrogénicos con una afinidad predominante por los de tipo β19. Estos receptores tienen diferentes funciones, dependiendo de su tipo; los receptores α actúan en la proliferación celular, mientras que los receptores β son responsables de la apoptosis celular20. Pero depende de la concentración, del ligando presente en el que se pueda dar la unión al receptor. Si es un receptor α, el estrógeno debe tener una concentración 10 veces mayor que para unirse al receptor de estrógeno β21.
La fuente más importante de fitoestrógenos son las isoflavonas que se encuentran en la soja y sus productos procesados22. Los niveles de fitoestrógenos en la soja pura son más altos en comparación con aquellos que ya han sido procesados, lo cual es debido a las diferencias en la biodisponibilidad que, junto con la farmacocinética de las isoflavonas, están influidas por la textura de los ingredientes alimentarios, la fuente o la forma de los alimentos consumidos23.
Algunas comparaciones entre poblaciones muestran un mayor consumo de soja en la dieta en comparación con la población europea y la estadounidense. La ingesta diaria promedio de fitoestrógenos de la comunidad en el este y sureste de Asia se estima en entre 20 y 50mg por día24.
El uso de la genisteína, daidzeína o cualquier suplemento a base de isoflavonas tiene un efecto en los problemas o síntomas vasomotores que consiste en la reducción de la frecuencia de los mismos25.
Efectos positivos de fitoestrógenos en la menopausiaLos fitoestrógenos pueden suprimir los síntomas clínicos de la menopausia causados por una disminución en la producción de estrógenos endógenos. La administración de 100mg de isoflavonas por día en mujeres posmenopáusicas puede reducir los síntomas vasomotores26. Eden27 describe el uso de fitoestrógenos como una alternativa a la terapia de reemplazo hormonal, ya que estos no aumentan el riesgo de coagulación en mujeres posmenopáusicas; sin embargo, se requiere de mayor evidencia para demostrar su efectividad o rechazo por su probable efecto procoagulante. Se ha demostrado que la suplementación (específicamente la soja) a largo plazo puede reducir el tejido graso visceral28.
Es necesario tener en cuenta que el uso del tratamiento a largo plazo de más de 5 años con fitoestrógenos a partir de soja fue relacionado con un mayor riesgo de hiperplasia endometrial29.
Análisis de la evidencia científica sobre el efecto del 17 β-estradiol y la genisteína en la enfermedad de Alzheimer en mujeres en menopausiaPara poder abordar la evidencia científica sobre los efectos de 17 β-estradiol y la genisteína durante la menopausia y su efecto en la cognición, es importante resaltar que se han llevado a cabo pocos ensayos clínicos, que a continuación abordaremos ya que involucran ambas condiciones clínicas (tabla 1). Esto podría deberse a las controversias sobre las implicaciones y la relación o probables asociaciones existentes entre el deterioro cognitivo provocado por la EA y la menopausia.
Resumen sobre la evidencia de los hallazgos del efecto de la terapia hormonal de reemplazo en la enfermedad de Alzheimer en mujeres con menopausia
| Estudio | Participantes | Intervención | Comparación | Duración | Resultados | Observaciones |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Santos-Galduróz et al. (2010)Aleatorizado controlado30 | 38 mujeres posmenopáusicas de 1año de evolución | Genisteína 60,8mg/día; daidzeína 16mg/día; gliciteína 3,2mg/día | Placebo(80mg/día) | 4 meses | Los efectos estrogénicos de la isoflavona dependen de la dosis | A pesar del efecto positivo por parte de las isoflavonas en las habilidades visuales, no tuvo ninguno sobre la cognición |
| Wharton et al. (2011)Aleatorizado controlado31 | 43 mujeres posmenopáusicas con EA | 17 β-estradiol (50mg/día)Medroxiprogesterona (100mg/día) | Placebo(100mg/día) | 15 meses | Efecto positivo del 17 β-estradiol sobre la cognición | No se observó diferencia significativa en el estado de ánimo |
| Henderson et al. (2012)Aleatorizado doble ciego32 | 350 mujeres con y sin menopausia | Proteína de soja rica en isoflavonas(genisteína 52mg/día; daidzeína 36mg/día; gliciteína 3mg/día) | Placebo(91mg/día) | 30 meses | Efecto positivo en la mejoría cognitiva en mujeres posmenopáusicas | No se observó mejoría en la memoria visual |
| Henderson et al. (2016)Aleatorizado doble ciego33 | 567 mujeres con menopausia de 6 a 10 años de evolución | 17 β-estradiol(1mg/día) | Placebo(1mg/día) | 57 meses | Sin cambios significativos cognitivos | Sin efectos neuropsicológicos |
| Gleason et al. (2015)Aleatorizado controlado doble ciego34 | 65 hombres;65 mujeres | Isoflavonas(100mg/día) | Placebo(100mg/día) | 6 meses | No hubo cambios significativos favorables en la cognición | Se sugiere revisar los cambios metabólicos del conjunto de isoflavonas |
| Song et al. (2020)Metaanálisis36 | 1.266 casos y 3.845 controles | Terapia estrogénica oral y transdérmica | Placebo oral y transdérmico | 14 semanas; 16 años | La terapia hormonal de reemplazo mostró un efecto positivo sobre el tratamiento de las enfermedades de Alzheimer y Parkinson | Las variables como edad, duración del tratamiento y la vía de administración no afectaron los resultados obtenidos |
| Wu et al. (2020)Revisión sistemática y metaanálisis37 | 144-169.478 casos y controles | Terapia estrogénica | Placebo | 15 años | Relación directa significativa entre la terapia hormonal de reemplazo y su efecto positivo en la EA | La asociación parece cambiar en forma directa después de 5 años en el contexto de la EA |
Santos-Galduróz et al.30 diseñaron un estudio clínico aleatorizado controlado, con la participación de 38 mujeres posmenopáusicas de 1año de evolución a quienes se les administraron los siguientes flavonoides: genisteína 60,8mg/día; daidzeína 16mg/día; gliciteína 3,2mg/día, y para comparar el efecto, se administró placebo 80mg/día durante 4 meses. Se concluyó que los efectos estrogénicos de las isoflavonas dependen de la dosis y que, a pesar de que tuvo un efecto positivo en las habilidades visuales, no fue así para la cognición.
En el ensayo aleatorizado y controlado durante 15 meses realizado por Wharton et al.31, donde se les administró a 43 mujeres posmenopáusicas con EA, 17 β-estradiol a dosis de 50mg/día, además de medroxiprogesterona al doble de la dosis del 17 β-estradiol, y placebo como punto de control a dosis de 100mg/día, se observó un efecto positivo del 17 β-estradiol sobre la cognición, pero no se observó diferencia significativa en el estado de ánimo.
Uno de los ensayos más sobresalientes fue el de Henderson et al.32, por tratarse de un estudio aleatorizado doble ciego con la participación de 350 mujeres con y sin menopausia a quienes se les suplementó con proteína de soja rica en isoflavonas con una dosis aproximada de genisteína de 52mg/día; daidzeína 36mg/día; gliciteína 3mg/día; en contraste, se administraron 91mg/día de placebo durante 30 meses. Se observó un efecto positivo en la mejoría cognitiva en mujeres posmenopáusicas, sin embargo, no se observó mejoría en la memoria visual.
Posteriormente, Henderson et al.33 realizaron otro estudio aleatorizado doble ciego, con un mayor número de mujeres participantes (567) con menopausia entre 6 y 10 años de evolución, a quienes se les administró 1mg/día de 17 β-estradiol, así como placebo con la misma dosis. El estudio tuvo una duración de 57 meses, en el que no hubo cambios significativos cognitivos y tampoco efectos neuropsicológicos.
Gleason et al.34 realizaron un ensayo doble ciego aleatorizado donde administraron 100mg de genisteína y daidzeína a 34 mujeres y a 31 hombres por un período de 6 meses. Los hallazgos mostraron que no hubo una mejora cognitiva en los 2 grupos de estudio, y los resultados, a pesar de su sesgo por el tiempo y la baja cantidad de participantes, permitieron observar alteraciones en el metabolismo de las isoflavonas llegando a la conclusión de que se requiere el diseño de un estudio más robusto en cuanto al tiempo y la cantidad de participantes.
Para medir la cognición se utilizaron pruebas neuropsicológicas que evalúan la memoria episódica verbal (p=0,80), funciones ejecutivas (p=0,60) y cognición global (p=0,76). Es necesario mencionar que las pruebas anteriormente señaladas poseen rangos de especificidad y sensibilidad variables que van del 35,4-88% y del 76,4-96%, respectivamente35.
Entre los estudios publicados recientemente, Song et al.36 llevaron a cabo un metaanálisis con los resultados de 21 estudios de cohorte en su mayoría de casos y controles con la participación de mujeres con menopausia y EA y Parkinson. Con base en los 21 estudios analizados, un total de 1.266 casos recibieron estrógenos vía oral y transdérmica y por otro lado un total de 3.845 controles recibieron placebo por las mismas vías de administración. Es importante señalar que los tiempos de duración de la intervención fueron desde 14 semanas hasta 16 años. Pese a que hubo variables que no fueron comunes entre los estudios señalados, se concluyó que estas no tuvieron efecto sobre los resultados encontrados. La terapia hormonal de reemplazo mostró un efecto positivo sobre el tratamiento de las enfermedades de Alzheimer y Parkinson.
Por último, Wu et al.37 realizaron una revisión sistemática y un metaanálisis donde se relacionó la relación tiempo-respuesta de 14 estudios de casos y controles que fueron llevados a cabo entre los años 1994 y 2019 en una población de entre 144 a 169.478 mujeres con menopausia y EA. La intervención consistió en la administración de terapia estrogénica y placebo a los casos y controles, respectivamente. La duración de la intervención fue de 15 años en promedio. Los resultados de este estudio revelaron una relación directa significativa entre el uso de ciertas terapias hormonales y la EA, la demencia por todas las causas y la enfermedad de Parkinson en mujeres menopáusicas. Sin embargo, la asociación parece cambiar en forma directa después de 5 años en el contexto de la EA.
ConclusionesEl uso de la genisteína, aunque puede tener un efecto sobre los síntomas vasomotores, no hay evidencia que muestre un efecto sobre el aspecto cognitivo de las mujeres en etapa de menopausia.
Por otro lado, el uso del 17 β-estradiol mostró un efecto positivo a nivel cognitivo, como en la memoria semántica y la memoria visual en mujeres posmenopáusicas con EA. La administración de 17 β-estradiol en mujeres recién iniciadas en la etapa de menopausia y con algún grado de deterioro cognitivo puede ser mucho más beneficiosa durante los primeros 5 años con menopausia, ya que el cerebro en este caso se encuentra aún receptivo, independientemente de si son estrógenos endógenos o exógenos; no así para aquellas mujeres que padecen EA y que además presentan una evolución de más de 6 años con menopausia.
Por último, es necesario proponer el diseño de más ensayos clínicos con mujeres en las diferentes etapas de la menopausia, con y sin EA, pero sobre todo con un régimen de intervención adecuado de 17 β-estradiol o de genisteína.
FinanciaciónLa presente investigación no ha recibido ayudas específicas provenientes de agencias del sector público, sector comercial o entidades sin ánimo de lucro.
AutoríaACR, CCP y ASC declaran que la información aquí presente es original y que todos participaron de forma igualitaria en la concepción y la redacción del artículo. Todos los autores revisaron el artículo y validaron su versión final.
Conflicto de interesesLos autores declaran que no tienen ningún conflicto de interés al momento de realizar o publicar el presente trabajo.
El presente trabajo fue posible gracias a las facilidades por parte de la dirección de la Facultad de Ciencias de la Nutrición de la Universidad de Morelia. Agradecemos infinitamente a los maestros Luis Fernando Sámano Orozco, Patricia Figueroa Chávez sus aportaciones y críticas a este trabajo. A la Maestra María Celeste López Jacobo, su gestión y apoyo para terminar el presente.
A los que no mencionamos en este pequeño párrafo pero que también en algún momento nos asesoraron o facilitaron algún tipo de información que nos sirvió para el desarrollo de este documento, les estamos infinitamente agradecidos.
