Hierro intravenoso, recuperación funcional y delirium en pacientes con fractura de cadera. Estudio FEDEREF. Ensayo clínico unicéntrico aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego. Número EudraCT: 2014-001923-53

Resumen

Introducción

No existen estudios previos que evalúen el efecto de la ferroterapia intravenosa sobre la situación funcional y cognitiva de pacientes con fractura de cadera (FC).

Material y métodos

Ensayo clínico unicéntrico aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego en grupos paralelos, para comparar la eficacia del tratamiento con hierro intravenoso perioperatorio en pacientes ancianos intervenidos de FC. Se asegura el enmascaramiento del tratamiento, envolviendo el fármaco y el sistema de infusión. El grupo intervención recibirá, los días 1, 3 y 5 de ingreso, 200 mg de Venofer ® (hierro sacarosa), diluidos en 100 ml de suero salino y el control, 100 ml de suero salino los días 1, 3 y 5 de ingreso. Los pacientes reciben la asistencia convencional en la Unidad de Ortogeriatría del Hospital Universitario Infanta Sofía. Para valorar el impacto del tratamiento, se recogen variables funcionales (actividades de la vida diaria y capacidad de deambulación), cognitivas (situación cognitiva previa y delirium), quirúrgicas, demográficas y clínicas durante el ingreso y se realiza un análisis de seguridad del tratamiento. Los pacientes reciben seguimiento a los 3, 6 y 12 meses.

Resultados

El estudio reportará evidencia acerca del impacto de la administración de hierro intravenoso sobre la recuperación funcional a corto y medio plazo. Permitirá evaluar si la administración de ferroterapia intravenosa tiene algún efecto negativo sobre la incidencia de delirium postoperatorio. Aportará información acerca de la seguridad de la administración de ferroterapia intravenosa en pacientes ancianos con FC y su repercusión sobre el ahorro transfusional.

Conclusiones

La inclusión de los pacientes ancianos con FC ingresados en una unidad de ortogeriatría en el ensayo clínico permitirá la evaluación del impacto del fármaco en un escenario habitual, y aportará datos valiosos para la protocolización de su uso en otras unidades.

Abstract

Introduction

There are no previous studies evaluating the effect of intravenous iron therapy on functional and cognitive status of patients with hip fracture (HF).

Material and methods

A single-centre randomised, placebo-controlled, double-blind and parallel treatment, clinical trial has been designed to assess the efficacy of intravenous iron therapy during the peri-operative period in elderly patients suffering from a HF. Blinding will be ensured by the packaging of the drug infusion system. On days 1, 3, and 5 from admission, the intervention group will receive 200 mg Venofer® (iron sucrose) diluted in 100 ml saline, and the control group 100 ml saline, also on days 1, 3 and 5. Patients will received conventional treatment in ortho-geriatric unit of the Hospital Infanta Sofia. Functional variables (activities of daily living and walking), cognitive (cognitive status and delirium), surgical, demographic and clinical characteristics will be collected during admission in order to assess the impact of treatment. A safety analysis of the treatment will also performed. Patients will be followed-up at 3, 6, and 12 months.

Results

The study will attempt to provide evidence on the impact of the intravenous iron administration on functional recovery. It will be determined whether iron therapy negatively affects the incidence of post-operative delirium. Finally, report will be presented on the safety data of intravenous iron in elderly HF patients, as well as the impact on allogenic blood transfusion savings.

Conclusions

The inclusion of elderly HF patients admitted to an ortho-geriatric unit, in a clinical trial, will help to improve the knowledge of the treatment impact on a usual scenario, and provide useful data for use in other units.

Introducción

Entre el 40 y el 46% de los pacientes con fractura de cadera (FC) presenta anemia a su ingreso y esta cifra alcanza durante la hospitalización casi el 90%, lo que influye negativamente sobre la morbimortalidad y genera una elevada tasa transfusional¹. Por otra parte, la presencia de efectos adversos asociados a las transfusión de sangre alogénica han condicionado el desarrollo de programas multidisciplinares y multimodales para el manejo integral de estos pacientes, genéricamente conocidos como patient blood management, cuyo objetivo es eliminar o reducir la necesidad de transfusión de sangre alogénica. La ferroterapia intravenosa está incluida en estos programas².

Hierro sacarosa, tiempo de eritropoyesis e impacto sobre la transfusión de sangre alogénica

El hierro intravenoso es un tratamiento atractivo en esta población, ya que evita el efecto de mala absorción intestinal inicial tras la cirugía y favorece una eritropoyesis precoz (a los 5-7 días tras su administración). Estudios previos, realizados en puérperas, muestran aumentos de 1,9-2,5 g/dL de hemoglobina (Hb) y de niveles significativos de sideremia y ferritina 5-7 días después de la primera dosis de hierro sacarosa^3,4.

La estancia media de nuestra unidad es 11,3 ± 4,4 días, tiempo suficiente para poder evidenciar un posible ahorro transfusional⁵. Sin embargo, el ahorro de sangre, tras la administración de ferroterapia intravenosa, se muestra sobre todo en cirugía ortopédica electiva y, en menor medida, en la FC^6–9.

Recuperación funcional, anemia y ferroterapia intravenosa

Niveles de Hb inferiores a 10 g/dL en pacientes con FC condicionan un efecto negativo sobre la capacidad de caminar los días 1, 2 y 3 postoperatorios, y se observa una relación entre incrementos de Hb y mejor deambulación¹⁰. Considerando esta relación, la estancia descrita y el aumento de Hb esperado por la ferroterapia intravenosa (5-7 días tras su administración), el beneficio sobre la recuperación funcional puede evidenciarse en el momento del alta hospitalaria. Aunque este efecto no haya sido valorado en FC previamente, la administración de hierro intravenoso mejora la calidad de vida percibida en pacientes con hipertensión pulmonar, enfermedad ginecológica o enfermedad inflamatoria intestinal^11–13. La situación funcional es el factor que más influye en la calidad de vida de los ancianos¹⁴.

El efecto negativo de la anemia sobre la recuperación funcional parece desparecer a los 2-3 meses posteriores a la cirugía, aunque se desconoce el efecto de la ferroterapia en este punto^15,16.

Delirium, anemia y ferroterapia intravenosa

El delirium se presenta entre el 25 y el 60% de los pacientes durante el ingreso por FC. Dentro de los factores desencadenantes de delirium en estos pacientes descritos en la literatura, se encuentra la presencia de anemia al ingreso¹⁷. La deficiencia de hierro condiciona una disminución en la concentración del sistema nervioso central de factores de crecimiento específicos, tales como IGF-I/II y BDNF, que tienen un papel esencial en la cognición y en la atención¹⁸. Según datos previos de nuestro centro, la estancia media preoperatoria es de 4,0 ± 2,1 días, por lo que el aporte de hierro y la posterior eritropoyesis generada a los 5-7 días pueden disminuir la incidencia de delirium postoperatorio en FC, al controlar la anemia como factor precipitante de delirium⁵. Sin embargo, esto no ha sido demostrado en ningún estudio hasta el momento.

Objetivos

El objetivo general del estudio es conocer la repercusión de la ferroterapia intravenosa sobre los parámetros funcionales y cognitivos, así como sobre las necesidades transfusionales en la práctica habitual desarrollada en una unidad de ortogeriatría.

El objetivo principal es comparar la ganancia funcional, en términos del cambio en la escala del índice de Barthel modificado (IBM) entre ingreso y alta, en los pacientes con FC entre los pacientes tratados y los no tratados con hierro intravenoso.

Los objetivos secundarios son:

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  Comparar la incidencia de delirium postoperatorio entre los pacientes tratados y los no tratados con hierro intravenoso.

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  Comparar a los 3, 6 y 12 meses el porcentaje de pacientes que recuperan el estado funcional previo a la fractura entre los que reciben ferroterapia intravenosa y los que no.

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  Valorar el efecto de la ferroterapia intravenosa, sobre la mortalidad al alta, a los 3, 6 y 12 meses.

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  Evaluar la progresión de los valores de Hb entre los 2 grupos de tratamiento a los 3 meses.

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  Evaluar la eficacia de la administración de hierro intravenoso en los pacientes con FC para reducir las necesidades transfusionales, tanto en el porcentaje de transfundidos como en el número de concentrados de hematíes necesarios.

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  Evaluar la seguridad de la administración de hierro sacarosa intravenosa.

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  Comparar el número de infecciones bacterianas (urinarias, respiratorias y de la herida quirúrgica) adquiridas en el hospital entre los pacientes tratados y los no tratados con hierro intravenoso.

Diseño global del estudio

Tipo de estudio

Ensayo clínico unicéntrico aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego en grupos paralelos, para comparar la eficacia del tratamiento con hierro intravenoso perioperatorio, en pacientes ancianos intervenidos de FC.

Participantes y criterios de inclusión

El estudio tiene lugar en la Unidad de Ortogeriatría del Hospital Universitario Infanta Sofía de San Sebastián de los Reyes (Madrid), en donde se atienden unas 250 FC al año.

Los criterios de inclusión son: 1) pacientes con FC osteoporótica (anémicos y no anémicos) atendidos en nuestra unidad, con edad superior a 75 años; 2) haber prestado conformidad, el paciente o su representante legal, a participar en el estudio mediante la firma del correspondiente documento de consentimiento informado.

Los criterios de exclusión son: 1) hipersensibilidad a preparados de hierro parenteral u oral; 2) asma u otras atopias severas; 3) hemocromatosis; 4) revocación del consentimiento informado; 5) no indicación quirúrgica de la fractura; 6) no deambular antes de la fractura (FAC = 0); 7) ser dependiente para todas las actividades básicas de la vida diaria evaluadas; 8) demencia severa que imposibilite la participación en un programa de rehabilitación; 9) enfermedad en fase terminal con esperanza de vida menor de 6 meses.

Los criterios de retirada o abandonos considerados son: 1) decisión del paciente; 2) presencia de efectos adversos; 3) decisión del médico responsable; 4) finalización del estudio.

Procedimiento y variables de estudio

Enmascaramiento del tratamiento y administración del fármaco

El esquema de aleatorización es custodiado por el Servicio de Farmacia del Hospital Infanta Sofía, y no se comunica al equipo de personas participantes en el estudio. Siguiendo el esquema, el personal de farmacia prepara el suero para cada paciente, que es envuelto en papel de plata, y la administración se realiza mediante un sistema de infusión opaco, que impide visualizar el color característico del hierro. Tras recibir la llamada de la enfermera de urgencias o de planta, se procede a la preparación y dispensación del fármaco, previa firma del documento de consentimiento informado.

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  El grupo de intervención recibirá, los días 1, 3 y 5 de ingreso, 200 mg de Venofer ® (hierro sacarosa) diluidos en 100 ml de suero salino a ritmo de 2 h.

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  El grupo control recibirá 100 ml de suero salino los días 1, 3 y 5 de ingreso a ritmo de 2 h.

Asistencia de los pacientes en la unidad

Los pacientes son atendidos de forma homogénea en la Unidad de Agudos de Ortogeriatría del centro, según la vía clínica de FC del anciano de nuestro centro, en donde aplicamos criterios restrictivos de transfusión en todos los pacientes. Así, se transfundirá con valores de Hb inferior a 8 g/dL o inferior a 10 g/dL si el paciente presenta hipotensión, angor o alteración del nivel de conciencia¹⁹. El protocolo diseñado en el programa Selene permite que desde la urgencia se inicie el estudio.

Variables recogidas durante el ingreso

La evaluación y recogida de los datos las realiza la enfermera de geriatría de planta. Se incluyen las siguientes variables durante el ingreso:

Como variables principales de eficacia se incluye la ganancia funcional, definida como el cambio en el IBM entre ingreso y alta^20,21. Como variable secundaria de eficacia se registra el porcentaje de pacientes que presentan delirium tras la cirugía. La presencia de delirium postoperatorio se codificará como variable binaria (presente, si hay uno o más episodios de delirium postoperatorio y ausente, en caso contrario). Para determinar la incidencia de delirium postoperatorio, se excluirá a los pacientes que hayan presentado algún episodio en el período preoperatorio. La presencia de delirium se medirá durante el turno de mañana de lunes a viernes mediante el Confusion assesment method²². En el resto de los turnos, se revisarán los comentarios de la historia de forma estructurada para buscar alteración del nivel de conciencia, hiperactividad o letargia, inatención, agitación o uso de neurolépticos. En caso afirmativo, se cotejarán los datos con enfermería, familiares y auxiliares²². También se recogen la eficiencia funcional, definida como IBM al alta-IBM al ingreso/estancia posquirúrgica^20,23; el porcentaje de pacientes que necesitan transfusión (prequirúrgica, intraquirúrgica o posquirúrgica) y el número de concentrados en cada momento; el porcentaje de pacientes que presentan infecciones bacterianas (urinarias, respiratorias y de la herida quirúrgica); el cambio en la capacidad para deambular entre ingreso y alta (se empleará la escala Functional ambulation clasification [FAC])²⁴; la duración de la estancia (prequirúrgica, posquirúrgica y global) y la mortalidad.

Como variables de seguridad se incluyen las determinaciones analíticas de Hb en la urgencia. Si presentara anemia, según criterios de la OMS²⁵ (Hb < 12 g/dL en mujeres y 13 g/dL en varones), se determinará: volumen corpuscular medio, ferritina, sideremia, transferrina, índice de saturación de transferrina, vitamina B₁₂ y ácido fólico a través de un perfil creado en el laboratorio. En las 24-48 h previas al alta se determinará la Hb, transfusión sanguínea (número de concentrados de hematíes transfundidos antes, durante y tras la cirugía); dosis de heparina de bajo peso molecular utilizadas durante el ingreso, toma de tratamiento anticoagulante previo (acenocumarol, dabigatrán, apixabán y rivaroxabán) y antiagregante (aspirina, clopidogrel, prasurel, dipiridamol y los inhibidores de la glucoproteína IIB-IIIA); acontecimientos adversos derivados del tratamiento con Venofer ® (hierro sacarosa): reacción anafiláctica, hipotensión, fiebre y temblores, reacciones en el punto de inyección, náuseas, erupción cutánea, prurito u otras.

Se incluirán además otras variables: edad; sexo (hombre/mujer); procedencia (domicilio/residencia); situación cognitiva previa medida por la escala Cruz Roja Mental²⁶; el tipo de fractura (pertrocantérea, subtrocantérea y subcapital); escala ASA del riesgo anestésico²⁷; el tipo de anestesia (general/espinal); el destino al alta (domicilio, residencia, residencia de novo, unidades de recuperación funcional y fallecimiento) y las principales complicaciones clínicas agrupadas en cerebrales, cardiológicas, enfermedad tromboembólica, alteraciones hidroelectrolíticas, digestivas, desnutrición, úlceras por presión, infecciones nosocomiales (infección urinaria, infección respiratoria e infección de la herida quirúrgica) y otras fracturas.

Seguimiento de los pacientes y variables recogidas en las visitas

El paciente recibe el seguimiento habitual que realizamos en las consultas a los 3 y 12 meses del alta. La enfermera de la consulta recoge las siguientes variables: visita 1: se realizará una analítica en el hospital o en su centro de salud. Posteriormente acudirá a la consulta y se registrarán los datos analíticos (Hb y, en caso de anemia, además el volumen corpuscular medio, ferritina, sideremia, transferrina, índice de saturación de transferrina, vitamina B₁₂ y ácido fólico) y funcionales (FAC e IBM) a los 3 meses. En caso de no poder desplazarse, un miembro del equipo contactará con teléfono para recoger toda la información; visitas sucesivas: el equipo del estudio contactará por teléfono con el paciente a los 6 y 12 meses tras el alta hospitalaria, para valorar el FAC y el IBM.

Consideraciones éticas

El estudio ha sido aprobado por el Comité Ético de Investigación Clínica del Hospital Universitario La Paz y por la Agencia Española del Medicamento. Se llevará a cabo de acuerdo con las recomendaciones para estudios clínicos y evaluación de fármacos en el hombre que figuran en la Declaración de Helsinki, revisada en las sucesivas asambleas mundiales, y la actual legislación española en materia de estudios clínicos.

Tamaño muestral, método de asignación aleatorizada y análisis estadístico

Tamaño muestral

Según datos previos de nuestro centro en pacientes no tratados con hierro, la desviación típica de la ganancia funcional (IBM alta-IBM al ingreso) estaba alrededor de 15,37 puntos. Se considera clínicamente relevante un aumento de 5 puntos en la ganancia, según estudios previos²⁰. En estas condiciones, un tamaño muestral de 125 pacientes para cada grupo, 250 pacientes en total, tendría una potencia del 80% para detectar una diferencia de medias de aproximadamente 5 puntos, asumiendo una desviación típica de 15,37, usando una prueba t de Student y usando un nivel de significación bilateral de 0,05.

Método de asignación aleatorizada

Se hará una asignación aleatorizada de los pacientes a los distintos grupos de tratamiento. Los pacientes serán asignados a un grupo de tratamiento siguiendo un esquema de aleatorización generado por ordenador antes del comienzo del estudio, en bloques permutados de 10. En cada bloque se asignará aleatorizadamente a los pacientes en una proporción 1:1 a cada grupo.

Análisis estadístico

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  Análisis de las variables principales de eficacia:

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    Se comparará la ganancia funcional al alta entre ambos grupos, usando un modelo de análisis de la covarianza (ANCOVA).

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    Para determinar la incidencia de delirium postoperatorio, se excluirá a los pacientes que hayan presentado algún episodio de delirium en el período preoperatorio. Se comparará la presencia de delirium entre los grupos mediante el test de la chi cuadrado o el test exacto de Fisher.

  • ∘

    Se tendrán en cuenta las variables que pueden influir en el desarrollo de delirium como la edad, el sexo masculino, la demencia previa y las complicaciones clínicas. Dichas variables se controlan mediante el modelo estadístico de Poisson.

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  Otras variables:

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    Se estimará el porcentaje de pacientes que han recuperado la situación funcional (IBM y FAC) previa a la fractura, para cada grupo de tratamiento en cada momento de interés (3, 6 y 12 meses), mediante el IC 95%. Se comparará el porcentaje de pacientes que recuperan entre los grupos mediante el test de la chi cuadrado o el test exacto de Fisher.

  • ∘

    Se estudiará el tiempo hasta la recuperación funcional previa (IBM o FAC) en ambos grupos mediante una curva de Kaplan Meier y las curvas de incidencia acumuladas en el contexto.

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    Se comparará la evolución de la Hb entre ambos grupos (al ingreso, al alta y a los 3 meses) mediante un análisis de regresión con efectos mixtos en el contexto de los estudios longitudinales.

  • ∘

    Para el resto de las variables, la comparación de datos cualitativos se realizará mediante el test de la chi cuadrado o el test exacto de Fisher. Para los datos cuantitativos la comparación de las variables se realizará con el test de la t de Student para datos independientes como prueba paramétrica y el test de la U de Mann-Whitney como prueba no paramétrica.

El análisis principal y los secundarios se realizarán en la población «por intención de tratar» y se realizarán también análisis en la población «por protocolo». Finalmente para el análisis estadístico de los datos se utilizará el programa SAS 9.3 (SAS Institute, Cary, NC, EE. UU.), que cuenta con la colaboración del Servicio de Bioestadística del Hospital La Paz.

Control de los efectos adversos del hierro intravenoso

Se llevará a cabo una revisión de la seguridad y tolerancia del Venofer® (hierro sacarosa). Se registrarán los acontecimiento adversos (cualquier experiencia no deseada que ocurra a un sujeto durante el ensayo clínico, se considere o no relacionada con el producto en investigación) y los acontecimiento adversos graves (cualquier acontecimiento adverso que, a cualquier dosis, produzca la muerte, amenace la vida del sujeto, haga necesaria su hospitalización o la prolongación de esta, produzca invalidez o incapacidad permanente o importante o dé lugar a una anomalía, malformación congénita o proceso maligno). Al respecto, se tendrá en cuenta la ficha técnica del producto y la reciente recomendación del Comité de Medicamentos de Uso Humano de la Agencia Europea de Medicamentos, que recientemente ha finalizado la revisión de los datos disponibles sobre reacciones de hipersensibilidad asociadas al uso de estos medicamentos y al balance beneficio-riesgo favorable²⁸. En el caso del Venofer ® (hierro sacarosa), como acontecimientos adversos graves están descritas reacciones de hipersensibilidad anafilactoides (≥1/10.000, <1/1.000) y por este motivo únicamente se administrará en planta, en donde existe disponibilidad inmediata de personal capacitado para evaluar y tratar reacciones anafilácticas. Se considerarán como acontecimientos adversos derivados del tratamiento aquellos que aparezcan después de la primera dosis del fármaco en estudio que ha sido asignado de manera aleatoria y hasta las 24 h inclusive, después de la administración de la última dosis. También se considerarán así aquellos acontecimientos presentes antes de la primera dosis pero que empeoren bajo el tratamiento.

Resultados

Este estudio pretende aportar evidencia acerca del impacto de la administración de hierro intravenoso sobre aspectos tan relevantes en la asistencia en unidades de ortogeriatría como la recuperación funcional a corto y medio plazo y el delirium, mediantes escalas validadas para su medida. Por otra parte, se podrá valorar el controvertido efecto de la ferroterapia intravenosa sobre el ahorro de sangre alogénica y su seguridad en ancianos.

Discusión

Se presenta el primer estudio en el que se implementa un programa de ahorro de sangre en unidades de ortogeriatría, en donde se valora el efecto de la ferroterapia intravenosa sobre la situación funcional y cognitiva, así como sobre las necesidades transfusionales en la asistencia habitual de los pacientes ingresados por FC. El estudio se está desarrollando en el Hospital Universitario Infanta Sofía y el reclutamiento comenzó el mes de febrero de 2016.

La rápida eritropoyesis inducida por la administración de hierro intravenoso puede condicionar una mejoría precoz en la recuperación funcional de los pacientes con FC. Aunque este efecto sea poco tangible, ya que los resultados funcionales registrados en estas unidades en el momento del alta son pobres (tan solo el 3% deambulan de forma independiente o el 74,7% con alguna asistencia en el momento del alta), puede servir como predictor de la progresión posterior²⁹. La capacidad de rehabilitación de una FC se puede prolongar durante meses y es importante evaluar la recuperación funcional, no solo durante la hospitalización, sino también a medio y largo plazo, para valorar el beneficio de nuestra intervención, como se ha hecho en otros estudios³⁰.

Por otra parte, el delirium es un síndrome clínico plurietiológico cuya característica esencial es la alteración de la conciencia (especialmente del nivel de atención y alerta)³¹. Estudios recientes han demostrado que los factores de crecimiento específicos, tales como IGF-I/II y BDNF, tienen un papel esencial en la cognición y la atención, por la activación de las vías intracelulares de señalización implicadas en la proliferación celular, la diferenciación y la supervivencia. La deficiencia de hierro puede inducir estos déficits y su corrección podría servir como estrategia preventiva eficaz¹⁸.

En el «Documento de Sevilla de consenso sobre alternativas a la transfusión de sangre alogénica» de 2013, elaborado para regular las alternativas transfusionales, se proponía, con grado 2B, el empleo de ferroterapia intravenosa en pacientes intervenidos mediante cirugía ortopédica, con alta probabilidad de desarrollar anemia perioperatoria grave, para reducir la tasa transfusional³². Como consecuencia de estas y otras recomendaciones, el empleo del hierro intravenoso en los pacientes con FC es cada vez más extendido en la práctica clínica diaria. Este estudio puede contribuir, no solo a valorar el efecto sobre el ahorro de sangre inicial, sino también sobre la progresión de las cifras de Hb a los 3 meses de la cirugía.

El estudio de seguridad realizado sobre el hierro intravenoso, teniendo en cuenta la recomendación del Comité de Medicamentos de Uso Humano de la Agencia Europea de Medicamentos, se va a realizar en una población anciana y consolidará una evidencia más próxima a la práctica habitual²⁸.

Finalmente, en nuestro estudio evaluaremos si el grupo de los tratados con hierro intravenoso presenta menor incidencia de infecciones nosocomiales durante la hospitalización³³.

Conclusiones

Con los datos de este ensayo clínico podremos dar más información acerca del impacto del hierro intravenoso sobre el desarrollo de delirium postoperatorio, así como sobre la recuperación funcional a corto y medio plazo. Permitirá además conocer el efecto del fármaco sobre el ahorro de sangre alogénica y la recuperación de las cifras de Hb. Finalmente se conocerá el perfil de seguridad del fármaco y su repercusión sobre las infecciones nosocomiales.

Desde nuestro equipo de investigación (Anexo 1), queremos transmitiros la ilusión que hemos puesto en nuestro proyecto y esperamos que os sirva como impulso para continuar con más estudios en este campo.

Financiación

El estudio está financiado por la Universidad Europea de Madrid a través de las ayudas concedidas en la convocatoria de Proyectos Internos de 2015.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.