La aceleración del reloj epigenético se ha asociado con una reducción en la esperanza de vida. Los individuos con diagnóstico de algún trastorno psiquiátrico presentan una reducción en la esperanza de vida, y algunos estudios la han correlacionado con un envejecimiento acelerado.
ObjetivoEl presente estudio tiene el objetivo de explorar si la presencia de algún trastorno psiquiátrico podría acelerar el reloj epigenético en gemelos monocigóticos.
MétodosSe incluyeron un total de 15 pares de gemelos monocigóticos. La edad epigenética en células de sangre periférica fue estimada mediante algoritmos publicados previamente, utilizando el microarreglo 450K Beadchip.
ResultadosEncontramos que en los gemelos con diagnóstico de algún trastorno psiquiátrico podría aumentar el reloj epigenético en comparación con su gemelo sin trastorno psiquiátrico.
Discusión y conclusiónLa presencia de algún trastorno psiquiátrico podría acelerar el reloj epigenético en gemelos homocigóticos, pero se requieren estudios con muestras de mayor tamaño para aclarar esta relación.
The acceleration of the epigenetic clock has been associated with a reduction in life expectancy. Individuals diagnosed with a psychiatric disorder have a reduction in life expectancy, and some studies have correlated it with accelerated aging.
ObjectiveThe present study aims to explore whether the presence of any psychiatric disorder could accelerate the epigenetic clock in monozygotic twins.
MethodsA total of 15 pairs of monozygotic twins were included. Epigenetic age in peripheral blood cells was estimated by previously published algorithms, using the 450K Beadchip microarray.
ResultsWe found that in twins with a diagnosis of a psychiatric disorder, the epigenetic clock could increase compared to their twin without a psychiatric disorder.
Discussion and conclusionThe presence of some psychiatric disorder could accelerate the epigenetic clock in homozygous twins, but studies with larger samples are required to clarify this relationship.
Algunos estudios han mostrado que los individuos con diagnóstico de algún trastorno psiquiátrico podrían disminuir la esperanza de vida1. Estudios recientes proponen que la aceleración en la edad biológica podría ser la hipótesis subyacente a la disminución en la esperanza de vida2. La aceleración en la edad biológica establece que la presencia de algún trastorno psiquiátrico podría incrementar el envejecimiento celular. En este sentido, se establece la necesidad de contar con biomarcadores que permitan estimar la edad biológica celular3,4, siendo el reloj epigenético uno de ellos4?. El reloj epigenético es una marca de metilación a nivel de ADN en sitios particulares que permite estimar la edad biológica celular. La aceleración del reloj epigenético se asocia con una disminución en la esperanza de vida y mortalidad5. Sin embargo, la aceleración del reloj biológico también se asocia a la variabilidad genética6,7, por lo que explorar el efecto que tendrían los trastornos psiquiátricos en la aceleración del reloj biológico en un ambiente con homogeneidad de genética sería importante para conocer el efecto del trastorno. Los estudios genéticos en individuos genéticamente similares, como los estudios en gemelos monocigóticos, son un modelo con alto valor para evaluar los factores epigenéticos asociados a los trastornos psiquiátricos, como la aceleración de la edad8. El presente trabajo tiene el objetivo de explorar si la presencia de algún trastorno psiquiátrico podría promover una aceleración del reloj epigenético en una muestra de gemelos monocigóticos de la Cuidad de México.
MétodoPoblación de estudioLa población de estudio incluyó un total de 15 pares de gemelos monocigóticos (n=30 individuos) de la Cuidad de México, a partir de una población previamente estudiada9. La evaluación de los individuos se realizó en el Grupo de Estudios Médicos y Familiares Carracci. La presencia de algún trastorno psiquiátrico a lo largo de la vida fue evaluada con ayuda de la Mini Neuropsychiatric International Interview (MINI)10 basándose en los criterios del DSM-IVR. La dependencia y uso de tabaco o alcohol se evaluó con el Fagerstrom Dependence Test11? y el Alcohol Use Disorders Identification Test (AUDIT)12?. Los datos sociodemográficos se recolectaron con un cuestionario estructurado. La edad cronológica presentó una media de 29,53 años con una desviación estándar (DE) de 8,06 (tabla 1). En la prevalencia de trastornos psiquiátricos alguna vez en la vida, el trastorno depresivo mayor fue el más prevalente, con 15 individuos (50,0%). La concordancia del diagnóstico de algún trastorno psiquiátrico entre los pares de gemelos fue: 20 individuos presentaron una concordancia (mismo diagnóstico) y 10 fueron discordantes para el diagnóstico (diferente diagnóstico psiquiátrico). En los gemelos con diagnóstico discordante encontramos que 5 individuos no presentaban ningún trastorno psiquiátrico, mientras que su gemelo sí lo presentaba. Antes de su inclusión en el protocolo los objetivos del estudio fueron expuestos a los individuos, y después se firmó un consentimiento informado. El protocolo fue desarrollado de acuerdo a la declaración de Helsinki y fue aprobado por el Comité de Ética en Investigación del Grupo de Estudios Médicos y Familiares de Carracci.
ProcedimientosAnálisis de metilación de ADNUna vez que se firmó el consentimiento informado, se recolectó una muestra de sangre periférica en un tubo de 6ml con EDTA como anticoagulante (Vacutainer, México). La extracción de ADN, a partir de todas las células sanguíneas, se realizó con un procedimiento modificado de salting-out implementado en el kit comercial Gentra Puregene extraction kit (Quiagen, EE.UU.), siguiendo las instrucciones del proveedor. La conversión con bisulfito se realizó con el kit comercial EZ DNA Methylation kit (Zymo research, EE.UU.). El ADN genómico convertido se analizó con el microarreglo comercial Infinium Human Methylation 450K Beadchip (Illumina, EE.UU.). La intensidad de las señales de fluorescencia fue medida con el iScan, y las señales fueron trasformadas a idat con el programa GenomeStudio (Illumina, EE.UU.). Los archivos idat fueron importados al ambiente minfi para su control de calidad y normalización.
Reloj epigenéticoEl reloj epigenético se calculó en línea (https://dnamage.genetics.ucla.edu), con un algoritmo publicado previamente por Horvath4?. También calculamos la aceleración de la edad, como el residuo de la regresión de la edad biológica con la edad cronológica, la cual se ajustó por las diferentes proporciones de las células sanguíneas (células NK, CD8, CD4, célulasB, neutrófilos y monocitos)13.
Análisis estadísticoLa aceleración de la edad entre los gemelos fue comparada con una prueba pareada de Wilcoxon. Un valor de p menor a 0,05 fue considerado como estadísticamente significativo. Todos los análisis estadísticos se realizaron en R.
ResultadosEn la población de estudio, el reloj epigenético correlacionó con la edad cronológica (r2=0,38, p=0,04). Del total de individuos, 19 (63,33%) presentaron una aceleración de la edad, con una media de 3,36años (DE±8,72). Los gemelos que no presentaron un trastorno psiquiátrico presentaron una disminución en la aceleración de la edad (media=−0,57, DE±10,09) comparado con su gemelo sin un trastorno psiquiátrico (media=6,88, DE±6,36; p=0,03) (fig. 1, tabla 2). En contraste, en gemelos concordantes para el trastorno psiquiátrico la aceleración de la edad no presentó diferencia significativa (p=0,22). De forma interesante, los dos gemelos con diagnóstico de trastorno de Asperger presentaron la aceleración en la edad más grande de toda la población analizada (gemelo 1=24,09, gemelo 2=13,96).
Comparación de los indicadores de edad en gemelos discordantes
| Trastorno psiquiátrico | Sin trastorno psiquiátrico | Valor de t (p) | |
|---|---|---|---|
| Edad, años | 28,75 (5,5) | 28,75 (5,5) | 0,00 (1,00) |
| Edad epigenética, años | 44,08 (9,66) | 35,68 (11,14) | 2,21 (0,05) |
| Aceleración de la edad | 6,89 (6,36) | −0,57 (10,09) | 2,42 (0,03) |
Los individuos con algún diagnóstico psiquiátrico presentan una reducción en la esperanza de vida, siendo esta reducción un posible efecto de la aceleración en la edad. El presente estudio exploró el reloj epigenético y la aceleración en la edad en una muestra de gemelos monocigóticos mexicanos, discordantes y concordantes para algún trastorno psiquiátrico. Nuestros resultados sugieren que los gemelos con algún trastorno psiquiátrico presentan una aceleración de la edad. En trabajos recientes que exploraban la aceleración de la edad en individuos con algún trastorno psiquiátrico se han obtenido resultados contradictorios: algunos reportan un incremento y otros ningún cambio14. El proceso de envejecimiento es complejo, y en él se encuentran involucrados múltiples factores que dependen del estilo de vida, los cuales pueden impactar directamente en el reloj epigenético. Sin embargo, aún continuamos sin conocer cómo estos factores pueden acelerar o desacelerar el proceso de envejecimiento. Por ello, la evaluación de la aceleración de la edad biológica por efecto de los trastornos psiquiátricos aún debe ser explorada.
Una limitación clara del presente estudio es el tamaño de muestra reducido. Sin embargo, la evaluación en gemelos monocigóticos (con poca variabilidad genética interindividual) podría apuntar a efectos medioambientales. La prevalencia de gemelos en México es menor comparada con otros países en el mundo, con rangos que van de 1:50.000 a 1:100.000 nacimientos, por lo que la evaluación y el reclutamiento de individuos con este esquema es complicado15?. Sin embargo, se precisan estudios en muestras más grandes para aclarar dicha asociación.
ConclusiónLa presencia de algún diagnóstico psiquiátrico aceleró el reloj epigenético, mientras que esa aceleración no se observó en los gemelos concordantes.
FinanciaciónEl trabajo fue financiado por el Instituto de Ciencia y Tecnología del Distrito Federal-CDMX (ICyT).
Conflicto de interesesLos autores declaran no tener conflicto de intereses.
Agradecemos al M en C Rául Mójica y a la Unidad de Microarreglos del INMEGEN por su asistencia técnica durante el procesamiento de los microarreglos.
