El síndrome de neurotoxicidad inducido por opioides (NIO) es uno de los efectos adversos del uso de estos fármacos descrito en los últimos años. Su aparición se debe a la acumulación de metabolitos tóxicos, principalmente el M3 Glucurónido de la morfina. El síndrome de neurotoxicidad incluye alteraciones cognitivas, delirio, alucinaciones, mioclonías, convulsiones e hiperalgesia1,2.
Existen ciertas condiciones o factores de riesgo para desencadenar este cuadro, que son importantes a tener en consideración cuando indiquemos opioides2,3:
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Dosis altas de opioides
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Rápida escalada de dosis
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Deshidratación
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Insuficiencia renal
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Edad avanzada
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Pacientes en terapia prolongada con opioides
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Deterioro orgánico cerebral
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Uso concomitante de otros fármacos de acción central como antidepresivos, benzodiacepinas, anticolinérgicos
Generalmente se recomienda evitar opioides con metabolitos activos3, especialmente si hay evidencia de insuficiencia renal o enfermedad hepática significativa.
Presentamos el caso de una paciente mujer de 71 años, dada de alta hospitalaria 4 días antes por insuficiencia cardíaca descompensada y dolor lumbar, que es derivada a urgencias por cuadro de disnea de reposo. Refiere marcado dolor lumbar no irradiado al estar tumbada y al caminar, que le obliga a dormir en el sillón. No ha salido a la calle desde el alta hospitalaria.
Como antecedentes médico-quirúrgicos: síndrome metabólico, miocardiopatía dilatada no isquémica con disfunción sistólica global severamente deprimida, insuficiencia renal crónica (creatinina basal de 1,3mg/dl), fibrilación auricular crónica anticoagulada, estenosis del canal lumbar con liberación del mismo realizándose laminectomía y artrodesis en L3-L4 hace 6 años.
Tratamiento habitual tras el alta hospitalaria: acenocumarol, según pauta; furosemida 40mg: 2-0-0; bisoprolol 5mg: 1-0-0; paracetamol de 1g: 1-1-1; tramadol hidrocloruro 75mg: 1-0-1; espironolactona 25mg: 1-0-0; enalapril 5mg: 1-0-0; simvastatina 20mg: 0-0-1; pregabalina 75mg: 0-0-1; duloxetina 30mg: 1-0-0; lorazepam 0,5mg/día; fentanilo 25mg/10 cm2: un parche transdérmico cada 72h.
Basalmente, la paciente presenta deambulación autónoma con ayuda de bastón, con mantenimiento de actividades instrumentales. No deterioro cognitivo, con clínica de trastorno depresivo. Vive sola, sin ayuda social, solicitada en ingreso previo.
En urgencias destacan en la analítica 13.300 leucocitos con desviación izquierda, troponina I negativa, creatinina: 0,95mg/dl, urea: 65mg/dl, NT-proBNP: 12.520pg/ml. ECG sin cambios. En nuestro servicio la paciente es diagnosticada de insuficiencia cardíaca crónica descompensada+infección respiratoria no consolidante nosocomial+dolor lumbar+trastorno depresivo reactivo con insomnio de conciliación (iniciándose mirtazapina 7,5mg en la noche). A las 48h, la paciente continúa con importante dolor lumbar, por lo que al cambio de parche, se sube fentanilo a 50mg/10cm2 cada 72h.
En el 4.° día de ingreso, la paciente presenta mioclonías de tipo cortical multifocales (cara, brazos y miembros inferiores) tipo sacudidas generalizadas. Se observa así mismo incapacidad para coger objetos con las manos de forma bilateral. TA: 75/45, FC: 52lpm, regular estado general, mínima taquipnea a 18rpm, con discreto tiraje supraclavicular, crepitantes bibasales y edemas en ambos pies con fóvea grado II. En analítica urgente llama la atención creatinina de 2,46mg/dl, con urea de 128mg/dl, potasio de 5,3mEq/l. Las medidas que se toman en ese momento son la suspensión del tratamiento con duloxetina, mirtazapina y parche de fentanilo, se aumenta tratamiento diurético iv. Se añade clonazepam 0,25mg en la noche, y rescates con diazepam 2,5mg iv para control más exhaustivo de las mioclonías.
A las 32h siguientes, mejoría clara de las mioclonías, con empeoramiento del trastorno depresivo. Se reintroduce duloxetina 30mg/día. Al día siguiente, se añade tramadol 25mg cada 8h, con mejoría del control del dolor suspendido en urgencias.
La reducción de dosis o la interrupción del tratamiento opioide han demostrado que son capaces de revertir la NIO en diversos estudios4. La rotación de opioides es una estrategia importante también en el manejo de la NIO. Para esto tradicionalmente se ha usado como segundo opioide aquellos que no presenten metabolitos clínicamente significativos, como oxicodona, metadona y fentanilo, con resultados exitosos en remisión de los síntomas5.
El fentanilo se metaboliza en el hígado y en la mucosa intestinal como norfentanilo por medio de la isoforma del CYP3A4. Más del 90% de la dosis administrada de fentanilo se elimina por biotransformación en metabolitos inactivos N-desalquilados e hidrolizados6.
En el momento de la aparición de mioclonías, la paciente estaba recibiendo una mayor dosificación de fentanilo desde hacía 48h, y presentaba un deterioro marcado de la función renal. Ambos hechos pueden haber contribuido a mayor acumulación de fentanilo en niveles tóxicos, lo que lleva a la NIO. Esto sumado a persistencia de descompensación de insuficiencia cardíaca, toma conjunta de antidepresivos (posible acción inductora enzimática, síndrome serotoninérgico7) y aumento de las cifras de urea, podrían haber contribuido a una mayor exacerbación del cuadro neurológico.
Aunque el fentanilo no tiene metabolitos activos y es menos probable que cause NIO en general, podría hacer que a través de interacciones fármaco-fármaco se produzca una acumulación de niveles tóxicos del fármaco, así como por deterioro de la función renal y escalada rápida8.
