REVISION
Rev Esp Geriatr Gerontol 1998;33(1):27-41
Tratamiento farmacológico de la enfermedad de Alzheimer: logros y perspectivas*
Olazarán Rodríguez, Javier* y Bermejo Pareja, Félix**
* Consulta de Neurología. C. P. E. Hermanos Sangro. ** Servicio de Neurología. Hospital 12 de Octubre.
* Parcialmente presentado en la XVII Reunión de Sociedad Española de Geriatría y Gerontología. Zaragoza, 1995.
Correspondencia: J. Olazarán. C.P.E. Hermanos Sangro. Avda. de Peña Prieta, 4. 28038 Madrid.
Recibido el 1-4-97; aceptado el 29-10-97.
RESUMEN
Se expone una visión panorámica de los tratamientos farmacológicos más investigados en la enfermedad de Alzheimer (EA). En lo referente al deterioro cognitivo, se presentan los ensayos de mayor relevancia llevados a cabo en pacientes con EA definida. Aunque sólo la tacrina y el donepezilo han mostrado eficacia clínicamente significativa, cabe esperar que pronto se disponga de fármacos de eficacia similar. En la segunda parte se ofrecen algunas líneas de actuación para el tratamiento farmacológico de los trastornos conductuales asociados, basadas en los ensayos abiertos disponibles y en la experiencia de los autores.
Palabras clave
Demencia. Enfermedad de Alzheimer. Tratamiento farmacológico.
Pharmacological treatment of Alzheimer''s disease: Achievements and perspectives
SUMMARY
The pharmacological treatments most investigated in Alzheimer''s disease (AD) are reviewed. The most relevant trials of cognitive deterioration in patients with defined AD are presented. Although only tacrine and donepezil have shown clinically significant effectiveness, it is expected that drugs of similar effectiveness soon will become available. Guidelines are given for the pharmacological treatment of associated behavior disorders based on available open trials and the authors'' experience.
Key words
Dementia. Alzheimer''s disease. Pharmacological treatment.
Rev Esp Geriatr Gerontol 1998;33:27-41
INTRODUCCIÓN
Elaborar una revisión de la terapia farmacológica en la enfermedad de Alzheimer (EA) es una labor ardua y condenada de antemano a un relativo fracaso. El progresivo aumento en la prevalencia de esta enfermedad, propiciado por el envejecimiento de la población, ha movilizado ingentes recursos de investigación y terapia (más de 100 fármacos están siendo ensayados actualmente), por lo que cualquier intento de síntesis nunca es completo y siempre resulta envejecido cuando aparece en letra impresa. Es posible que en tan sólo un par de años (la revisión se termina en enero de 1997) gran parte de lo expuesto haya quedado anticuado.
Primeros intentos de terapia farmacológica
Los primeros fármacos contra el deterioro cognitivo fueron ensayados en demencias no bien delimitadas nosológicamente, pues los criterios definitorios de EA, admitidos internacionalmente, son recientes (1). Sucesivas hipótesis fisiopatogénicas dieron lugar al empleo de ácido ribonucleico (ARN), oxígeno hiperbárico, anticoagulantes, vasodilatadores cerebrales, psicoestimulantes, factores nutricionales y procaína GH3 (ver revisiones en 2-4). Los nuevos conocimientos acerca de la fisiopatogenia de la EA, junto con el escaso o nulo beneficio obtenido en los ensayos, han eliminado a estos grupos, al menos por el momento, de la lista de fármacos potencialmente útiles. Con todo, el uso de los vasodilatadores podría estar justificado en la demencia vascular (5) y el empleo de ARN es todavía una vía abierta en la investigación básica (6). Por último, a algunos fármacos antiguos les fue concedida una segunda oportunidad al ser reclasificados como estimuladores del metabolismo neuronal (derivados ergóticos).
Cuestiones metodológicas: los ensayos clínicos
La diversidad metodológica de los ensayos realizados en la EA, la escasa efectividad terapéutica de los fármacos y otras circunstancias dificultan la obtención de conclusiones (7-9). Afortunadamente, el esfuerzo por unificar criterios diagnósticos (1, 10) y por establecer protocolos de investigación (11-14) comienza a dar sus frutos. Hoy día existe un consenso según el cual, para poder establecer el grado de utilidad de un fármaco en la EA, se requiere la realización de ensayos en los que, además de evaluar las funciones cognitivas típicamente afectadas, se lleve a cabo una valoración clínica global dentro de un diseño doble-ciego, controlado con placebo, preferiblemente paralelo. Con esta sistemática de evaluación sólo la tetrahidroaminoacridina (tacrina) y el donepezilo, de los fármacos actualmente en el mercado, han mostrado eficacia consistente en varios ensayos. Es muy probable que pronto nuevos fármacos como el metrifonato, la propentofilina y otros (15, 16) muestren eficacia clínicamente relevante.
En la presente revisión se ha optado por una presentación de orientación fisiopatogénica que respete la tradicional aunque cuestionada división entre síntomas «primarios» (cognitivos) y «secundarios» (conductuales) en la EA. El primer bloque se limitará, por razones de espacio, a la revisión de los fármacos ensayados en pacientes con EA, preferiblemente en estudios doble-ciego. En la segunda parte, a falta de una sólida base teórico-experimental, se ofrecen pautas de manejo clínico basadas en ensayos abiertos y en la experiencia de los autores.
TRATAMIENTO DEL DETERIORO COGNITIVO
Terapia paliativa
Se incluyen bajo este epígrafe fármacos cuyo mecanismo de acción se sitúa lejos de las hipótesis fisiopatogénicas más admitidas en la EA (tabla I). De este grupo, sólo el nimodipino y la fosfatidilserina han alcanzado la fase III (de ensayos multicéntricos), si bien con escasos resultados en el primer caso y sólo con ensayos publicados a pequeña escala en el segundo.
| Tabla I. Terapia farmacológica paliativa ensayada en la EA |
| Fármacos activadores del metabolismo neuronal |
| Derivados ergóticos: hydergina. |
| Noótropos: piracetam, oxiracetam, pramiracetam, aniracetam, CI 933, BMI 21,502. |
| Extracto de Ginkgo biloba. |
| Fármacos bloqueantes de los canales del calcio |
| Nimodipino. |
| Fármacos regeneradores de la membrana neuronal |
| Fosfatidilserina. |
| CDP-colina. |
| Gangliósidos: GM1. |
| Factor de crecimiento nervioso. |
| EA: Enfermedad de Alzheimer. CDP-colina: Citidina-5-difosfo-colina. |
Derivados ergóticos, noótropos y extracto de Ginkgo biloba
Estos fármacos tienen en común su capacidad de incrementar el consumo cerebral de glucosa, por lo que también se los conoce como activadores del metabolismo cerebral. Su mecanismo de acción aún no es del todo conocido (17).
Se postula que los derivados ergóticos actúan a través de sistemas enzimáticos, lo que produciría un aumento secundario del flujo sanguíneo cerebral (3) y una regulación de la neurotransmisión monoaminérgica y colinérgica (18). La hydergina (dihidroergotoxina mesilato) se ha utilizado desde los años sesenta en el tratamiento de pacientes ancianos con diagnósticos heterogéneos y poco definidos. Mostró en un principio cierta eficacia en los síntomas cognitivos, conductuales y somáticos de la escala SCAG (19, 20). Sin embargo, en un metaanálisis donde se incluyeron sólo los ensayos doble ciego controlados con placebo no se encontró efecto en la escala SCAG y sí, aunque modesto, en los tests de memoria (21). El único ensayo en la EA, de corta duración terapéutica, ha dado resultados negativos (22).
Los fármacos noótropos son derivados pirrolidónicos del ácido gamma-aminobutírico (GABA), llamados así por tener selectividad de acción sobre estructuras telencefálicas (17). Entre sus múltiples efectos demostrados en animales está el de incrementar los niveles de acetilcolina (ACh) extracelular en el hipocampo (23). El primero que se sintetizó fue el piracetam, al que siguieron los más potentes oxiracetam, pramiracetam, aniracetam, CI 933 y BMY 21,502. Se ha sugerido que el piracetam, en combinación con precursores de la ACh (p.e., lecitina), podría tener efectos beneficiosos, particularmente en aquellos pacientes que aún tienen neuronas colinérgicas funcionantes (24). Sólo con tratamientos de más de tres meses de duración algunos de estos fármacos han mostrado cierto efecto cognitivo y conductual (25-32) cuya utilidad clínica está por demostrar (33, 34).
Para el extracto de Ginkgo biloba se invoca una acción múltiple metabólica, vascular y de captación de radicales libres (35). Ha mostrado un modesto efecto cognitivo, clínico global y conductual en un grupo de 61 pacientes con EA de intensidad leve o mediana (36).
Bloqueantes de los canales del calcio
El bloqueo de canales del calcio retrasa los mecanismos de muerte celular (activación de proteasas, fosfolipasas, endonucleasas) (37) y atenúa en animales la pérdida de sinapsis hipocámpicas (38). Para la EA se postula que la alteración en la homeostasis del calcio es una vía final común de daño neuronal de orígenes diversos (37). Es posible que la toxicidad debida al aumento de calcio intraneuronal y la provocada por aminoácidos excitatorios se potencien mutuamente en la EA (39).
Dosis de 30 mg de nimodipino tres veces al día han producido algún resultado positivo cognitivo y conductual (40, 41) en pacientes con demencia degenerativa primaria. Sin embargo, la impresión clínica global sólo mejoró en uno de los estudios (41) y no se observó mejoría en las actividades de la vida diaria en el único estudio en que se midieron (40). Un reciente ensayo multicéntrico ha mostrado efectos cognitivos positivos en la subescala cognitiva de la escala ADAS (42) y el test «mini-mental» de Folstein (MMSE) (43) sólo para los pacientes con demencia más avanzada (MMSE 12-18) que recibieron la dosis mayor (180 mg/día). En ninguno de los grupos se detectaron cambios en la valoración clínica global (44).
Fosfatidilserina, citidina-5-difosfo-colina, gangliósidos y factor de crecimiento nervioso
Los fármacos incluidos en este apartado tienen en común su capacidad de regenerar las membranas neuronales. Su experimentación en la EA está plenamente justificada, a la vista de las alteraciones de membrana asociadas a esta enfermedad (45, 46). Salvo con la fosfatidilserina, aún no se han realizado ensayos adecuados o con suficiente número de pacientes.
La fosfatidilserina, un fosfolípido normalmente presente en las membranas neuronales, ha producido cierta mejoría en estudios que evaluaban el deterioro de memoria asociado a la edad (47), la demencia leve (48), leve o moderada (49) y grave (50).
La citidina-5-difosfo-colina (CDP-colina) es un componente de las membranas neuronales necesario para la síntesis de fosfatidilcolina (FC), el principal fosfolípido de las membranas. Su administración exógena incrementa la síntesis de ARN y la transmisión dopaminérgica y noradrenérgica en la rata (51, 52). Se postula que, en situaciones de déficit de colina, la FC aportaría la colina necesaria para la síntesis de ACh (46). La CDP-colina ha sido eficaz en un reciente ensayo en individuos con pérdida de memoria sin demencia (53), y en ensayos en pacientes con EA, no controlados con grupo placebo (54, 55).
Los gangliósidos son glicoesfingolípidos de membrana que, in vitro, promueven la proliferación axónica y dendrítica. Aunque es ineficaz por vía intramuscular, se ha comunicado una «detención» de la progresión clínica de la EA presenil en cinco pacientes tratados con GM1 intraventricular (56, 57).
El factor de crecimiento nervioso (FCN), habitualmente presente en el organismo tanto de animales como del ser humano, estimula el crecimiento de las fibras nerviosas colinérgicas y aumenta la actividad de la colinacetiltransferasa (CAT) de la rata (58). Aunque ha producido una mejoría en test de memoria verbal episódica y un incremento en el flujo cerebral (59, 60), es preciso aclarar cuestiones relativas a su mecanismo de acción y posibilidad de efectos adversos antes de tratar de solucionar el problema de su vía de administración (intraventricular) (61).
Terapia sustitutiva
El descubrimiento, en los años setenta, de que la actividad de la CAT estaba sensiblemente disminuida en los cerebros de pacientes con EA (62, 63), y la correlación de este déficit con la intensidad de la demencia y con los marcadores histológicos de la enfermedad (64) desencadenaron numerosos intentos terapéuticos de sustitución colinérgica. Muy pronto se demostró que los sistemas de monoaminas (noradrenérgico, serotoninérgico, dopaminérgico) y los relacionados con algunos aminoácidos, neuropéptidos y hormonas también estaban afectados (ver revisión en 65).
Terapia sustitutiva colinérgica
Se han empleado sustancias que aumentan la síntesis y/o liberación de ACh (agentes presinápticos), agonistas muscarínicos (agentes postsinápticos) e inhibidores de la colinesterasa (agentes sinápticos) (24). Los fármacos más estudiados se presentan en la tabla II.
| Tabla II. Estrategias farmacoterápicas colinérgicas ensayadas en la EA | |
| Precursores de ACh | Agonistas nicotínicos |
| Colina | Nicotina |
| Lecitina | ABT-418 |
| Acetil-l-carnitina | GTS-21 |
| Inhibidores de la | |
| Liberadores de ACh | acetilcolinesterasa |
| 4-aminopiridina | Fisostigmina |
| Linopirdina | Heptil-fisostigmina |
| Besipirdina | Tacrina |
| Agonistas muscarínicos | Venalcrina |
| De primera generación | Huperzina A |
| Pilocarpina | Galantamina |
| Betanecol | Donepezilo |
| Arecolina | SDZ ENA-713 |
| RS-86 | Metrifonato |
| Oxotremorina | |
| De segunda generación | |
| AF 102B | |
| CI 979/RU 35926 | |
| Xanomelina | |
| SB 202026 | |
| EA: Enfermedad de Alzheimer. ACh: Acetilcolina. | |
Precursores de la ACh. A principios de los ochenta se realizaron numerosos estudios con colina y su forma dietética, la lecitina (fosfatidilcolina), en pacientes con EA. Algún ensayo abierto con pocos pacientes mostró un escaso efecto positivo, que no fue confirmado en estudios doble ciego controlados con placebo (ver revisión en 66). El aparente fracaso de la colina en la EA podría ser debido al mencionado déficit de CAT (66, 67) o bien a un defecto en su transporte a través de la barrera hematoencefálica (BHE) (68). En cualquier caso, los estudios más recientes utilizan lecitina únicamente como terapia de apoyo en ensayos con fármacos que supuestamente incrementan la síntesis y liberación de ACh (69-71) o disminuyen la colina disponible (72-77).
Otros potenciadores colinérgicos presinápticos. La acetil-l-carnitina es un transportador natural de grupos acetilo que incrementa la síntesis de ACh y el metabolismo oxidativo. Se absorbe por vía oral y atraviesa la BHE (78). Aunque en tres ensayos dos de ellos multicéntricos se constató un efecto beneficioso cognitivo y funcional (79-81), no han podido confirmarse estos resultados en un reciente ensayo a mayor escala (82). La 4-aminopiridina y la linopirdina actúan sobre los canales de potasio potenciando la liberación de ACh en condiciones basales (4-aminopiridina) o de liberación estimulada (linopirdina). La 4-aminopiridina mejoró la memoria en un ensayo con 14 pacientes con EA (83), si bien un estudio posterior ha sido negativo (84). La besipirdina, un análogo de la 4-aminopiridina, ha dado pobres resultados en un reciente estudio multicéntrico (85). La linopirdina se está probando en ensayos piloto.
Agonistas colinérgicos. El descubrimiento de que los receptores colinérgicos muscarínicos están conservados en la EA, junto con la atractiva hipótesis de que los agonistas postsinápticos no precisarían de la integridad de la neurona colinérgica presináptica para ejercer su acción, ha impulsado la realización de múltiples ensayos con agonistas muscarínicos. Los agonistas de primera generación presentan escasa biodisponibilidad y corta duración de acción; algunos no atraviesan la BHE y en general tienen importantes efectos secundarios (tabla III). Salvo el betanecol que requiere administración intraventricular y se asocia con yatrogenia grave y la arecolina que tiene cierta selectividad por los receptores M1 el resto de agonistas no han producido mejoría cognitiva consistente. Este fracaso puede ser debido a que estos fármacos estimulan no sólo los receptores M1 postsinápticos sino también los M2 presinápticos, los cuales disminuyen la liberación de ACh. El progreso en el conocimiento de la farmacodinamia de los distintos subtipos de receptores muscarínicos, que incluye un posible papel de los M1 y M3 en la secreción de la proteína precursora del amiloide y en la formación del amiloide ß (99, 100), está promoviendo la síntesis y ensayo de nuevos agonistas selectivos M1 de más cómoda farmacocinética y sin efectos secundarios adversos (mediados por los receptores M2 y M3). Los primeros frutos son el AF 102B, que ha dado buenos resultados cognitivos en unos pocos pacientes con EA (101), el CI-979/RU 35926, el SB 202026 y la xanomelina (los tres últimos en fase de ensayo multicéntrico).
| Tabla III. Agonistas muscarínicos de primera generación investigados en la EA | |||
| Agonista | Administración | Efecto | Investigadores |
| Pilocarpina | Oral | | Caine, 1980 (86) |
| Arecolina | Intravenosa | + | Christie y cols., 1981 (87) |
| ± | Tariot y cols., 1988 (88) | ||
| + | Raffaele y cols., 1991 (89) | ||
| + | Soncrant y cols., 1993 (90) | ||
| RS-86 | Oral | ± | Wettstein y Spiegel, 1984 (91) |
| | Bruno y cols., 1986 (92) | ||
| | Mouradian y cols., 1988 (93) | ||
| Betanecol | Intraventricular | + | Davous y Lamour, 1985 (94) |
| | Penn y cols., 1988 (95) | ||
| + | Harbaugh y cols., 1989 (96) | ||
| ± | Read y cols., 1990 (97) | ||
| Oxotremorina | Oral | | Davis y cols., 1987 (98) |
| EA: Enfermedad de Alzheimer. +: Mejoría significativa en pruebas neuropsicológicas. ±: Mejoría marginal o sólo en una minoría de pacientes. : Ausencia de mejoría. | |||
Una reciente línea de investigación está tratando de obtener fármacos capaces de estimular los receptores colinérgicos nicotínicos. Estos receptores, a diferencia de los muscarínicos, están sensiblemente disminuidos en la EA. El agonista más estudiado es el ABT 418 (ya en fase III en EE.UU.). Los resultados obtenidos en animales (102), la correlación que existe entre el número de receptores nicotínicos y el deterioro cognitivo en la EA (60, 103) y la mejoría atencional observada en pacientes con EA tras la administración de nicotina (104) alientan esta línea de investigación.
Inhibidores de la acetilcolinesterasa (IACE). Los IACE son los fármacos que, hasta la fecha, mayores beneficios han mostrado en la EA; uno de ellos, la tacrina, fue el primero que se comercializó para esta enfermedad. Las razones de este éxito pueden ser de índole biológica: si se admite el deterioro neuronal colinérgico como suceso clave en la patogenia de la EA, los IACE a diferencia de los agonistas preservarían la acción fásica fisiológica de la ACh sobre todos sus receptores, enlenteciendo así la progresión de la enfermedad (105). Con todo, es preciso advertir que los IACE son prácticamente los únicos fármacos sobre los que se han llevado a cabo ensayos multicéntricos con suficiente número de pacientes y con instrumentos de evaluación adecuados.
La fisostigmina fue el primer IACE ensayado en la EA y el primer fármaco que de forma consistente mostró efectos cognitivos beneficiosos en esta enfermedad (106-111), si bien los casos de EA presenil parecían ser pacientes con una mala respuesta a este fármaco (112, 113). Los principales inconvenientes son su corta vida media (114), sus efectos secundarios cardiovasculares y gastrointestinales, y una farmacocinética variable que obliga a individualizar las dosis (115). Los IACE ensayados posteriormente (fisostigmina de liberación retardada, heptil-fisostigmina, tacrina), aportan una farmacocinética más favorable (mejor absorción por vía oral, vida media más prolongada, mayor capacidad de atravesar la BHE, menos efectos colinérgicos periféricos) aunque presentan toxicidad hepática y hematológica (116).
La tacrina, tras un ensayo piloto que mostró una espectacular mejoría en un tercio de los pacientes (73) y que originó acerbas críticas (117), y tras varios ensayos negativos con un número relativamente escaso de pacientes (ver revisión en 118), ha sido perseverantemente estudiada y ha mostrado efectos beneficiosos discretos, si bien estadísticamente significativos, en las escalas cognitivas de casi todos los ensayos efectuados con gran número de pacientes y controles (tabla IV). En algunos de estos ensayos se ha obtenido, además, una mejoría en la impresión clínica global (120, 121). En general, un efecto beneficioso con la tacrina sólo se obtiene con dosis de 120-160 mg/día. El porcentaje de pacientes que mejoran oscila en torno a un tercio de los inicialmente tratados (tabla IV). Los efectos adversos son frecuentes y obligan a un escalado de dosis lento y a una monitorización cuidadosa. En la mitad de los casos se elevan las transaminasas (GPT), aunque sólo el 25% aproximadamente superan el triple del valor basal. Esta elevación suele aparecer en las doce primeras semanas de tratamiento, es asintomática la mayoría de las veces, y revierte siempre si se disminuye la dosis o se suspende el medicamento. Éste se puede readministrar con éxito en la mayoría de los casos de intoxicación hepatocelular si la elevación de la GPT no ha superado 10 veces su valor normal (122, 123). Un porcentaje apreciable de pacientes no tolera la tacrina por efectos adversos gastrointestinales (náuseas, vómitos). Desde 1996 está autorizado su uso en España; para su administración en el sistema público de salud se requiere el diagnóstico de EA del especialista.
| Tabla IV. Ensayos más relevantes realizados con tacrina en la EA* | ||||||
| Investigadores | N | Dosis (mg) | T (sem) | MMSE/ ADAS-C | % mejor | |
| Gauthier y cols., 1990c,l (75) | 52 (39) | 50-100 | 8 | NS | 25$ | |
| Eagger y cols., 1991c,l (76) | 89 (65) | 50-150 | 13 | 2,7 | 33 | |
| Davis y cols., 1992 (119) | 632 (195)** | 40, 80 | 6 | NS | 2,5 | 37$ |
| Farlow y cols., 1992 (120) | 468 (273) | 20-80 | 12 | NS | 0,7 | 17 |
| Knapp y cols., 1994 (121) | 663 (263) | 80-160 | 30 | 1,6 | 3,4 | 20-27 |
| * Ensayos de diseño doble ciego con grupos paralelos, salvo si se especifica otra cosa. ** Diseño enriquecido. c: Diseño cruzado. l: Se administró lecitina a todos los pacientes. N: Número de pacientes inicialmente incluidos (entre paréntesis, pacientes que completaron el estudio). T: Duración del estudio en semanas. MMSE: Mini-Mental State Examination (43). ADAS-C: Alzheimer''s Disease Assessment Scale, subescala cognitiva (42). MMSE y ADAS-C vienen dados como diferencia en el cambio de puntuaciones entre los dos grupos (siempre a favor del grupo que recibió tacrina). % mejor: Porcentaje de pacientes, entre todos los inicialmente incluidos en el ensayo, que mejoraron 4 ó más puntos en el ADAS-C o, si no se incluyó esta prueba, 3 o más puntos en el MMSE. NS: No se encontraron diferencias significativas entre tacrina y placebo. $: Datos de la fase de titulación de dosis. | ||||||
Los resultados positivos obtenidos con tacrina han desatado la búsqueda de nuevos IACE con menos efectos secundarios y farmacocinética más favorable. La velnacrina, un metabolito de la tacrina, tiene efectos cognitivos similares a los de la tacrina pero también provoca hepatitis y, excepcionalmente, neutropenia (124). La huperzina A y la galantamina carecen de toxicidad hepática o hematológica, tienen una vida media de seis horas, y han dado resultados cognitivos positivos en ensayos con pocos pacientes (125, 126). El donezepilo, un IACE del grupo de las piperidinas que no presenta toxicidad y que requiere una sola dosis diaria, ha sido aprobado por la FDA para el tratamiento de la EA y recientemente comercializado en los EE.UU. Sus efectos cognitivos son similares a los de la tacrina, con la diferencia de que sólo un 5-13% de los pacientes abandonan el fármaco, debido a sus efectos adversos (gastrointestinales) (127).
Aunque varios otros fármacos de este tipo (la lista es larga) están siendo estudiados, parece improbable que la terapia colinérgica pueda tener un papel curativo o al menos funcionalmente restaurador. La EA conlleva una importante desaferentización cortical que afecta especialmente a las vías colinérgicas, cuyo grado de solapamiento postsináptico es muy bajo (105, 128). Por tanto, para poder restaurar el déficit, la terapia colinérgica debería tener un efecto neurotrófico, hasta ahora no claramente demostrado. De hecho, en los ensayos de más larga duración se observa que la puntuación de la subescala cognitiva del ADAS tiende, tras la mejoría inicial, a volver hacia su punto de partida (119, 121). Parece precipitado hablar de «tiempo de ganancia» en la evolución de la EA mientras no se disponga de ensayos doble-ciego de más larga duración (76, 116, 119, 120). Los resultados de seguimientos abiertos deben ser interpretados con cautela (129).
Terapia sustitutiva monoaminérgica
Pocos años después del descubrimiento del déficit colinérgico comenzó a demostrarse que los sistemas noradrenérgico, serotoninérgico y dopaminérgico también estaban afectados en la EA (130, 131). Esta alteración, menos conspicua que la del sistema colinérgico, no se correlaciona con el grado de demencia ni con los marcadores histológicos de la enfermedad (130-132) y parece más marcada en formas de inicio presenil o familiares (135, 136). Tal vez por ello, de entre el apreciable número de fármacos monoaminérgicos ensayados en la EA (tabla V), sólo la moclobemida (en pacientes con depresión asociada) (137) y el l-deprenilo (ver revisión en 138) han producido mejoría, si bien leve, en escalas cognitivas y conductuales. En concreto, en el ensayo de más larga duración realizado con l-deprenilo (3 años), hubo una diferencia de 1,6 puntos en el descenso del MMSE a favor del grupo que recibió l-deprenilo, pero no se modificó la impresión clínica global (139). Recientemente se ha constatado un enlentecimiento en el deterioro funcional de pacientes con EA de intensidad moderada que fueron tratados con l-deprenilo durante dos años (140).
| Tabla V. Farmacoterapia monoaminérgica ensayada en pacientes con EA | ||
| Dopaminérgica | Noradrenérgica | Serotoninérgica |
| Precursores | Precursores | Precursores |
| l-dopa | l-tirosina | l-triptófano |
| Agonistas postsinápticos | Agonistas presinápticos | Agonistas postsinápticos |
| bromocriptina | clonidina | metaclorofenilpiperacina |
| guanfacina | ||
| IMAO-B | IMAO-A | Inhibidores de la recaptación |
| l-deprenilo | cimeldina | |
| lazabemida | moclobemida | alaproclato |
| EA: Enfermedad de Alzheimer. IMAO-A: Inhibidores de la monoaminooxidasa A. IMAO-B: Inhibidores de la monoaminooxidasa B. | ||
Aunque aún está en discusión el mecanismo de acción de los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) en la EA (sintomático, monoaminérgico, neuroprotector) (141), los resultados expuestos, junto con la evidencia experimental de que los sistemas colinérgico y dopaminérgico se potencian recíprocamente en el cerebro normal (116, 142) y el hallazgo de que la actividad de la monoaminooxidasa-B (MAO-B) se encuentra aumentada en la EA (143), parecen apuntar hacia la terapia combinada con inhibidores de la colinesterasa e IMAO-B como el siguiente paso en la búsqueda de un tratamiento sustitutivo para la EA (144, 145).
Otros tipos de terapia sustitutiva: aminoácidos, neuropéptidos y hormonas
Glutamato. Existe una pérdida de neuronas piramidales (glutamérgicas) en biopsias de pacientes con EA, así como un descenso del glutamato en el LCR. Ambos hechos se correlacionan con el deterioro cognitivo (146-148). Sin embargo, se ha propuesto tanto la hipo como la hiperfunción de los receptores n-metil-d-aspartato (NMDA) del glutamato como causantes de la degeneración y muerte neuronal en la EA (149, 150). Dos ensayos multicéntricos con milacemida (un precursor de la glicina, la cual potencia los efectos del glutamato a nivel del receptor NMDA) han sido negativos (151, 152). Con todo, la falta de efectos beneficiosos de este fármaco podría deberse a un defecto de regulación de los receptores NMDA por la glicina en la EA (153) o al tipo de memoria estudiado. Así, la d-cicloserina, agonista parcial del lugar de glicina del receptor NMDA, ha producido un efecto beneficioso selectivo en la memoria implícita de pacientes con EA (150).
Ácido gamma-aminobutírico (GABA). En estudios postmortem se ha encontrado una disminución de los marcadores gabaérgicos en el lóbulo temporal de pacientes con EA (154), sobre todo en casos de larga evolución (155). Este fenómeno puede ser debido a enfermedades crónicas asociadas o bien a una alteración del metabolismo energético propia de la EA (65). En pacientes con EA de intensidad moderada, el agonista gabaérgico THIP no ha mostrado ningún beneficio (156).
Neuropéptidos (NP). La tabla VI recoge los NP más estudiados en la EA, junto con los resultados globales de los ensayos realizados. Los primeros ensayos clínicos se llevaron a cabo con naloxona, naltrexona y análogos de la vasopresina, péptidos que mejoraban la atención y memoria de animales y sujetos sanos. Los resultados globales de estos ensayos fueron negativos, lo que concuerda con el hecho de que los niveles de vasopresina y opiáceos endógenos no parecen estar alterados en la EA (ver revisiones en 13, 65, 157, 158). Estudios posteriores han mostrado que la somatostatina, la sustancia P, el NP Y, el factor liberador de corticotropina (CRF) y la corticotropina (ACTH) son los NP más claramente disminuidos en la EA (134, 159, 160). El descenso de la somatostatina y el del CRF, además, se correlacionan con el deterioro cognitivo (134, 161). Sin embargo, ni el L363-586 ni la octreótida, análogos de la somatostatina, han resultado útiles (162, 163), tal vez porque los receptores de la somatostatina también están disminuidos (165). En ensayos con análogos de la ACTH (165, 166) sólo ha podido constatarse una mejoría en la atención y el ánimo (166), quizá porque esta terapia se limite a potenciar la liberación adrenal de cortisol, ya de por sí incrementada en la EA (167), sin producir aumento de la actividad CRF cortical e hipotalámica. La correlación funcional existente entre los sistemas colinérgico y la CRF en la EA (65), junto al hecho de que los receptores de CRF están conservados (168), y los buenos resultados obtenidos en ratas (169) justificarían intentos de terapia con CRF o análogos. No existen, en el conocimiento de los autores, ensayos de este tipo.
| Tabla VI. Enfermedad de Alzheimer y neuropéptidos | |||
| Neuropéptido | Niveles en la EA | Intento terapéutico | Resultado |
| Naloxona | Normal | Naloxona | Negativo |
| Naltrexona | Normal | Naltrexona | Negativo |
| Vasopresina | Normal | Análogos | Negativo |
| CCK | Normal | CCK | Negativo |
| TRH | Normal | TRH y análogos | Negativo |
| VIP | Normal | ||
| Somatostatina | Disminuido | Análogos | Negativo |
| ACTH | Disminuido | Análogos | Mejoría en atención y ánimo |
| CRF | Disminuido | ||
| Sustancia P | Disminuido | ||
| Neuropéptido Y | Disminuido | ||
| EA: Enfermedad de Alzheimer. CCK: Colecistocinina. TRH: Hormona liberadora de tirotropina. VIP: Polipéptido intestinal vasoactivo. ACTH: Corticotropina. CRF: Factor liberador de corticotropina. | |||
Otros NP ensayados en la EA han sido la colecistocinina, la hormona liberadora de tirotropina (TRH) y análogos de la TRH. Los resultados han sido negativos (170).
Fármacos con posible efecto etiopatogénico
Estrógenos y antiinflamatorios. Los estrógenos promueven in vitro el desarrollo neuronal colinérgico y facilitan el metabolismo de la proteína precursora del amiloide por la vía de la *-secretasa, que evita la formación del amiloide-ß (171, 172). En dos ensayos abiertos la terapia estrogénica ha producido una mejoría en el MMSE y en escalas conductuales (173, 174). Las mujeres de mayor edad, demencia de menor intensidad, síntomas depresivos y osteoporosis parecen responder mejor al tratamiento (173). Por otra parte, varios estudios no experimentales sugieren un posible efecto protector de los estrógenos en la EA (175, ver revisión en 176). En similar momento de investigación se encuentran los fármacos antiinflamatorios, cuyo posible papel protector en la EA ha sido bien apoyado por estudios de base epidemiológica (177, 178) y por un ensayo clínico (179). La participación de procesos inflamatorios e inmunológicos en la patogénesis de la EA ha sido bien documentada (180, 181).
Miscelánea. Algunos estudios indican que la exposición al aluminio podría ser un factor de riesgo para el desarrollo de la EA, mediante un mecanismo aún desconocido (182). Un ensayo con desferroxiamina ha mostrado un menor deterioro en las actividades de la vida diaria de aquellos pacientes con EA que recibieron dicho quelante (183). No ha habido intentos de reproducir este ensayo. Por último, existe evidencia de un mayor estrés oxidativo en el cerebro de pacientes con EA ya fallecidos (184). La vitamina E, que protege del daño oxidativo, enlentece el deterioro funcional asociado a la EA (140). Otros fármacos con efecto antioxidante ensayados en pacientes con EA ya han sido tratados en otros apartados (acetil-l-carnitina, l-deprenilo, estrógenos, FCN).
Terapia etiológica
Las mayores esperanzas de obtener una terapia etiológica para la EA giran en torno a la posibilidad de alterar directa o indirectamente el equilibrio entre la producción y aclaramiento de la proteína ß-amiloide (Aß), cuyo depósito a partir de la proteína precursora del amiloide (PPA) pasa por ser el fenómeno central en la fisiopatogenia de esta enfermedad (8, 185-188). Sin embargo, la diversidad de factores (genéticos, enzimáticos, a nivel de receptores) capaces de modificar in vitro el depósito del Aß parece ensombrecer estas esperanzas y sugieren que, aun siendo el fenómeno central, es probable que el depósito de amiloide sea a su vez multicausal y de difícil control (100). Se esbozarán a continuación las principales líneas de investigación, según niveles de actuación, encaminadas a prevenir o retrasar el depósito de Aß.
Actuación a nivel genético. Se ha demostrado un aumento de producción de proteína Aß en una familia con mutación conocida del gen codificador de la PPA en el cromosoma 21 (189). Cabe pensar que lo mismo puede ocurrir en el resto de formas familiares de EA (61). Por otra parte, la manipulación del gen de la apolipoproteína E, situado en el cromosona 19, podría beneficiar a un porcentaje importante de formas no familiares de la enfermedad.
Actuación sobre receptores neuronales. La estimulación in vitro tanto de los receptores muscarínicos M1 y M3, como de algunos tipos de receptores de serotonina y de NP, favorece el procesamiento de la PPA por la vía de la *-secretasa, lo que evita la formación del Aß (100).
Actuación sobre enzimas y otros factores encargados del metabolismo y agregación de la proteína Aß. Para obtener armas terapéuticas en este campo es necesario identificar las distintas proteasas implicadas en el metabolismo de la PPA y determinar qué factores condicionan el paso de proteína Aß soluble a agregados fibrilares insolubles (188, 190). Es posible que la apolipoproteína E, normalmente presente en las placas seniles, desempeñe algún papel en estos procesos (191).
TERAPIA FARMACOLÓGICA DE LOS TRASTORNOS DEL COMPORTAMIENTO
La EA conlleva, tarde o temprano, trastornos del comportamiento del tipo de tristeza, apatía, ansiedad, agitación, agresividad, delirio y alucinaciones, que provocan no poca inestabilidad en el entorno sociofamiliar y condicionan el internamiento de estos pacientes. Los cambios conductuales pueden preceder a los trastornos cognitivos, pero son más frecuentes en estadios avanzados (192, 193). Sin embargo, su tradicional carácter de síntomas secundarios dentro de la EA, y otras varias circunstancias (éticas y prácticas) han determinado que estos síntomas no hayan sido el objeto prioritario de ensayos clínicos rigurosos. Las pautas que siguen derivan de los pocos ensayos abiertos disponibles, la mayoría realizados en pacientes con demencias de etiología diversa, y de la experiencia de los autores (194).
Los trastornos conductuales en la EA deben ser valorados dentro del contexto clínico global y de la evolución natural de la enfermedad, buscando siempre enfermedades sistémicas o factores ambientales desencadenantes y aplicando, cuando sea posible, alguna terapia conductual (195, 196). Como último recurso se emplearán los fármacos, cuya elección dependerá de la valoración clínica de cada paciente contrastada con el perfil de efectos deseados y adversos de cada preparado (194, 196, 197).
Depresión
Aparece aproximadamente en un 50% de los pacientes con EA, aunque sólo es mayor en un 15-20% (198). Parece asociarse a una marcada pérdida neuronal en el locus coeruleus y núcleos del rafe (199). Tradicionalmente se han usado los antidepresivos tricíclicos (200), pero sus efectos anticolinérgico, sedante y sobre la conducción cardíaca hacen más preferibles fármacos tales como los antidepresivos tetracíclicos (mianserina), heterocíclicos (trazodona) o inhibidores de la recaptación de la serotonina (fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina, citalopram) (201-203).
En un ensayo abierto con nortriptilina (antidepresivo tricíclico con menor efecto sedante y anticolinérgico), 10 de 16 pacientes con demencia y depresión mejoraron de ambas cosas (204). En condiciones de estudio similares, la trazodona ha producido una mejoría en la depresión y la ansiedad (205). La fluoxetina presenta importantes efectos secundarios en ancianos con EA, circunstancia que limita su uso (206). El citalopram (ya disponible en España) ha sido superior a placebo en los síntomas de ansiedad y depresión asociados a demencia (207). Sería deseable que se llevaran a cabo más estudios con los inhibidores de la recaptación de serotonina mejor tolerados por los ancianos.
Los IMAO, tradicionalmente proscritos en el anciano debido a su posible efecto hipertensivo, han recobrado interés tras la síntesis de nuevas moléculas que producen una inhibición reversible y selectiva de la MAO, con muy escaso potencial hipertensivo. Los IMAO-A, que producen un aumento preferencial de la noradrenalina, serían los más indicados en la EA a tenor del marcado déficit noradrenérgico encontrado en pacientes con EA y depresión (199, 208). La moclobemida, un IMAO-A reversible, parece mejorar no sólo los síntomas afectivos, sino también el deterioro cognitivo en la EA (137). El l-deprenilo, IMAO-B no reversible pero con escaso efecto hipertensivo, produce mejoría en la depresión leve asociada a EA (209).
Mientras no se disponga de ensayos que comparen la eficacia de los distintos grupos farmacológicos, se elegirá tratando de minimizar, y si cabe aprovechar, los posibles efectos secundarios. Fármacos con efecto sedante o anticolinérgico deben ser evitados en pacientes con marcada apatía o inhibición psicomotora, pero pueden ser útiles si existe un insomnio asociado. La dosis será, en general, la mitad de la de adultos jóvenes.
Delirio, alucinaciones y agitación
Los neurolépticos típicos siguen siendo, por su acción antidopaminérgica y anti-*-adrenérgica, los fármacos de primera elección para estos trastornos que, juntos o por separado, aparecen en un 50% de los pacientes aproximadamente (196). Tampoco aquí existen diferencias probadas entre los distintos tipos farmacológicos (211), por lo que la elección vendrá mayormente guiada por el perfil de efectos secundarios, con especial atención a los efectos sedante, extrapiramidal y anticolinérgico. La dosis de neurolépticos en ancianos será de un cuarto respecto a la de adultos jóvenes, y podrá incrementarse paulatinamente, vigilando la aparición de deterioro cognitivo, hipotensión y signos extrapiramidales. Es obligado realizar una evaluación de la necesidad e idoneidad del neuroléptico prescrito mediante supresiones periódicas del mismo a fin de mantener solamente aquellos tratamientos que demuestren alguna utilidad. La administración de neurolépticos a largo plazo no parece aportar beneficio conductual alguno para la inmensa mayoría de los pacientes con EA, y sí una plétora de efectos secundarios indeseables (211, 212).
El haloperidol es especialmente útil para los casos en que predominan el delirio, ilusiones y alucinaciones, si bien el riesgo de efectos extrapiramidales limita su uso. La clorpromazina y tioridazina se emplearán para los casos en que prevalezca la hiperactividad o los trastornos del sueño. La perfenazina, menos usada en nuestro medio, tiene propiedades intermedias. La risperidona, un antipsicótico atípico de acción mixta antidopaminérgica y serotoninérgica con mínimos efectos extrapiramidales, podría convertirse en fármaco de primera elección en la psicosis agitada o inhibida asociada a la EA (213, 214) aunque aún no existe experiencia clínica suficiente. Tampoco existe experiencia concluyente con otro neuroléptico atípico, la clozapina (203).
El fracaso de los neurolépticos en algunos casos, y la especial gravedad y dificultad de manejo de algunos de sus efectos secundarios en otros (sobre todo la discinesia tardía), han llevado a algunos autores a defender el uso de fármacos no neurolépticos en el tratamiento de los trastornos conductuales de la demencia (215). Los beta-bloqueantes, la carbamacepina, el valproato y la trazodona, en ensayos abiertos, han sido eficaces en el tratamiento de la agitación asociada a la EA (215-219). La buspirona, menos estudiada, no ha dado resultados concluyentes (215). Para la inquietud o ansiedad provocados por causas puntuales (p.e., la visita al médico o el cambio de entorno), una benzodiazepina de acción corta dos o tres veces al día durante un tiempo limitado puede ser preferible a un neuroléptico.
Frente a la práctica habitual de tratar la agitación, el delirio y las alucinaciones con fármacos depresores del sistema nervioso central, se ha propuesto la terapia sustitutiva, sin duda más audaz, aunque menos explorada (220). La fisostigmina y la tacrina han sido eficaces en el control de determinados síntomas psicóticos asociados a la EA (221, 222).
Insomnio
Aunque siempre debe buscarse una causa desencadenante (ansiedad, dolor, depresión) la EA per se puede comportar una alteración del ritmo circadiano del sueño (223, 224). Son útiles las benzodiazepinas de acción corta (lorazepam, oxazepam) que se tomarán 30 a 60 minutos antes de acostarse. La dosis en ancianos debe ser la mitad de la de adultos jóvenes, y se asociarán siempre medidas de higiene para recuperar el patrón de sueño-vigilia deseado. Una vez reestablecido éste, y en todo caso no más tarde de dos semanas, las benzodiazepinas deben retirarse paulatinamente. La tioridazina y el clometiazol (fracción tiazólica de la vitamina B1) dan también buenos resultados en el insomnio.
Hipersexualidad
Este comportamiento aparece en menos del 10% de pacientes con EA (225). Si fallan la terapia conductual y la tioridazina, pueden emplearse fármacos con propiedades antiandrogénicas, tales como el acetato de ciproterona o el acetato de medroxiprogesterona (226).
CONCLUSIONES
En la terapia de los síntomas cognitivos de la EA, del vasto panorama farmacológico expuesto, tan sólo la tacrina y el donepezilo han demostrado efectos clínicamente significativos de manera consistente en diversos ensayos. La todavía no bien probada eficacia de estos fármacos a largo plazo, junto con los frecuentes efectos adversos y la dificultad de monitorización del tratamiento en el primer caso, ponen sobre el tapete la necesidad de ensayos controlados de más larga duración y de estudios coste-beneficio para sustentar mejor su eficacia terapéutica. Los resultados obtenidos, no obstante, justifican la investigación de nuevos IACE y agonistas muscarínicos M1 carentes de toxicidad. En la fase final de la redacción de este artículo (febrero de 1997) el donezepilo ha sido ya comercializado en EE.UU. para el tratamiento de la EA. Por los numerosos ensayos en realización, es razonable pensar que otros fármacos nuevos (y quizá algunos de los pretéritos) demuestren utilidad en un futuro próximo. Parece lógico que aparezcan ensayos multicéntricos amplios que incluyan escalas de evaluación clínica global con el fin de valorar la posible eficacia de l-deprenilo, fosfatidilserina y nimodipino. También sería preciso confirmar, mediante ensayos clínicos amplios y controlados, las observaciones favorables referidas a CDP-colina, moclobemida, antiinflamatorios (especialmente indometacina), estrógenos y quelantes del aluminio. Existe base fisiopatogénica para iniciar ensayos piloto con terapias combinadas (227). Los ensayos farmacológicos en la EA deberían incluir en el futuro marcadores diversos (clínicos, neuropsicológicos, neuroquímicos, neurofisiológicos, genéticos, anatomopatológicos, de neuroimagen) que ayuden a discriminar entre pacientes que muestran respuesta positiva o negativa a los fármacos anti-EA (107, 228-233).
BIBLIOGRAFÍA
1. McKhann G, Drachman D, Folstein M, Katzman R, Price D, Stadlan EM. Clinical diagnosis of Alzheimer''s disease: report of the NINCDS-ADRDA Work Group under the auspices of the Department of Health and Human Services Task Force on Alzheimer''s Disease. Neurology 1984;34: 939-44.
2. Bagne CA, Pomara N, Crook T, Gershon S. Alzheimer''s disease: strategies for treatment and research. En: Crook T, Bartus RT, Ferris S, Gershon S, editores. Treatment development strategies for Alzheimer''s disease. Madison: Mark Powley 1986:585-638.
3. Kopelman MD, Lishman WA. Pharmacological treatments of dementia (non-cholinergic). Br Med Bull 1986;42:101-5.
4. Klawans HL, Genovese N. Pharmacology of dementia. Neurol Clin 1986;4:459-67.
5. Rogers RL, Meyer JS, Mortel KF, Mahurin RK, Judd BW. Decreased cerebral blood flow precedes multiinfarct dementia but follows senile dementia of the Alzheimer type. Neurology 1986;36:1-6.
6. Davis HP, Squire LR. Protein synthesis and memory: a review. Psychol Bull 1984;96:518-99.
7. Swash M, Brooks DN, Day NE, Frith CD, Levy R, Warlow CP. Clinical trials in Alzheimer''s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1991;54: 178-81.
8. Jané F. Tratamiento farmacológico de la enfermedad de Alzheimer: situación actual y perspectivas. Rev Neurol (Barcelona) 1995;23:103-7.
9. Bermejo F, Ferrari JM. Medicación concomitante en los ensayos clínicos de la enfermedad de Alzheimer. Rev Neurol (Barcelona) 1995;23: 118-24.
10. American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders, 3rd edition, revised (DSM-III-R). Washington, DC: American Psychiatric Association; 1987.
11. Musch B, Robin JL. International development of anti-dementia drugs. En: Hindmarch I, Hippius H, Wilcock GK, editores. Dementia: molecules, methods and measures. Chichester: Wiley & Sons 1991:89-99.
12. Siegfried KR. Some considerations on the methodology of clinical trials with potential anti-dementia compounds in patients with Alzheimer''s disease. En: Hindmarch I, Hippius H, Wilcock GK, editores. Dementia: molecules, methods and measures. Chichester: Wiley & Sons 1991: 47-60.
13. Growdon JH. Biologic therapies for Alzheimer''s disease. En: Whitehouse PJ, editor. Dementia. Philadelphia: FA Davis 1993:375-99.
14. Borja J, García-Barbal J. Aspectos metodológicos y divergencias en los ensayos clínicos en la enfermedad de Alzheimer. Rev Neurol (Barcelona) 1995;23:125-8.
15. Becker RE, Colliver JA, Markwell SJ, Moriearty PL, Unni LK, Vicari S. Double-blind, placebo-controlled study of metrifonate, an acetylcholinesterase inhibitor, for Alzheimer disease. Alzheimer Dis Assoc Disord 1996;10:124-31.
16. Rother M, Kittner B, Rudolphi K, Rossner M, Labs, KH. HWA 285 (propentofylline)a new compound for the treatment of both vascular dementia and dementia of the Alzheimer type. Ann N Y Acad Sci 1996;777:404-9.
17. Nicholson CD. Pharmacology of nootropics and metabolically active compounds in relation to their use in dementia. Psychopharmacology 1990;101:147-59.
18. Ermini M. Una breve revisión sobre los mecanismos de acción de la dihidroergotoxina mesilato. Rev Clin Esp 1987;181(1 Supl):60S-63S.
19. Hamot HB, Patin JR, Singer JM. Factor structure of the Sandoz Clinical Assessment Geriatric (SCAG) scale. Psychopharmacol Bull 1984;20: 142-50.
20. Loew DM, Ermini M. Resultados clínicos con dihidroergotoxina mesilato en el tratamiento de la demencia senil. Rev Clin Esp 1987;181(1 Supl): 64S-71S.
21. Schneider LS, Olin JT. Overview of clinical trials of Hydergine in dementia. Arch Neurol 1994;51:787-98.
22. Thompson TL, Filley CM, Mitchell WD, Culig KM, Loverde M, Bgyny RL. Lack of efficacy of Hydergine in patients with Alzheimer''s disease. N Eng J Med 1990;323:445-8.
23. Giovannini MG, Rodinò P, Mutolo D, Pepeu G. Oxiracetam and aniracetam increase acetylcholine release from the rat hippocampus in vivo. Drug Dev Res 1993;28:503-9.
24. Hollander E, Mohs RC, Davis KL. Cholinergic approaches to the treatment of Alzheimer''s disease. Br Med Bull 1986;42:97-100.
25. Sourander LB, Portin R, Mölsa P, Lahdes A, Rinne UK. Senile dementia of the Alzheimer type treated with aniracetam: a new nootropic agent. Psychopharmacology (Berlin) 1987;91:90-5.
26. Green RC, Goldstein FC, Auchus AP, Presley R, Scott Clark W, Van Tuyl L, et al. Treatment trial of oxiracetam in Alzheimer''s disease. Arch Neurol 1992;49:1135-6.
27. Cutler NR, Shrotriya RC, Sramek JJ, Veroff AE, Seifert RD, Reich LA, et al. Computerized Neuropsychological Test Battery (CNTB) in an efficacy and safety trial of BMY 21,502 in Alzheimer''s disease. Ann N Y Acad Sci 1993;695:332-6.
28. Croisile B, Trillet M, Fondarai J, Laurent B, Mauguiere F, Billardon M. Long-term and high-dose piracetam treatment of Alzheimer''s disease. Neurology 1993;43:301-5.
29. Senin U, Abate G, Fieschi C, Gori G, Guala A, Marini G, et al. Aniracetam (Ro 13-5057) in the treatment of senile dementia of Alzheimer type (SDAT): results of a placebo controlled multicenter clinical study. Eur Neuropsychopharmacol 1991;1:511-7.
30. Lee CR, Benfield P. Aniracetam: overview of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and a review of its therapeutic potential in senile cognitive disorders. Drugs Aging 1994;4:257-73.
31. Mangoni A, Perin C, Smirne S, Piccolo I, De Filippi F, Marchetti C, et al. A double-blind, placebo-controlled study with oxiracetam in demented patients administered the Luria-Nebraska Neuropsychological Battery. Drug Dev Res 1988;14:217-22.
32. Rozzini R, Zanetti O, Bianchetti A. Treatment of cognitive impairment secondary to degenerative dementia. Effectiveness of oxiracetam therapy. Acta Neurol Napoli 1993;15:44-52.
33. Gray JA, Nagel JA, Amrein R, Marini G, Senin U. Therapeutic efficacy of nootropic drugs in Alzheimer''s disease and age related cognitive dysfuction. En: Giacobini E, Becker R, editores. Alzheimer disease: therapeutic strategies. Boston: Birkhäuser 1994:270-4.
34. Schneider LS. Experimental phamacotherapy of primary symptoms of dementia. En: Morris JC, editor. Handbook of Dementing Illnesses. New York: Marcel Dekker 1994:565-88.
35. Kleijnen J, Knipschild P. Ginkgo biloba. Lancet 1992;340:1136-9.
36. Kanowski S. Proof of efficacy of the Ginkgo biloba special extract (Egb 761) in outpatients suffering from primary degenerative dementia of the Alzheimer type and multi-infarct dementia. En: Christen Y, Courtois Y, M-T Droy-Lefaix. Advances in Ginkgo biloba Extract Research. Paris: Elsevier 1995;4:149-58.
37. Khachaturian ZS. Calcium hypothesis of Alzheimer''s disease and brain aging. Ann N Y Acad Sci 1994;747:1-11.
38. De Jong GI, Buwalda B, Schuurman T, Luiten PGM. Synaptic plasticity in the dentate gyrus of aged rats is altered after chronic nimodipine application. Brain Res 1992;596:345-48.
39. Martínez-Lage JM. Perspectivas farmacoterápicas en la enfermedad de Alzheimer. Rev Neurol (Barcelona) 1997;25(Supl 1):63S-69S.
40. Baumel B, Eisner LS, Karukin M, MacNamara R, Raphan H. Nimodipine in the treatment of Alzheimer''s disease. En: Bergener M, Reisberg B, editores. Diagnosis and treatment of senile dementia. Berlin: Springer Verlag 1989:366-73.
41. Fischhof PK, Wagner G, Littschauer L, Rüther E, Apecechea M, Hiersemenzel R, et al. Therapeutic results with nimodipine in primary degenerative dementia and multi-infarct dementia. En: Bergener M, Reisberg B, editores. Diagnosis and treatment of senile dementia. Berlin: Springer Verlag 1989:350-9.
42. Rosen W, Mohs R, Davis K. A new rating scale for Alzheimer''s disease. Am J Psychiatry 1984;141:1356-64.
43. Folstein MF, Folstein SE, McHugh PR. «Mini-mental state», a practical method for grading the cognitive state of patients for the clinicians. J Psychiatr Res 1974;12:189-98.
44. Morich FJ, Bieber F, Lewis JM, Kaiser L, Cutler NR, Escobar JI, et al. Nimodipine in the treatment of probable Alzheimer disease. Results of two multicentric studies. Clin Drug Invest 1996;11:185-95.
45. Martínez-Lage JM. Terapéutica de la demencia senil tipo Alzheimer o enfermedad de Alzheimer: ¿dónde estamos? Rev Esp Geriatr Gerontol 1989;24(1 Supl):46S-61S.
46. Wurtman RJ, Blusztajyn JK, López Coviella I, Logue M, Growdon JH. Estrategia en el desarrollo de fármacos para el tratamiento de las alteraciones cognitivas. En: Bermejo F, Acarín N, editores. Demencias: inicio de una década, ¿los años del progreso? Barcelona: MCR 1991:127-34.
47. Crook TH, Tinklenberg J, Yesavage J, Petrie W, Nunzi MG, Massari D. Effects of phosphatidyl-serine in age-associates memory impairment. Neurology 1991;41:644-9.
48. Crook T, Petrie W, Wells C, Casadei Massari D. Effects of phosphatidylserine in Alzheimer''s disease. Psychopharmacol. Bull. 1992;28:61-6.
49. Delwaide PJ, Gyselynck-Mambourg AM, Hurlet A, Ylieff M. Double-blind randomized controlled study of phosphatidylserine in senile demented patients. Acta Neurol Scand 1986;73:136-40.
50. Amaducci C, and the SMID Group. Phosphatidylserine in the treatment of Alzheimer''s disease: results of a multicenter study. Psychopharmacol Bull 1988;24:130-4.
51. Giuffrida Stella AM, Alberghina M, Avola R, Condorelli DF, Ragusa N, Turpeenoja L, et al. Effetto della somministrazione cronica di CDP-colina sul metabolismo degli acidi nucleici e delle proteine in diverse aree cerebrali durante l''invecchiamento. Giorn Geront 1988;36:331-40.
52. Secades JJ, Frontera G. CDP-colina: revisión farmacológica y clínica. Meth Find Exp Clin Pharmacol 1995;17(1 Supl):1S-56S.
53. Spiers PA, Myers D, Hochanadel GS, Lieberman HR, Wurtman RJ. Citicoline improves verbal memory in aging. Arch Neurol 1996;53:441-8.
54. Lozano R. Estudio de la evolución del deterioro psicoorgánico en el anciano. Tratamiento con CDP-colina. Rev Esp Geriatr Gerontol 1989; 24(1 Supl):65-72.
55. Cacabelos R, Caamaño J, Gómez MJ, Fernández-Novoa L, Franco-Maside A, Vinagre D, et al. Treatment of Alzheimer''s disease with CDP-choline: effects on mental performance, brain electrical activity, cerebrovascular parameters and cytokine production. Ann Psychiatry 1995;5: 247-67.
56. Flicker C, Ferris SH, Kalkstein D, Serby M. A double-blind, placebo-controlled crossover study of ganglioside GM1 treatment for Alzheimer''s disease. Am J Psychiatry 1994;15:126-9.
57. Svennerholm L, Toffano G. Gangliosides in Alzheimer''s disease: experimental and clinical data. En: Giacobini E, Becker R, editores. Alzheimer disease: therapeutic strategies. Boston; Birkhäuser 1994:284-9.
58. Hefti F, Weiner WJ. Nerve growth factor and Alzheimer''s disease. Ann Neurol 1986;20:275-81.
59. Seiger Å, Nordberg A, von Holst H, Bäckman L, Ebendal T, Alafuzoff I, et al. Intracranial infusion of purified nerve growth factor to an Alzheimer patient: the first attempt of a possible future treatment strategy. Behav Brain Res 1993;57:255-61.
60. Nordberg A. In vivo detection of neurotransmitter changes in Alzheimer''s disease. Ann N Y Acad Sci 1993;695:27-33.
61. Vigo-Pelfrey C, Kuo YM, Coria F, Roher A. Familial Alzheimer''s disease, amyloid beta pathology and neuroprotective strategies. Neurología (Barcelona) 1996;11(3 Supl):87S-92S.
62. Bowen DM, Smith CB, White P, Davison AN. Neurotransmitter related enzymes and indices of hypoxia in senile dementia and abiotrophies. Brain 1976;99:459-96.
63. Davies P, Maloney AJF. Selective loss of cholinergic neurons in Alzheimer''s disease. Lancet 1976;25:1403.
64. Perry EK, Tomlinson BE, Blessed G, Bergmmann K, Gibson PH, Perry RH. Correlation of cholinergic abnormalities with senile plaques and mental test scores in senile dementia. Br Med J 1978;25:1457-9.
65. Hedera P, Whitehouse PJ. Neurotransmitters in neurodegeneration. En: Calne DB, editor. Neurodegenetrative Diseases. Philadelphia: Saunders 1994:97-117.
66. Thal LJ. Clinical trials in Alzheimer disease. En: Terry RD, Katzman R, Bick KL, editores. Alzheimer Disease. New York: Raven Press 1994: 431-44.
67. Brinkman SD, Smith RC, Meyer JS, Vroulis G, Shaw T, Gordon JR, et al. Lecithin and memory training in suspected Alzheimer''s disease. J Gerontol 1982;37:4-9.
68. Farber SA, Slack BE, DeMicheli E, Wurtman RJ, Nitsch RM, Growdon JH, et al. Choline metabolism, membrane phospholipids, and Alzheimer''s disease. En: Giacobini E, Becker R, editores. Alzheimer disease: therapeutic strategies. Boston: Birkhäuser 1994:247-51.
69. Pomara N, Block R, Moore N, Benjamín Rhiew H, Berchou R, Stanley M, et al. Combined piracetam and cholinergic precursor treatment for primary degenerative dementia. IRCS Med Sci 1984;12:388-9.
70. Growdon JH, Corkin S, Huff FJ, Rosen TJ. Piracetam combined with lecithin in the treatment of Alzheimer''s disease. Neurobiol Aging 1986; 7:269-76.
71. Jenike MA, Albert MS, Heller H, LoCastro S, Gunther J. Combination therapy with lecithin and ergoloid mesylates for Alzheimer''s disease. J Clin Psychiatry 1986;47:249-51.
72. Levin HS, Peters BH. Long-term administration of oral physostigmine and lecithin improve memory in Alzheimer''s disease (Letter). Ann Neurol 1984;15:210.
73. Summers WK, Majowski LV, Marsh GM, Tachiki K, Kling A. Oral tetrahydroaminoacridine in long-term treatment of senile dementia, Alzheimer type. N Eng J Med 1986;315:1241-5.
74. Chatellier G, Lacomblez L. Tacrine (tetrahydroaminoacridine; THA) and lecithin in senile dementia of the Alzheimer type: a multicenter trial. Br Med J 1990;300:495-9.
75. Gauthier S, Bouchard R, Lamontagne A, Bailey P, Bergman H, Ratner J, et al. Tetrahydroaminoacridine-lecithin combination treatment in patients with intermediate-stage Alzheimer''s disease: results of a Canadian double-blind, crossover, multicenter study. N Eng J Med 1990;322: 1272-6.
76. Eagger SA, Levy R, Sahakian BJ. Tacrine in Alzheimer''s disease. Lancet 1991;337:989-92.
77. Weinstein HC, Teunisse S, van Gool WA. Tetrahydroaminoacridine and lecithin in the treatment of Alzheimer''s disease. Effect on cognition, functioning in daily life, behavioural disturbances and burden experienced by the carers. J Neurol 1991;238:34-8.
78. Carta A, Calvani M, Bravi D, Bhuachalla SN. Acety-L-carnitine and Alzheimer''s disease: pharmacological considerations beyond the colinergic sphere. Ann N Y Acad Sci 1993;695:324-6.
79. Cucinotta D, Passeri M, Ventura S, Iannucelli M, Senin U, Bonati PA, et al. Multicenter clinical placebo-controlled study with acetyl-l-carnitine (LAC) in the treatment of midly demented elderly patients. Drug Dev Res 1988;14:213-6.
80. Spagnoli A, Lucca U, Menasce G, Bandera L, Cizza G, Forloni G, et al. Long-term acetyl-L-carnitine treatment in Alzheimer''s disease. Neurology 1991;41:1726-32.
81. Sano M, Bell K, Côté L, Dooneief G, Lawton A, Legler L, et al. Double-blind parallel design pilot study of acetyl levocarnitine in patients with Alzheimer''s disease. Arch Neurol 1992;49:1137-41.
82. Thal LJ, Carta A, Clarke WR, Ferris SH, Friedland RP, Petersen RC, et al. A 1-year multicenter placebo-controlled study of acetyl-L-carnitine in patients with Alzheimer''s disease. Neurology 1996;47:705-11.
83. Wesseling H, Agoston S, Van Dam GBP, Pasma J, De Witt DJ, Havinga H. Effects of 4-aminopyridine in elderly patients with Alzheimer''s disease. N Eng J Med 1984;310:988-9.
84. Davidson M, Zemishlany Z, Mohs RC, Horvath TB, Powchik P, Blass JP, et al. 4-Aminopyridine in the treatment of Alzheimer''s disease. Biol Psychiatry 1988;23:485-90.
85. Huff FJ, Antuono PG, Delagandara JE, Mc Donald MA, Cutler NR, Cohen SR, et al. A treatment and withdrawal trial of besipirdine in Alzheimer disease. Alzheimer Dis Assoc Disord 1996;10:93-102.
86. Caine ED. Cholinomimetic treatment fails to improve memory disorders. N Engl J Med 1980;303:585-6.
87. Christie JE, Shering A, Ferguson J, Glen AIM. Physostigmine and arecoline: effects of intravenous infusions in Alzheimer presenile dementia. Br J Psychiatry 1981;138:46-50.
88. Tariot PN, Cohen RM, Welkowitz JA, Sunderland T, Newhouse PA, Murphy DL, et al. Multiple-dose arecoline infusions in Alzheimer''s disease. Arch Gen Psychiatry 1988;45:901-5.
89. Raffaele KC, Berardi A, Asthana S, Morris P, Haxby JV, Soncrant TT. Effects of long-term continuous infusion of the muscarinic cholinergic agonist arecholine on verbal memory in dementia of the Alzheimer type. Psychopharmacol Bull 1991;27:315-19.
90. Soncrant TT, Raffaele KC, Asthana S, Berardi A, Morris PP, Haxby JV. Memory improvement without toxicity during chronic low dose intravenous arecoline in Alzeimer disease. Psychopharmacology (Berl) 1993; 112:421-7.
91. Wettstein A, Spiegel R. Clinical trials with the cholinergic drug RS 86 in Alzheimer''s disease (AD) and senile dementia of the Alzheimer type (SDAT). Psychopharmacology (Berl) 1984;84:572-3.
92. Bruno G, Mohr E, Gillespie M, Fedio P, Chase TN. Muscarinic agonist therapy of Alzheimer''s disease. A clinical trial of RS-86. Arch Neurol 1986;43:659-61.
93. Mouradian MM, Mohr E, Williams JA, Chase TN. No response to high-dose muscarinic agonist therapy in Alzheimer''s disease. Neurology 1988;38:606-8.
94. Davous P, Lamour Y. Bethanechol decreases reaction time in senile dementia of the Alzheimer type. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1985;48:1297-9.
95. Penn RD, Martin EM, Wilson RS, Fox JH, Savoy SM. Intraventricular bethanechol infusion for Alzheimer''s disease: results of double-blind and escalating-dose trials. Neurology 1988;38:219-22.
96. Harbaugh RE, Reeder JM, Senter MJ, Roberts DW, Coombs DW, Saunder RL. Intracerebroventricular bethanechol chloride infusion in Alzheimer''s disease: results of a collaborative, double-blind study. J Neurosurg 1989;71:481-6.
97. Read SL, Frazee J, Shapira J, Smith C, Cummings JL, Tomiyasu U. Intracerebroventricular bethanecol for Alzheimer''s disease. Arch Neurol 1990;47:1025-30.
98. Davis KL, Hollander E, Davidson M, Davis BM, Mohs RC, Horvath TB. Induction of depression with oxotremorine in patients with Alzheimer''s disease. Am J Psychiatry 1987;144:468-71.
99. Hulme EC, Birdsall NJM, Buckley NJ. Muscarinic receptor subtypes. Ann Rev Pharmacol Toxicol 1990;30:633-73.
100. Nitsch RM, Growdon JH, Farber SA, Deng M, Wurtman RJ. Regulation of APP processing by first messengers. En: Giacobini E, Becker R, editores. Alzheimer disease: therapeutic strategies. Boston: Birkhäuser 1994: 54-61.
101. Fisher A, Heldman, E, Gurwitz D, Haring R, Karton Y, Meshulam H, et al. Selective signaling via novel muscarinic agonists: implications for Alzheimer''s disease treatments and clinical update. En: Giacobini E, Becker R, editores. Alzheimer disease: therapeutic strategies. Boston: Birkhäuser 1994:219-23.
102. Lipiello PM, Caldwell WS, Marks MJ, Collins, AC. Development of nicotinic agonists for the treatment of Alzheimer''s disease. En: Giacobini E, Becker R, editores. Alzheimer disease: therapeutic strategies. Boston: Birkhäuser 1994:186-90.
103. Whitehouse PJ, Kalaria RN. Nicotinic receptors and neurodegenerative dementig diseases: basic research and clinical implications. Alzheimer Dis Assoc Disord 1995;9(2 Supl):3S-5S.
104. Sahakian BJ, Coull JT. Tetrahydroaminoacridine (THA) in Alzheimer''s disease: an assessment of attentional and mnemonic function using CANTAB. Acta Neurol Scand 1993;149(Supl):29S-35S.
105. Coyle JT, Price DL, DeLong MR. Alzheimer''s disease: a disorder of cortical cholinergic innervation. Science 1983;219:1184-90.
106. Davis KL, Mohs RC, Rosen WG, Greenwald BS, Levy MI, Horvath TB. Memory enhancement with oral physostigmine in Alzheimer''s disease. N Eng J Med 1983;308:721.
107. Mohs RC, Davis BM, Johns CA, Mathe AA, Greenwald BS, Davis KL, et al. Oral physostigmine treatment of patients with Alzheimer''s disease. Am J Psychiatry 1985;142:28-33.
108. Beller SA, Overall JE, Swann AC. Efficacy of oral physostigmine in primary degenerative dementia. A double-blind study of response to different dose level. Psychopharmacology (Berl) 1985;87:147-51.
109. Thal LJ, Masur DM, Blau AD, Fuld PA, Klauber MR. Chronic oral physostigmine without lecithin improves memory in Alzheimer''s disease. J Am Geriatr Soc 1989;37:42-8.
110. Harrell LE, Callaway R, Morere D, Falgout J. The effect of long-term physostigmine administration in Alzheimer''s disease. Neurology 1990;40: 1350-54.
111. Asthana S, Raffaele KC, Berardi A., Greig NH, Haxby JV, Schapiro MB, et al. Treatment of Alzheimer disease by continuous intravenous infusion of physostigmine. Alzheimer Dis Assoc Disord 1995;9:223-32.
112. Caltagirone C, Gainotti G, Masullo C. Oral administration of chronic physostigmine does not improve cognitive or mnesic performances in Alzheimer''s presenile dementia. Int J Neurosci 1982;16:247-9.
113. Caltagirone C, Albanese A, Gainotti G, Masullo C. Acute administration of individual optimal dose of physostigmine fails to improve mnesic performances in Alzheimer''s presenile dementia. Int J Neurosci 1983;18: 143-7.
114. Becker RE, Giacobini E. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of acetylcholinesterase inhibition: can acetylcholine levels in the brain be improved in Alzheimer''s disease? Drug Dev Res 1988;14:235-46.
115. Jorm AF. Effects of cholinergic enhancement therapies on memory function in Alzheimer''s disease: a meta-analysis of the literature. Aust N Z J Psychiatry 1986;20:237-40.
116. Giacobini E, Cuadra G. Second and third generation cholinesterase inhibitors: from preclinical studies to clinical efficacy. En: Giacobini E, Becker R, editores. Alzheimer disease: therapeutic strategies. Boston: Birkhäuser 1994:155-71.
117. Division of Neuropharmacological Drug Products, Office of New Drug Evaluation, Center for Drug Evaluation and Review. An interim report from the FDA. N Eng J Med 1991;325:349-52.
118. Boller F, Orgogozo JM. Tacrine. Alzheimer''s disease and the cholinergic theory. A critical review and results of a new therapy. Neurología (Barcelona) 1995;10:194-9.
119. Davis KL, Thal LJ, Gamzu ER, Davis CS, Woolson RF, Gracon SI, et al. A double-blind, placebo-controlled multicenter study of tacrine for Alzheimer''s disease. N Eng J Med 1992;327:1253-59.
120. Farlow M, Gracon SI, Hershey LA, Lewis KW, Sadowsky CH, Dolan-Ureno J. A controlled trial of tacrine in Alzheimer''s disease. JAMA 1992; 268:2523-9.
121. Knapp MJ, Knopman DS, Solomon PR, Pendlebury WW, Davis CS, Gracon SI. A 30-week randomized controlled trial of high-dose tacrine in patients with Alzheimer''s disease. JAMA 1994;271:985-91.
122. Watkins PB, Zimmerman HJ, Knapp MJ, Gracon SI, Lewis KW. Hepatotoxic effects of tacrine administration in patients with Alzheimer''s disease. JAMA 1994;271:992-8.
123. Alberca R. Papel de la tacrina en la enfermedad de Alzheimer. Experiencia clínica en España. Resultados del estudio PAT. En: Papel de la tacrina en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Simposio: 1996 May 17. Barcelona: Prous 1996:27-43.
124. Antuono PG. Effectiveness and safety of velnacrine for the treatment of Alzheimer''s disease. A double-blind, placebo-controlled study. Mentane Study Group. Arch Int Med 1995;155:1766-72.
125. Tang XC, Xiong ZQ, Qian BC, Zhou ZF, Zhang CL. Cognition improvement by oral huperzine A: a novel acetylcholinesterase inhibitor. En: Giacobini E, Becker R, editores. Alzheimer disease: therapeutic strategies. Boston: Birkhäuser 1994:113-9.
126. Kewitz H, Wilcock G, Davis B. Galanthamine in Alzheimer''s disease. En: Giacobini E, Becker R, editores. Alzheimer disease: therapeutic strategies. Boston: Birkhäuser 1994:140-4.
127. Bryson HM, Benfield P. Donepezil. Drugs Aging 1997;10:234-9.
128. Geula C, Mesulam MM. Cholinesterases and the pathology of Alzheimer disease. Alzheimer Dis Assoc Disord 1995;9(2 Supl):23S-28S.
129. Knopman D, Schneider L, Davis K, Talwalker S, Smith F, Hoover T, et al. Long-term tacrine (Cognex) treatment: effects on nursing home placement and mortality. Neurology 1996;47:166-77.
130. Tomlinson BE, Irving D, Blessed G. Cell loss in the locus coeruleus in senile dementia of Alzheimer type. J Neurol Sci 1981;49:419-28.
131. Gottfries CG. The metabolism of some neurotransmitters in ageing and dementia disorders. Gerontology 1982;28(2 Supl):11-9.
132. Bondareff W, Mountjoy CQ. Number of neurons in nucleus locus coeruleus in demented and non-demented patients: rapid estimation and correlated parameters. Neurobiol Aging 1986;7:297-300.
133. Palmer AM, Francis PT, Benton JS, Sims NR, Mann DMA, Neary D, et al. Presynaptic serotonergic dysfunction in patients with Alzheimer''s disease. J Neurochem 1987;48:8-15.
134. Bierer LM, Haroutunian V, Gabriel S, Knott PJ, Carlin LS, Purohit DP, et al. Neurochemical correlates of dementia severity in Alzheimer''s disease: relative importance of the cholinergic deficits. J Neurochem 1995; 64:749-60.
135. Bondareff W, Mountjoy CQ, Roth M. Loss of neurons of origin of the adrenergic projection to cerebral cortex (nucleus locus coeruleus) in senile dementia. Neurology 1982;32:164-8.
136. Herregodts P, Bruyland M, De Keyser J, Solheid C, Michotte Y, Ebinger G. Monoaminergic neurotransmitters in Alzheimer''s disease. An HPLC study comparing presenile familial and sporadic senile cases. J Neurol Sci 1989;92:101-16.
137. Chan-Palay V. Affective disorder and cognitive disease: basis for therapy. En: Book of abstracts, 5th Congress of the International Psychogeriatric Association (IPA): 1991 Aug; Roma. Roma: IPA 1991:31.
138. Wiseman LR, McTavish D. Selegiline. A review of its clinical efficacy in Parkinson''s disease and its clinical potential in Alzheimer''s disease. CNS Drugs 1995;4:230-46.
139. Riekkinen P, Koivisto K, Helkala EL, Häninen T, Vanhanen M, Reinikainen K, et al. Effect of selegiline in Alzheimer''s disease. En: Selegiline-Espanding Horizons. Satellite Symposium to the 5th Meeting of the European Neurological Society. Munich;1995.
140. Sano M, Ernesto C, Thomas RG, Klauber MR, Schafer K, Grundman M, et al. A controlled trial of selegiline, alpha-tocopherol, or both as treatment for Alzheimer''s disease. N Eng J Med 1997;336:1216-22.
141. Tariot PN, Schneider LS, Patel SV, Goldstein B. Alzheimer''s disease and l-deprenyl: rationales and findings. En: Szelenyi I, editor. Inhibitors of monoamine oxidase B. Pharmacology and clinical use in neurodegenerative disorders. Basel: Birkhäuser Verlag 1993:301-17.
142. Day J, Fibiger HC. Dopaminergic regulation of cortical acetylcholine release. Synapse 1992;12:281-6.
143. Reinikaninen KJ, Paljarvi L, Halonen T, Mallminen O, Kosma V, Laakso M, et al. Dopaminergic system and monoamine oxidase B activity in Alzheimer''s disease. Neurobiol Aging 1988;9:245-52.
144. Schneider LS, Olin JT, Pawluczyk S. A double-blind crossover pilot study of l-deprenyl (selegiline) combined with cholinesterase inhibitor in Alzheimer''s disease. Am J Psychiatry 1993;150:321-3.
145. Alhainen K. Combination of tacrine and selegiline in Alzheimer''s disease: an open pilot study. En: The Fourth International Conference on Alzheimer''s Disease and Related Disorders. Roundtable. Selegiline in Alzheimer''s disease: 1994 Jul 29-Aug 3; Minneapolis. Madrid: Asta Médica.
146. Mann DMA. Neuropathological and neurochemical aspects of Alzheimer''s disease. En: Iversen LL, Iversen SD, Snyder SH, editores. Psychopharmacology of the aging nervous system. New York: Plenum 1988: 1-67.
147. Francis PT, Sims NR, Procter AW, Bowen DM. Cortical pyramidal neurone loss may cause glutamatergic hypoactivity and cognitive impairment in Alzheimer''s disease: investigative and therapeutic perspectives. J Neurochem 1993;60:1589-604.
148. Domínguez M, Barquero MS, Varela de Seijas E, Mora F. Correlación inversa entre los niveles de ácido glutámico en líquido cefalorraquídeo y el grado de deterioro cognitivo en pacientes con demencia. Neurología (Barcelona) 1996;11:409.
149. Olney JW, Farber NB. Excitatory transmitter neurotoxicity and Alzheimer''s disease. En: Giacobini E, Becker R, editores. Alzheimer disease. Therapeutic strategies. Boston: Birkhäuser 1994:293-98.
150. Schwartz BL, Hashtroudi S, Herting RL, Schwartz P, Deutsch SI. D-cycloserine enhances implicit memory in Alzheimer patients. Neurology 1996;46:420-4.
151. Dysken MW, Mendels J, LeWitt P, Reisberg B, Pomara N, Wood J, et al. Milacemide: a placebo-controlled study in senile dementia of the Alzheimer type. J Am Geriatr Soc 1992;40:503-6.
152. Cutler NR, Fakouki TD, Smith WT, Hendrie HC, Matsno F, Sramek JJ, et al. Evaluation of multiple doses of milacemide in the treatment of senile dementia of the Alzheimer''s type. J Geriatr Psychiatry Neurol 1993;6: 115-9.
153. Francis PT, Chessell IP, Webster M-T, Procter AW, Qume M, Bowen DM. Glutamatergic hypoactivity in Alzheimer''s disease: investigative and therapeutic perspectives. En: Giacobini E, Becker R, editores. Alzheimer disease. Therapeutic strategies. Boston: Birkhäuser 1994:354-8.
154. Simpson MCD, Cross AJ, Slater P, Deakin JFW. Loss of cortical GABA uptake sites in Alzheimer''s disease. J Neural Transm 1988;71:219-26.
155. Lowe SL, Francis PT, Procter AW, Palmer AM, Davison AN, Bowen DM. Gamma-aminobutyric acid concentration in brain tissue at two stages of Alzheimer''s disease. Brain 1988;111:785-99.
156. Mohr E, Bruno G, Foster N, Gillespie M, Cox C, Hare TA, et al. GABA-agonist therapy for Alzheimer''s disease. Clin Neuropharmacol 1986; 9:257-63.
157. Kragh-Sørensen P, Bang Olsen R, Lund S, Steffensen K. The use of neuropeptides in AD/SDAT. En: Gottfries CG, editor. Normal aging, Alzheimer''s disease and senile dementia. Aspects on etiology, pathogenesis, diagnosis and treatment. Bruxelles: Université de Bruxelles 1985: 291-8.
158. Alom J. Neuropéptidos en la enfermedad de Alzheimer. En: Acarín N, Alom J, editores. Marcadores biológicos y perspectivas terapéuticas en la enfermedad de Alzheimer. Barcelona: MCR 1989:43-53.
159. Beal MF, Martin JB. Neuropeptides in neurological disease. Ann Neurol 1986;20:547-65.
160. Facchinnetti F, Nappi G, Petraglia F, Martignoni E, Sinforiani E, Genazzani AR. Central ACTH deficit in degenerative and vascular dementia. Life Sci 1984;35:1691-7.
161. Tamminga CA, Foster NL, Fedio P, Bird ED, Chase TN. Alzheimer''s disease: low cerebral somatostatin levels correlate with impaired cognitive function and cortical metabolism. Neurology 1987;37:161-5.
162. Cutler NR, Haxby JV, Narang PK, May C, Burg C, Reines SA. Evaluation of an analogue of somatostatin (L363,586) in Alzheimer''s disease. New Eng J Med 1985;312:725.
163. Mouradian MM, Blin J, Giuffra M, Heuser IJE, Baronti F, Ownby J, et al. Somatostatin replacement therapy of Alzheimer''s dementia. Ann Neurol 1991;30:610-3.
164. Beal MF, Mazurek MF, Tran VT, Chattha G, Bird ED, Martin JB. Reduced number of somatostatin receptors in the cerebral cortex in Alzheimer''s disease. Science 1985;229:289-91.
165. Soininen H, Koskinen T, Helkala E-L, Pigache R, Riekkinen PJ. Treatment of Alzheimer''s disease with a synthetic ACTH 4-9 analog. Neurology 1985;35:1348-51.
166. Siegfried KR. First clinical impressions with an ACTH analog (HOE 427) in the treatment of Alzheimer''s disease. Ann N Y Acad Sci 1991;640: 280-3.
167. Gottfries CG, Balldin J, Blennow K, Bråne G, Karlsson I, Regland B, et al. Regulation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in dementia disorders. Ann N Y Acad Sci 1994;747:336-44.
168. De Souza EB, Whitehouse PJ, Kuhar MJ, Price DL, Vale WW. Reciprocal changes in corticotropin-releasing factors (CRF)-like immunoreactivity and CRF receptors in cerebral cortex of Alzheimer''s disease. Nature 1986;319:593-5.
169. Behan DP, Heinrichs SC, Troncoso JC, Liu XJ, Kawas CH, Ling N, et al. Displacement of corticotropin releasing factor from its binding protein as a possible treatment for Alzheimer''s disease. Nature 1995;378:284-7.
170. Peabody CA, Deblois TE, Tinklenberg JR. Thyrotropin-releasing hormone (TRH) and Alzheimer''s disease. Am J Psychiatry 1986;143:262-3.
171. Simpkins JW, Singh M, Bishop J. The potential role for estrogen replacement therapy in the treatment of the cognitive decline and neurodegeneration associated with Alzheimer''s disease. Neurobiol Aging 1994; 15(2 Supl):195S-197S.
172. Jaffe AB, Toran-Allerand CD, Greengard P, Gandy SE. Estrogen regulates metabolism of Alzheimer''s amyloid beta precursor protein. J Biol Chem 1996;269:13065-8.
173. Fillit H, Weinreb H, Cholst I, Luine V, McEwen B, Amador R, et al. Observations in a preliminary open trial of estradiol therapy for senile dementia-Alzheimer''s type. Psychoneuroendocrinology 1986;11:337-45.
174. Ohkura T, Issek K, Akazawak K, Hamamoto M, Yaoi Y, Hagino N. Long-term estrogen replacement therapy in female patients with dementia of the Alzheimer type: 7 case reports. Dementia 1995;6:99-107.
175. Tang M-X, Jacobs D, Stern Y, Marder K, Schofield P, Gurland B, et al. Effect of oestrogen during menopause on risk and age at onset of Alzheimer''s disease. Lancet 1996;348:429-32.
176. Paganini-Hill A, Henderson VW. Estrogen replacement therapy and risk of Alzheimer disease. Arch Int Med 1996;156:2213-7.
177. McGeer PL, Schulzer M, McGeer E. Arthritis and anti-inflammatory agents as possible protective factors for Alzheimer''s disease: a review of 17 epidemiological studies. Neurology 1996;47:425-32.
178. Doraiswamy PM, Krishen A, Stallone F, Martin WL, Potts NLS, Metz A,et al. NSAID and cognition in Alzheimer''s disease. Neurology 1996;46: 1194.
179. Rogers J, Kirby LC, Hempelman SR, Berry DL, McGeer PL, Kaszniak AW, et al. Clinical trial of indomethacin in Alzheimer''s disease. Neurology 1993;43:1609-11.
180. Aisen PS, Davis KL. Inflammatory mechanisms in Alzheimer''s disease: implications for therapy. Am J Psychiatry 1994;151:1105-13.
181. Van Muiswinkel FL, Eikelenboom P. Do nonsteroidal anti-inflammatory drugs have a protective effect against dementia? Drugs Aging 1996; 9:1-7.
182. McLachlan DR. Inorganic neurotoxins in dementia caused by neurodegeneration. En: Calne DB, editor. Neurodegenerative diseases. Philadelphia: Saunders 1994:241-9.
183. McLachlan DRC, Dalton AJ, Kruck TPA, Berry DL, McGeer PL, Kaszniak AW, et al. Intramuscular desferrioxamine in patients with Alzheimer''s disease. Lancet 1991;337:1304-8.
184. Richardson JS, Kumar U, Kala SV, Chen L, Zhou Y. In vitro evidence for the use of antioxidants in Alzheimer''s disease. En: Giacobini E, Becker R, editores. Alzheimer disease: therapeutic strategies. Boston: Birkhäuser 1994:334-9.
185. Selkoe DJ. In vitro production of amyloid ß-protein: a route to the mecanism and treatment of Alzheimer''s disease. En: Giacobini E, Becker R, editores. Alzheimer disease: therapeutic strategies. Boston: Birkhäuser 1994:62-4.
186. Hardy J, Duff K. Amyloid deposition as the central event in the etiology and pathogenesis of Alzheimer''s disease. En: Giacobini E, Becker R, editores. Alzheimer disease: therapeutic strategies. Boston: Birkhäuser 1994:23-7.
187. Wisniewski HM, Wegiel J. Beta-protein fibrillogenesis and neuritic plaques. En: Calne DB, editor. Neurodegenerative diseases. Philadelphia: Saunders 1994:83-95.
188. Kisilevsky R. Anti-amyloid drugs. Drugs Aging 1996;8:75-83.
189. Citron M, Oltersdorf T, Haass C, McConlogue L, Hung AY, Seubert P, et al. Mutation of the ß-amyloid precursor protein in familial Alzheimer''s disease causes increased ß-protein production. Nature 1992;360: 672-4.
190. Mayer RJ, Landon M, Laszlo L, Lennox G, Lowe J. Protein processing in lysosomes: the new therapeutic target in neurodegenerative disease. Lancet 1992;340:156-9.
191. Gomez-Isla T, West HL, Rebeck GW, Harr SD, Growdon JH, Locascio JJ, et al. Clinical and pathological correlates of apolipoprotein E *4 in Alzheimer''s disease. Ann Neurol 1996;39:62-70.
192. Reding M, Haycox J, Blass J. Depression in patients referred to a dementia clinic. A three-year prospective study. Arch Neurol 1985;42: 894-6.
193. Eastwood R, Reisberg B. Mood and behaviour. En: Gauthier S, editor. Clinical diagnosis and management of Alzheimer''s disease. London: Martin Dunitz 1996:175-89.
194. González Montalvo JI, Bermejo F. Tratamiento de la demencia en el anciano. En: Bermejo F, Del Ser T, editores. Demencias: conceptos actuales. Madrid: Díaz de Santos 1993:223-36.
195. Mace NL, Whitehouse PJ, Smyth KA. Management of patients with dementia. En: Whitehouse PJ, editor. Dementia. Philadelphia: Davis 1993: 400-16.
196. Galasko D. Pharmacotherapy of Secondary Symptoms of Dementia. En: Morris JC, editor. Handbook of dementing illnesses. New York: Marcel Dekker 1994:589-610.
197. Maletta GJ. Medications to modify at-home behavior of Alzheimer''s patients. Geriatrics 1985;40:31-42.
198. Burns A, Jacoby R, Levy R. Psychiatric phenomena in Alzheimer''s disease. III. Disorders of mood. Br J Psychiatry 1990;157:81-6.
199. Zweig RM, Ross CA, Hedreen JC. The neuropathology of aminergic nuclei in AD. Ann Neurol 1988;24:233-42.
200. Reding MJ, Young R, DiPonte P. Amitriptyline in Alzheimer''s disease. Neurology 1983;33:522-3.
201. Ancill RJ. Depression in Alzheimer''s disease: confusing, confounding but treatable. En: Wilcock GK, editor. The Management of Alzheimer''s Disease. Petersfield: Wrightson 1993:87-95.
202. Fleming KC, Evans JM. Pharmacologic therapies in dementia. Mayo Clin Proc 1995;70:1116-23.
203. Vilalta Franch J. Trastornos psiquiátricos asociados a las demencias. En: López-Pousa S, Vilalta Franch J, Llinás Reglá J, editores. Manual de demencias. Barcelona: Prous 1996:473-92.
204. Reynolds CF, Perel JM, Kupfer DJ, Zimmer B, Stack JA, Hoch CH. Open-trial response to antidepressant treatment in elderly patients with mixed depression and cognitive impairment. Psychiatry Res 1987;21:111-22.
205. Lebert F, Pasquier F, Petit H. Behavioral effects of trazodone in Alzheimer''s disease. J Clin Psychiatry 1994;55:536-8.
206. Geldmacher DS, Waldman AJ, Doty L, Heilman KM. Fluoxetine in dementia of the Alzheimer''s type: prominent adverse effects and failure to improve cognition. J Clin Psychiatry 1994;55:161.
207. Nyth AL, Gottfries CG, Lyby K, Smedegaard-Andersen L, Gylding-Sabroe JU, Refsum H-E, et al. A controlled multicenter clinical study of citalopram and placebo in elderly depressed patients with and without concomitant dementia. Acta Psychiat Scand 1992;86:138-45.
208. Zubenko GS, Moossy J, Kopp U. Neurochemical correlates of major depression in primary dementia. Arch Neurol 1990;47:209-14.
209. Tariot PN, Cohen RM, Sunderland T, Newhouse PA, Yount D, Mellow AM, et al. L-deprenyl in Alzheimer''s disease: preliminary evidence for behavioral change with monoamine oxidase B inhibition. Arch Gen Psychiatry 1987;44:427-33.
210. Schneider LS, Pollok VE, Lyness SA. A metaanalysis of controlled trials of neuroleptic treatment in dementia. J Am Geriatr Soc 1990;38:553-63.
211. Barton R, Hurst L. Unnecessary use of tranquilizers in elderly patients. Br J Psychiatry 1966;112:989-90.
212. Raskind MA, Risse SC, Lampe TH. Dementia and antipsychotic drugs. J Clin Psychiatry 1987;48(Supl):16S-18S.
213. Raheja RK, Bharwani I, Penetrante AE. Efficacy of risperidone for behavioral disorders in the elderly: a clinical observation. J Geriatr Psychiatry Neurol 1995;8:159-61.
214. Victoroff J, Zarow C, Mack WJ, Hsu E, Chui HC. Physical aggression is associated with preservation of substantia nigra pars compacta in Alzheimer disease. Arch Neurol 1996;53:428-34.
215. Schneider LS, Sobin PB. Non-neuroleptic treatment of behavioral symptoms and agitation in Alzheimer''s disease and other dementia. Psychopharmacol Bull 1992;28:71-9.
216. Weiler PG, Mungas D, Bernick C. Propranolol for the control of disruptive behavior in senile dementia. J Geriatr Psychiatry Neurology 1988; 1:226-30.
217. Marin DB, Greenwald BS. Carbamazepine for aggresive agitation in demented patients during nursing care. Am J Psychiatry 1989;146:805.
218. Gleason R, Schneider LS. Carbamazepine treatment of agitation in Alzheimer''s patients refractory to neuroleptics. J Clin Psychiatry 1990;51: 115-8.
219. Takahashi M, Akagi M. Case report of sodium valproate treatment of aggression associated with Alzheimer''s disease. No To Shinkei 1996;48:757-60.
220. Cummings JL, Kaufer D. Neuropsychiatric aspects of Alzheimer''s disease: the cholinergic hypothesis revisited. Neurology 1996;47:876-83.
221. Cummings JL, Gorman DG, Shapira J. Physostigmine ameliorates the delusions of Alzheimer''s disease. Biol Psychiatry 1993;33:536-41.
222. Kaufer DI, Cummings JL, Christine D. Effects of tacrine on behavioral symptoms in Alzheimer''s disease: an open-label study. J Geriatr Psychiatry Neurol 1996;9:1-6.
223. Reynolds CF III, Hoch CC, Stack J, Campbell D. The nature and management of sleep/wake disturbance in Alzheimer''s disease. Psychofarmacol Bull 1988;24:43-8.
224. Bennett DA, Evans DA. Alzheimer''s Disease. Dis Mon 1992;38:1.
225. Burns A, Jacoby R, Levy R. Psychiatric phenomena in Alzheimer''s disease. IV. Disorders of behavior. Br J Psychiatry 1990;157:86-94.
226. Kaiser FE, Morley JE. Sexuality and dementia. En: Morris JC, editor. Handbook of Dementing Illnesses. New York: Marcel Dekker 1994: 539-48
227. Kelly C, Hunter R. Current pharmacological strategies in Alzheimer''s disease. Int J Geriatr Psychiatry 1995;10:633-46.
228. Thal LK, Fuld PA, Masur DM, Sharpless NS. Oral physostigmine and lecithin improve memory in Alzheimer disease. Ann Neurol 1983;13: 491-6.
229. Minthon L, Gustafson L, Dalfelt G, Hagberg B, Nilsson K, Risberg J, et al. Oral tetrahydroaminoacridine treatment of Alzheimer''s disease evaluated clinically and by regional cerebral blood flow and EEG. Dementia 1993;4:32-42.
230. Alhainen K, Riekkinen PJ Sr. Discrimination of Alzheimer patients responding to cholinesterase inhibitor therapy. Acta Neurol Scand 1993; 149(Supl):16S-21S.
231. Alhainen K, Helkala EL, Riekkinen P. Psychometric discrimination of tetrahydroaminoacridine in responders in Alzheimer patients. Dementia 1993;4:54-8.
232. Tavitian B, Pappatà S, Jobert A, Crouzel A, DiGiamberardino L. Positron emission tomography studies with acetycholinesterase inhibitors proposed for the treatment of Alzheimer''s disease J Neurol 1994;241 (Supl):25S.
233. Eagger SA, Harvey RJ. Clinical heterogeneity: responders to cholinergic therapy. Alzheimer Dis Assoc Disord 1995;9(2 Supl):37S-42S.
INFORMACIONES DE ESPAÑA
Congreso de la Sociedad Andaluza de Geriatría y Gerontología en Aguadulce-Almería
Los días 26 a 28 de marzo de 1998 tendrán lugar en el Hotel Playadulce de Aguadulce, localidad marítima próxima a la ciudad de Almería las sesiones del XIX Congreso de la Sociedad Andaluza de Geriatría y Gerontología y simultáneamente las V Jornadas de la Sociedad Española de Enfermería Geriátrica y Gerontológica. Las inscripciones y reservas hoteleras para asistir a las mismas pueden hacerse en Indalcongres, S. L., calle San Francisco de Asis, 15, primero izda., 04001 Almería. Teléfono: (950) 23 44 22 y fax (950) 23 73 85. El Comité organizador lo presiden Concepción Muñoz Hurtado y Elena Nache Rodríguez y el Comité científico Misericordia García y Pedro Gil Gregorio.
Con ocasión al Congreso se entregarán los premios de la Sociedad Andaluza citada a las mejores comunicaciones de enfermería social y médica, también de la Sociedad Española de Enfermería Geriátrica y Gerontológica y de B. Braun Medical, S. A. Asimismo se realizarán las pruebas de la primera convocatoria al «Diploma en Enfermería gerontológica» de la mencionada sociedad.
Actividades de la Sociedad Gallega de Gerontología y Geriatría para 1998
La Sociedad Gallega de Gerontología y Geriatría, que preside actualmente el Dr. Fernando Velga Fernández, prepara su V Reunión para los días 16 y 17 de octubre de 1998, que tratará prioritariamente sobre «La rehabilitación del paciente anciano», admitiendo comunicaciones a dicho tema, así como también de otros, de asuntos libres.
Más informaciones pueden solicitarse a la Secretaria administrativa de la Sociedad: Apartado de Correos 2073, 15080 La Coruña.
La Sociedad Gallega de Gerontología y Geriatría convoca becas a la investigación, por un importe de 300.000 pesetas, pudiendo presentarse los proyectos y solicitudes hasta el 31 de mayo de 1998; asimismo convoca 20 inscripciones para asistir a su V Reunión y otorgará cuatro premios a las mejores comunicaciones a la misma de 50.000 pts cada una.
