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Los fragmentos de esta citoqueratina son solubles y es posible su dosificación en los diferentes líquidos biológicos merced a la existencia de un ensayo que utiliza anticuerpos monoclonales.</p><p class="elsevierStylePara">Estudios realizados en suero han demostrado que la principal aplicación clínica del cifra 21.1 son los carcinomas escamosos de pulmón<span class="elsevierStyleSup">6-8</span>, habiéndose sugerido también la posibilidad de utilizarlos en otros tumores<span class="elsevierStyleSup">9-10</span>. A nivel tisular, Gion et al<span class="elsevierStyleSup">11</span> describieron en los tumores pulmonares mayores concentraciones que en el suero, mostrando superior expresión los adenocarcinomas que los escamosos. Estos autores no observaron una relación entre las concentraciones tisulares del cyfra 21.1 y el pronóstico, pero sugieren que su comportamiento podría ser similar al del antígeno polipeptídico tisular (TPA), también queratinas, en los tumores mamarios, reflejando una mejor evolución.</p><p class="elsevierStylePara">La ausencia de trabajos al respecto nos indujo a estudiar el comportamiento del cyfra 21.1. citosólico en los adenocarcinomas pulmonares, correlacionando sus concentraciones con otros parámetros clinicobiológicos que pueden contribuir a caracterizar estas neoformaciones malignas y explicar su posible papel fisiopatológico. Nos ha parecido interesante incluir el CD44s y sus formas variantes v5 y v6, por ser receptores del ácido hialurónico y estar involucrados en la carcinogénesis e invasión tumoral.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">MATERIAL Y MÉTODO</span></p><p class="elsevierStylePara">El grupo estudio incluyó 58 muestras tisulares de sendos pacientes afectos de adenocarcinomas de pulmón (estadio I: 32, estadio II: 7 y estadio III: 19). Asimismo, incluimos en nuestro estudio 16 muestras tisulares de tejido pulmonar normal procedente de aquellos mismos pacientes. Tras su obtención en el quirófano y transporte en un contenedor frío, las muestras fueron limpiadas de sus componentes grasos y almacenadas en nitrógeno líquido hasta su utilización. Posteriormente, fueron pulverizadas con un microdesmembrador (OMNI 1000, Waterbury, CT. USA) a ­70 °C y homogeneizadas en un potter de teflon -cristal en un buffer TRIS-CLH (TRIS 0,01 M, EDTA Na2 0,0015 M, 10% glycerol, 0,1% monothioglycerol, pH 7,4). Los homogenizados fueron luego centrifugados a bajas revoluciones (800 g durante 10 min a 4 °C) y el sobrenadante obtenido ultracentifugado a 100.000 g durante un hora a 4 °C. El sobrenadante (citosol) y el precipitado (membranas) logrados se utilizaron para los distintos análisis biológicos.</p><p class="elsevierStylePara">El cyfra 21.1 fue determinado mediante un método inmunorradiométrico tipo «sandwich» en fase sólida (CIS bio International. Francia) que utilliza dos anticuerpos monoclonales (BM19-21 y KS 19-1) obtenidos tras la inmunización de ratones con células de cáncer de mama MCF-7. El límite inferior de sensibilidad fue de 5 ng/mg proteína y los coeficientes de variación intra e interensayo inferiores al 6% y 9,5% respectivamente. Los resultados fueron expresados por mg de proteína, determinada mediante el método de Bradford.</p><p class="elsevierStylePara">En el citosol determinamos, además, las concentraciones de catepsina D (IRMA. CIS bio International, Francia) y ácido hialurónico (AH; RIA, Pharmacia. Suecia). En las membranas celulares analizamos las concentraciones de proteína oncogénica erbB2/neu (EIA, Oncogene. USA), ácido hialurónico, CD44s (EIA, Bender Med-System, Austria), CD44v5 (EIA, Bender Med-System, Austria) y CD44v6 (EIA, Bender Med-System, Austria). Asimismo, el tamaño tumoral, afectación ganglionar y grado histológico fueron considerados. La ploidía y fase de síntesis celular (FS) se analizaron mediante citometría de flujo (Becton Dickinson, Facscan, USA) en muestras en fresco de 48 y 43 pacientes respectivamente. Tomamos arbitrariamente como dinteles de positividad para la fase S unos valores del 8,8% y 16,5% que corresponden a la mediana y percentil 75 de todos los adenocarcinomas estudiados. El análisis estadístico fue realizado con el programa BMDP3 y como los diferentes parámetros no siguieron una distribución gaussina tras el test de Kolmogorov-Smirnov, se emplearon pruebas estadísticas no paramétricas, representándose los resultados mediante el intervalo y la mediana. También hemos empleado la prueba del chi cuadrado para la comparación simple de proporciones. Una diferencia se consideró estadística cuando el valor de p fue < 0,05.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> RESULTADOS</span></p><p class="elsevierStylePara">En las 16 muestras pulmonares normales, las concentraciones citosólicas de cyfra 21.1 oscilaron entre 80 y 766 ng/mg prot. (mediana 296) y fueron inferiores estadísticamente (p:0,00074) a las observadas en los adenocarcinomas (intervalo: 24,8-6.774, mediana 1.147,5 ng/mg prot. En los tumores (ver tabla 1) no constatamos diferencias significativas en las concentraciones de cyfra 21.1 cuando el grado histológico (I <span class="elsevierStyleItalic">vs</span> III), estadio clínico (I <span class="elsevierStyleItalic">vs</span> II-III, I <span class="elsevierStyleItalic">vs</span> III), ploidía (diploide <span class="elsevierStyleItalic">vs</span> aneuploide), tamaño tumoral (≤ 3 <span class="elsevierStyleItalic">vs</span> > 3, ≤ 5 <span class="elsevierStyleItalic">vs</span> > 5 cm) y fase de síntesis celular (> 8,8 % <span class="elsevierStyleItalic">vs</span> ≤ 8,8 %, > 16,5 % <span class="elsevierStyleItalic">vs</span> ≤ 16,5 %) fueron considerados.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="125v21n05-13035988tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Cuando los adenocarcinomas fueron clasificados en función de la positividad para el cyfra 21.1, tomando como dintel la concentración de 1.499 ng/mg prot., que representa el percentil 75 de todo el grupo, pudimos observar, tal como se expone en las tablas 2 y 3, que los tumores positivos presentaron mayores concentraciones de catepsina D (p = 0,00218) y ácido hialurónico citosólico (p = 0,02947). Asimismo, cursaron con mayores concentraciones de proteína erbB2 y CA125, que rozaron la significación estadística (p = 0,06272 y p = 0,07243 respectivamente).</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><img src="125v21n05-13035988tab02.gif"></img></span></p><p class="elsevierStylePara"><img src="125v21n05-13035988tab03.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> DISCUSIÓN</span></p><p class="elsevierStylePara">El desarrollo de un ensayo para la dosificación de los fragmentos solubles de la citoqueratina 19 (cyfra 21.1) ha permitido el estudio de su comportamiento en las diferentes muestras biológicas y establecer su utilidad práctica. A nivel sérico, son numerosos los trabajos realizados y se sabe que es un útil marcador de los tumores escamosos de pulmón. Menos conocido es su comportamiento a nivel tisular<span class="elsevierStyleSup">11-12</span> y ello nos indujo a realizar el presente estudio en tumores pulmonares. Pudimos apreciar que las concentraciones en los tejidos pulmonares normales fueron inferiores estadísticamente a las observadas en los adenocarcinomas, lo cual concuerda con los estudios acerca de la expresión de las citoqueratinas<span class="elsevierStyleSup">1-2</span>. Asimismo, en estos tumores pulmonares, las concentraciones de cyfra 21.1 fueron superiores (p:0,0002) a las constatadas por nosotros en 99 carcinomas escamosos y no incluidos en este trabajo (i: 16,5-3.817; mediana 300 ng/mg proteína), fenómeno descrito previamente por Gion et al<span class="elsevierStyleSup">11</span>. Nosotros no hemos observado diferencias en las concentraciones de cyfra 21.1 cuando el estadio clínico, grado histológico, ploidía y fase S fueron consideradas. Pero, al clasificar los adenocarcinomas en función de la positividad para el cyfra 21.1, utilizando como dintel el valor de 1.499 ng/mg proteína, que representa el percentil 75 de todo el grupo, pudimos observar que los casos positivos se asociaron con mayores concentraciones de catepsina D y ácido hialurónico citosólico; así mismo, cursaron con mayores niveles, casi significativos, de proteína erbB2 y CA125.</p><p class="elsevierStylePara">En relación con la catepsina D, se sabe que es expresada por los macrófagos alveolares y el epitelio bronquial, así como por los carcinomas broncopulmonares, no constatándose diferencias entre el tejido normal y el cáncer no microcítico<span class="elsevierStyleSup">13-14</span>. Los tejidos epiteliales proliferativos son intensamente positivos y, por ello se cree que la catepsina D juega un importante papel en los procesos de remodelación tisular<span class="elsevierStyleSup">15</span>. En los adencarcinomas, Higashiyama et al<span class="elsevierStyleSup">16</span>, han descrito una positividad para esta proteasa del 47%, correlacionándose con una menor diferenciación celular, pero no con el estadio, y siendo factor pronóstico en estadio I. Asimismo, se sabe que esta aspartilproteasa es un mediador de la apoptosis inducida por el interferón alfa y el factor de necrosis tumoral alfa, por lo que su negatividad anula la apoptosis dependiente de la p53 y confiere mayor resistencia a ciertos fármacos<span class="elsevierStyleSup">17</span>.</p><p class="elsevierStylePara">En relación con el ácido hialurónico se ha visto que su concentración tisular se incrementa en los tumores frente a los tejidos normales<span class="elsevierStyleSup">18</span> y en los adenocarcinomas pulmonares, la positividad intensa estromal se asocia con mayor número de recidivas, siendo factor pronóstico independiente tras análisis multivariante<span class="elsevierStyleSup">19</span>. Este mismo comportamiento ha sido observado en los carcinomas de ovario<span class="elsevierStyleSup">20</span> y en los colorrectales por mi antiguo grupo<span class="elsevierStyleSup">21</span>.</p><p class="elsevierStylePara">La sobreexpresión del oncogen erbB2 se observa en el 30% de los carcinomas pulmonares no microcíticos, especialmente adenocarcinomas (38%)<span class="elsevierStyleSup">22-23</span>. Diferentes estudios han demostrado que se asocia con una menor supervivencia global<span class="elsevierStyleSup">22-23</span> y una peor evolución<span class="elsevierStyleSup">21-25</span>, siendo factor pronóstico independiente de menor intervalo libre de enfermedad y supervivencia global en los carcinomas pulmonares no microcíticos<span class="elsevierStyleSup">24-27</span>.</p><p class="elsevierStylePara">El CA125 es un marcador tumoral cuya principal aplicación clínica reside en los carcinomas no mucinosos del ovario, si bien se han descrito elevaciones séricas en otros tumores, entre ellos los adenocarcinomas pulmonares, de tal modo que puede ser utilizado como un parámetro de seguimiento. En el citosol se han evidenciado mayores concentraciones en los adenocarcinomas que en los carcinomas escamosos, correlacionándose con las séricas. En aquellos tumores las valores elevados se asociaron con tumores más indiferenciados y fueron un factor pronóstico independiente de menor intervalo libre de enfermedad y supervivencia global<span class="elsevierStyleSup">28-30</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Este comportamiento del cyfra 21.1 citosólico parece ser opuesto al observado con otras queratinas en los carcinomas mamarios. Así, el TPS (citoqueratina 18) citosólico se correlaciona positivamente con la hormonodependencia y negativamente con la proliferación celular<span class="elsevierStyleSup">31-33</span>. Gion et al<span class="elsevierStyleSup">34</span> describen una relación positiva entre las concentraciones citosólicas de TPA (queratinas 8, 18 y 19) con la apoptosis celular, siendo aquellas un factor pronóstico independiente, tras análisis multivariante, junto al tamaño, edad y receptores de estrógenos en mujeres afectas de carcinomas mamarios sin adenopatías.</p><p class="elsevierStylePara">Los resultados anteriores nos sugieren la posibilidad de que las altas concentraciones citosólicas de cyfra 21.1 en los adenocarcinomas de pulmón se asocien, en contra de lo que ocurre con otras queratinas en los de origen mamario, con un peor pronóstico, si bien son necesarios más estudios para poder precisar mejor el comportamiento y utilidad clínica de dicho marcador a nivel tisular.</p>" "pdfFichero" => "125v21n05a13035988pdf001.pdf" "tienePdf" => true "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec236189" "palabras" => array:4 [ 0 => "Cyfra 21" 1 => "1" 2 => "Citosol" 3 => "Adenocarcinomas de pulmón" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec236190" "palabras" => array:4 [ 0 => "Cyfra 21" 1 => "1" 2 => "Cytosol" 3 => "Lung adenocarcinomas" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:1 [ "resumen" => "Introducción: El cyfra 21.1 son fragmentos solubles de la citoqueratina 19 presentes en diversos líquidos biológicos. Nosotros, en este trabajo hemos querido estudiar sus concentraciones citosólicas en adenocarcinomas pulmonares y correlacionarlas con otros parámetros clinicobiológicos que pueden contribuir a caracterizar estas neoformaciones malignas. Material y métodos: El cyfra 21.1 fue determinado mediante un IRMA (CIS BioInternational. Francia), en 58 muestras tisulares de pacientes afectos de adenocarcinomas de pulmón. Otros parámetros analizados en el citosol fueron la catepsina D, CA125 y ácido hilaurónico (AH). En las membranas celulares analizamos las concentraciones de AH, proteína erbB2, CD44s, CD44v5 y CD44v6. También se consideraron el estadio clínico, grado histológico, ploidía y fase de síntesis celular. Resultados: Las concentraciones de cyfra 21.1 oscilaron entre 24,8 y 6.774 ng/mg prot. (mediana 1.147,5) y fueron superiores (p:0,00074) a las observadas en 16 muestras de pulmón sano de los mismos pacientes. No constatamos diferencias significativas en las concentraciones de cyfra 21.1 cuando el estadio, grado histológico, ploidía y fase S fueron considerados. Al clasificar los adenocarcinomas en función de la positividad para el cyfra 21.1, tomando como dintel el valor de 1.499 ng/mg prot. que representa el percentil 75 de todo el grupo, pudimos observar que los casos positivos mostraron mayores concentraciones de catepsina D (p:0,00218) y ácido hialurónico citosólico (p:0,02947); asimismo, tuvieron tendencia a cursar con mayores valores de proteína erbB2 (p:0,06272) y CA125 (p:0,07243). Conclusiones: Los resultados anteriores nos sugieren la posibilidad de que altas concentraciones citosólicas de cyfra 21.1 en los adenocarcinomas de pulmón se asocien con un peor comportamiento y evolución." ] "en" => array:1 [ "resumen" => "Introduction: Cyfra 21.1 are soluble cytokeratin 19 fragments present in several biological fluids. The aim of this work was to study cyfra 21.1 cytosolic levels in lung adenocarcinomas and their possible correlation with other clinical-biological parameters. Patients and methods: Cyfra 21.1 was determined, using an immunoradiometric assay (CIS BioInternational. France), in 58 tissue samples of lung adenocarcinomas patients. Other parameters included in the study were the following: clinical stage, histological grade, ploidy, S-phase cellular fraction, as well as cathepsin D, CA 125 and hyaluronic acid levels in cytosols. Likewise, AH, erbB2 oncoprotein, CD44s, CD44v5 and CD44v6 levels in cell surfaces were assayed. Results: Cyfra 21.1 cytosolic levels oscillated between 24.8 and 6,774 ng/mg prot. (median 1,147.5) and were higher (p:0.00074) than those observed in 16 normal lung samples of the same patients. We did not observe any statistically significant differences in cyfra 21.1 values when clinical stage, ploidy, S-phase and histological grade were considered. When lung adenocarcinomas were classified according to cyfra 21.1 positivity, using 1,499 ng/mg prot. as cut-off, which represents the 75th percentile of the whole group, we noted that positive cases had higher levels of cathepsin D (p:0.00218), cytosolic hyaluronic acid (p:0.02947), erbB2 protein (p:0.06272) and CA 125 (p:0.07243) than negative carcinomas. 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Estudio de las concentraciones citosólicas de CYFRA 21.1 en adenocarcinomas de pulmón, correlación con otros parámetros clinicobiológicos
CYFRA 21.1 cytosol levels in lung adenocarcinomas. Correlation with other clinico-biological parameters