Vías moleculares de regulación de la autofagia por BRCA1: Implicaciones en cáncer

Resumen

La proteína BRCA1 contribuye a mantener la integridad genómica, a través de la regulación transcripcional de proteínas que controlan el ciclo celular y la reparación del ADN o por interacción directa con estas proteínas. La inestabilidad genética generada por mutaciones que dan lugar a un déficit de la actividad de BRCA1 confiere un riesgo incrementado de padecer, fundamentalmente, cánceres de mama y ovario. En los últimos años, se ha demostrado que la autofagia tiene un papel dual en el desarrollo tumoral, y agentes químicos como lucanthone, cloroquina, Z-ligustilide, spautin-1, tunicamicina, T-12, y olaparib, regulan la supervivencia/muerte del tumor dependiente de autofagia. Aquí revisamos también las diferentes vías moleculares por las que BRCA1 regula (mayoritariamente de forma negativa) la autofagia, fundamentalmente en cánceres de mama y ovario, y donde el estado rédox celular (ROS, GSH) y las proteínas mTOR, p53-Mdm2, STAT3, y Parkin, se ha demostrado que tienen un papel esencial.

Abstract

The BRCA1 protein contributes to maintain genomic integrity, through transcriptional regulation of proteins that control the cell cycle and DNA repair or by direct interaction with these proteins. The genetic instability caused by mutations that result in a deficit of BRCA1 activity, confers an increased risk of mainly breast and ovarian cancers. In recent years, it has been shown that autophagy has a dual role in tumor development, and chemical agents such as lucanthone, chloroquine, Z-ligustilide, spautin-1, tunicamycin, T-12, and olaparib, regulate tumor survival/death autophagy-dependent. Here we also review the different molecular pathways by which BRCA1 regulates (mostly negatively) autophagy, mainly in breast and ovarian cancers, and where the cellular redox state (ROS, GSH) and proteins mTOR, p53-Mdm2, STAT3, and Parkin, have been shown to play an essential role.