Vías de señalización intracelular en el carcinoma escamoso infiltrante de cérvix uterino. Identificación de nuevos marcadores pronósticos

Resumen

Antecedentes y objetivos

Los receptores de tirosincinasa están frecuentemente activados en los tumores humanos malignos. Esta activación lleva a las células a altos niveles de proliferación, migración, desdiferenciación, diseminación y resistencia a la apoptosis. Las vías de señalización dependientes de la activación de los receptores de la familia ErbB/HER en las que se han descrito alteraciones son las vías RAS-RAF-ERK, PIK3-AKT, MAPK y NFKB. El estudio de la actividad de estas vías puede ayudar a identificar aquellos tumores con alta agresividad y puede informar acerca de puntos de interés con potencial terapéutico.

Material y métodos

Realizamos estudio inmunohistoquímica de EGFR, p-EGFR, p38, p-ERK ½, JNK, p-AKT, p65, p50, p52, relB, c-Rel y MAPK-1 en 32 carcinomas escamosos infiltrantes de cérvix uterino en una matriz de tejidos.

Resultados

Solamente la inmunoexpresión de p-ERK mostró correlación con el estadio de la enfermedad (p < 0,001) y la recidiva (p < 0,001). Además, la inmunoexpresión de MKP1 se correlacionaba inversamente con los niveles de inmunoexpresión de p-JNK (p = 0,036) y p-p38 (p = 0,011), indicando que MKP1 podría tener actividad anti-apoptótica. Esta hipótesis es reforzada por la demostración de la correlación entre la detección de MKP y la mala respuesta al tratamiento (quimioterapia y radioterapia).

Conclusiones

Nuestras observaciones indican que los tumores más agresivos muestran inmunoexpresión alta de p-ERK y MKP1 y bajos niveles de p-JNK y p-p38, estos últimos favoreciendo la resistencia a la quimioterapia. La inmunoexpresión de p-ERK y MKP1 podrían usarse como factores pronósticos y dianas terapéuticas en estos tumores.

Abstract

Background

Tyrosine-kinase receptors are frequently activated in malignant human tumours. This activation results in high levels of proliferation, migration, dedifferentiation, dissemination and resistance to apoptosis of the tumour cells. Alterations in the following signalling pathways related to ErbB/HER: RAS-RAF-ERK, PIK3-AKT, MAPK, and NFKB have been described. Studying these signaling pathways could help identify more aggressive tumours and thus provide information about potential changes in therapy.

Material and methods

We performed an immunohistochemical study of EGFR, p-EGFR, p38, p-ERK ½, JNK, p-AKT, p65, p50, p52, relB, c-Rel and MAPK-1 in 32 infiltrating squamous cell carcinomas of the uterine cervix using a tissue array.

Results

Only p-ERK immunoexpression correlated with the stage of the disease (P < .001) and the relapse (P < .001). Furthermore, the MKP1 immunoexpression inversely correlated with the immunoexpression of p-JNK (P = .036) and p-p38 (P = .011) levels, thereby indicating that MKP1 could exert anti-apoptotic activity. This hypothesis has been further reinforced by the recently reported correlation between MKP detection and poor response to treatment (chemo- and radiotherapy).

Conclusions

Our observations indicate that more aggressive tumours show higher p-ERK and MKP1 immunoexpression and lower levels of p-JNK and p-p38 immunoexpression, the latter two favour tumour resistance to chemotherapy. p-ERK and MKP1 immunoexpression could serve as prognostic factors and therapeutic targets for these tumours.