Recomendaciones para la determinación de las mutaciones del gen EGFR en el carcinoma de pulmón no microcítico

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De acuerdo con las estadísticas más recientemente publicadas, sólo en Estados Unidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005">1</a> se diagnostican más de 219.000 casos cada año. En 2010 fue el segundo tumor en incidencia tanto en varones como en mujeres (por detrás del cáncer de próstata y del de mama, respectivamente). La incidencia ya es similar en ambos sexos y está en torno al 15% en varones (116.090 casos) y al 14% en mujeres (103.350 casos). Es un tumor cuya letalidad es muy elevada, ya que la tasa de supervivencia relativa a 5 años no supera el 10% en la mayoría de países, y por ello globalmente se considera que las cifras de mortalidad son cercanas a las de incidencia. En Estados Unidos es la primera causa de muerte por cáncer en ambos sexos, con unas cifras del 30% en varones (88.900 pacientes) y del 26% en mujeres (70.490). En cuanto a las cifras en Europa, en el año 2008 se diagnosticaron 3,2 millones de casos nuevos de cáncer y fallecieron 1,7 millones de personas por esta causa. La incidencia del cáncer de pulmón en Europa es del 12% (391.000 casos), y también aquí es la primera causa de muerte por cáncer (19,9%), con 342.000 casos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010">2,3</a>. En España se diagnostican más de 208.000 casos nuevos de cáncer al año, de los cuales en 2012 serán 24.500 los debidos a cáncer de pulmón de acuerdo a la revisión más actualizada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020">4</a>. La incidencia en varones es de 19.681 nuevos casos al año, y en mujeres, de 3.498. Al igual que en otros países, es la primera causa de muerte por cáncer en varones (27,5%) y está aumentando en mujeres a un ritmo del 2% por año, aunque aún estamos lejos de la mortalidad de otros países occidentales.Hoy en día más del 80% de todos los cánceres de pulmón pertenecen a las estirpes histológicas englobadas dentro del término carcinoma de pulmón no microcítico (CPNM), que incluyen el carcinoma epidermoide o de células escamosas, el adenocarcinoma y el carcinoma de células grandes. Probablemente como consecuencia de la gran heterogeneidad de este tipo de tumores, sabemos que la eficacia de la quimioterapia (QT) es modesta. Así, para pacientes con enfermedad metastásica, que suponen más del 40% del total de pacientes, el tratamiento de primera línea utilizando combinaciones de platino y fármacos de tercera generación se traduce en una mediana de supervivencia de alrededor de 12 meses<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025">5</a>. Los tratamientos de QT de segunda línea pueden también paliar los síntomas de la enfermedad y prolongar algo la supervivencia, pero ha sido el reconocimiento reciente de subgrupos de pacientes con características clínicas y moleculares específicas lo que está modificando este panorama y nos permite plantear estrategias de tratamiento personalizado en subgrupos específicos de pacientes con resultados mucho mejores.Una importante línea de investigación en oncología es la búsqueda de tratamientos dirigidos contra dianas específicas que actúen de forma selectiva. En este sentido, en el CPNM ha sido crucial la investigación de la vía del EGFR (epidermal growth factor receptor), que está activada en el 43-83% de los pacientes, sobre todo en los carcinomas escamosos (70%), seguido de los adenocarcinomas (50%) y menos frecuentemente en los carcinomas de células grandes. Es un evento infrecuente en los tumores de células pequeñas.El EGFR es una glucoproteína transmembrana ubicua compuesta por un dominio extracelular amino-terminal para la unión de ligandos, una hélice transmembrana hidrófoba y un dominio citoplasmático que contiene el dominio tirosina quinasa y una región carboxi-terminal que contiene residuos de tirosina y elementos reguladores del receptor. El EGFR puede ser activado por diversos ligandos, como el factor de crecimiento epidérmico (EGF) o el factor-α transformador de crecimiento (TGF-α). La unión de los ligandos al dominio extracelular da lugar a la oligomerización del receptor que activa la porción tirosina cinasa de la molécula y origina la autofosforilación de ambos dominios del receptor. Estas tirosinas fosforiladas sirven como sitios de unión para diferentes moléculas transductoras de señales citoplasmáticas. Se inicia así la cascada de acontecimientos intracelulares que conduce a la proliferación celular, protección frente a apoptosis, mayor supervivencia y transcripción génica. Tanto las células neoplásicas como las normales dependen de las señales del EGFR, pero en las células normales dicha señal se encuentra estrictamente regulada y las células tumorales muestran lo que ha sido llamado una «adicción» a esta ruta<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030">6,7</a>.El EGFR ha sido reconocido durante mucho tiempo como un modulador clave de las funciones celulares tumorales, y por ello ha sido objeto de interés como diana para el desarrollo de fármacos. Hasta el momento disponemos de anticuerpos monoclonales humanizados generados contra la porción extracelular del receptor que impiden la unión de ligandos y también de pequeñas moléculas que compiten con el adenosín trifosfato de la región intracelular con actividad tirosina cinasa, bloqueando así la activación del receptor y la transducción de señales posreceptor<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030">6,7</a>. En el CPNM, el desarrollo clínico más importante ha sido con pequeñas moléculas, de las que están comercializadas en la actualidad gefinitib y erlotinib. Ambas actúan inhibiendo la fosforilación de la tirosina del EGFR inducida por el ligando mediante interacción física con el dominio intracelular.Importancia de la determinación de las mutaciones del EGFR para la selección del tratamiento en pacientes con CPNM avanzadoTratamiento con inhibidores de la tirosina cinasa (ITK) del EGFR en población no seleccionadaLa utilidad clínica de los inhibidores de la actividad de la tirosina cinasa del EGFR en el CPNM avanzado ha sido explorada en pacientes pretratados y en primera línea, en monoterapia y en asociación con QT. Los dos estudios iniciales fueron dos ensayos fase II, conocidos como IDEAL I<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040">8</a> y II<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045">9</a> (Iressa Dose Evaluation in Advanced Lung Cancer) multicéntricos y aleatorizados, que incluyeron 400 pacientes y analizaron la eficacia y la tolerabilidad de gefitinib en dos dosis diferentes (250 y 500mg/día) en pacientes pretratados con esquemas basados en cisplatino. Las respuestas radiológicas fueron del 18% en el estudio IDEAL I y del 11% en el IDEAL II. También en pacientes pretratados se llevó a cabo un estudio de fase III, conocido como estudio ISEL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050">10</a> (Iressa™ Survival Evaluation in Lung Cancer), que comparó gefitinib (Iressa™) 250mg y placebo en 1.692 pacientes que habían fracasado o eran intolerantes al menos a un tratamiento previo basado en platino para la enfermedad avanzada. En este estudio, en población no seleccionada, no se encontraron diferencias estadísticamente significativas en la supervivencia ni en la población general (medianas de 5,6 frente a 5,1 meses; p=0,087) ni en el subgrupo de adenocarcinomas (medianas de 6,3 frente a 5,4 meses; p=0,089).Sin embargo, el estudio de fase III, que comparó erlotinib frente a placebo en 731 pacientes con CPNM avanzado y progresión a una o dos líneas de QT, demostró una supervivencia superior para los pacientes que recibieron tratamiento con erlotinib (6,7 meses) comparado con los que recibieron placebo (4,7 meses), a pesar de que la tasa de respuestas objetivas fue baja (8,9%)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055">11</a>. Por este beneficio en supervivencia erlotinib obtuvo la aprobación en este contexto.Por último, el estudio INTEREST<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060">12</a> (IRESSA Non-small-cell lung cancer Trial Evaluating REsponse and Survival against Taxotere) es el único de fase III en pacientes pretratados no seleccionados en el que el comparador es QT y no placebo. En él se aleatorizaron 1.466 pacientes que habían recibido ya una primera línea de QT y compararon gefitinib con docetaxel (Taxotere™) por ser el tratamiento de QT de segunda línea estándar en aquel momento. En este estudio se demostró una supervivencia equivalente entre ambos fármacos (7,6 meses frente a 8,0 meses; p=NS), siendo el primer fármaco de esta familia en demostrar supervivencia similar a la QT en pacientes pretratados.Ambos fármacos (gefitinib y erlotinib) han sido también estudiados en combinación con QT de primera línea en población no seleccionada, pero a pesar de las expectativas inicialmente generadas los resultados fueron negativos. Los estudios realizados con gefitinib, conocidos como INTACT 1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065">13</a> y 2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070">14</a>, exploraron las combinaciones de paclitaxel/carboplatino (paclitaxel 225mg/m2/carboplatino AUC 6mg/min/ml) y cisplatino/gemcitabina (cisplatino 80mg/m2 el día 1 y gemcitabina 1.250mg/m2 los días 1 y 8) asociados a gefitinib oral 500mg/día, gefitinib 250mg/día o placebo. Al finalizar la QT, se continuaba con gefitinib o placebo hasta la progresión de la enfermedad. El objetivo principal de ambos estudios fue la supervivencia global (SG), siendo los resultados negativos en 1.037 y 1.093 pacientes respectivamente. Las medianas de supervivencia en el estudio de carboplatino/paclitaxel fueron 8,7, 9,8 y 9,9 meses (para gefitinib 500mg/día, 250mg/día y placebo, respectivamente, p=0,64) y de 9,9, 9,9 y 10,9 meses (para gefitinib 500mg/día, gefitinib 250mg/día y placebo, respectivamente) en el estudio de cisplatino/gemcitabina. Tampoco se encontraron diferencias significativas en otros parámetros, como la tasa de respuestas o el tiempo hasta la progresión. Conclusiones similares se obtuvieron en los estudios TALENT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075">15</a> y TRIBUTE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080">16</a>, que compararon cisplatino/gemcitabina y paclitaxel/carboplatino junto a erlotinib 150mg o placebo. Las medianas de supervivencia en 1.172 pacientes fueron 43 frente a 44,1 semanas en el estudio TALENT (hazard ratio [HR], 1,06) y 10,6 frente a 10,5 meses en los 1.059 pacientes incluidos en el estudio TRIBUTE (HR, 0,99; IC del 95%, 0,86 a 1,16; p=0,95).Descubrimiento de las mutaciones del EGFR y su papel predictivoA pesar de los desalentadores resultados iniciales de estos fármacos utilizados en combinación con QT de primera línea en pacientes con CPNM avanzado, el reconocimiento de un «patrón clínico» de respuesta a la monoterapia que se acompañaba en ocasiones de unos resultados clínicos espectaculares favoreció el desarrollo de líneas de investigación más dirigidas que se han traducido en importantes beneficios en población seleccionada.En el año 2004, grupos independientes de investigadores identificaron mutaciones somáticas en el dominio de la tirosina cinasa del gen EGFR en pacientes con respuesta clínica a gefitinib<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0085">17–19</a>. Estas mutaciones dan lugar a un incremento de la actividad del factor de crecimiento y confieren susceptibilidad al inhibidor porque conllevan cambios conformacionales que incrementan la sensibilidad de las células tumorales a los inhibidores. En otras palabras, estas mutaciones convierten a la célula mutada en «adicta» a las señales del EGFR. Cuando se administra un inhibidor, la activación del EGFR, necesaria para la supervivencia celular, se interrumpe, lo que provoca la muerte celular. Las mutaciones más frecuentes son deleciones in-frame de los nucleótidos 9, 12, 15, 18, o 24 en el exón 19 y mutaciones puntuales CTG/CGG en el exón 21(L858R) (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>).<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>Múltiples estudios han analizado de forma retrospectiva el valor de las mutaciones del gen EGFR en pacientes con CPNM avanzado tratados con gefitinib o erlotinib. En estos estudios se encontró que los pacientes de raza asiática, sexo femenino, histología de adenocarcinoma y no fumadores o fumadores de menos de 100 cigarrillos en total, obtenían mejores tasas de respuesta al utilizar un inhibidor de la tirosina cinasa del EGFR. De forma retrospectiva, parecía que este perfil clínico se correspondía con la presencia de mutaciones activadoras. Así, por ejemplo, en un estudio con gefitinib<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110">22</a> la tasa de respuestas parciales fue del 64,7% en pacientes con mutación del EGFR comparada con sólo el 13,7% en pacientes sin mutación. También la supervivencia libre de progresión (SLP) y la SG fueron superiores en los mutados (21,7 frente a 1,8 meses de SLP y 30,5 frente a 6,6 meses de SG). Todo ello generó un gran volumen de información, que, como siempre, debía confirmarse en ensayos prospectivos, como así ha sido.En la misma línea, la conclusión del análisis conjunto de diferentes estudios de fase II demuestran que gefitinib y erlotinib inducen respuestas en alrededor del 70% de los pacientes portadores de mutaciones, lo que se traslada a medianas de SLP de 9 a 13 meses y medianas de supervivencia de alrededor de 23 meses<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115">23</a>.Es preciso añadir que se están describiendo mutaciones que se relacionan con resistencia al tratamiento con inhibidores de la tirosina cinasa. Estas mutaciones se dan fundamentalmente en el exón 20 y consisten en una sustitución de metionina por treonina en la posición 790 (T790M) y está discutida su presencia desde el inicio del desarrollo tumoral o si se trata de una mutación adquirida. Por otro lado, también se ha descrito como factor de resistencia una amplificación del oncogen MET<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120">24</a>.Tratamiento con ITK en pacientes portadores de mutaciones activadoras del gen EGFRUno de los ensayos clínicos más importantes con gefitinib es el estudio IPASS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125">25</a> (IRESSA Pan-ASia Study), que reclutó 1.217 pacientes no tratados previamente con las características clínicas habituales en pacientes portadores de mutaciones del EGFR. Así, incluyeron pacientes de raza asiática, adenocarcinomas y población escasamente fumadora (definida como consumidora de menos de 10 paquetes/año) o no fumadora. El objetivo del estudio era evaluar la SLP, siendo los pacientes aleatorizados para recibir gefitinib o un tratamiento estándar de QT de primera línea (carboplatino/paclitaxel). El estudio demostró la no inferioridad de gefitinib frente a la QT en población no seleccionada de acuerdo a la presencia o no de mutaciones del EGFR, con unas medianas de SLP de 5,7 meses para gefitinib y 5,8 para QT. Sin embargo, el análisis en pacientes cuyos tumores eran portadores de mutaciones del EGFR (realizado retrospectivamente sobre 437 casos; 35,9%) demostró la superioridad de gefitinib en este contexto, con un aumento estadísticamente significativo de la SLP (HR 0,74 en población general; HR 0,48 en población mutada; p<0,0001), así como una tasa de respuestas superior frente a la QT (71,2% frente a 47,3%, p=0,0001). Todo ello con una toxicidad muy manejable. Los datos finales de supervivencia han sido presentados recientemente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130">26</a>, y no hay diferencia estadísticamente significativa entre ambos grupos (HR, 0,90; p=0,10). Tampoco hay diferencias en SG cuando se analizan los subgrupos del EGFR mutado (HR, 1,002) o EGFR no mutado (HR, 1,18). Globalmente, el 49% de los pacientes del brazo de gefitinib recibieron después QT y el 51% de los incluidos en el brazo de QT recibieron al progresar un inhibidor de la tirosina cinasa del EGFR.Otro estudio de fase III llevado a cabo también en población enriquecida es conocido como First-SIGNAL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135">27</a> (First-line Treatment for Never-smokers with Advanced or Metastatic Adenocarcinoma of the Lung). En él 309 pacientes coreanos, no fumadores, con adenocarcinomas en estadio avanzado y no tratados previamente fueron aleatorizados para recibir gefitinib o QT (en este caso, cisplatino y gemcitabina). El objetivo del estudio fue demostrar un incremento del 40% en la SG. La edad media fue de 57 años, y el 89% de los reclutados eran mujeres. La tasa de respuesta fue superior con gefitinib (53% frente a 45%), pero al analizar la población completa no hubo diferencias en la SG (21,3 frente a 23,3 meses para gefitinib y QT, respectivamente) o SLP (6,1 frente a 6,6 meses). Al igual que en el IPASS, sólo un tercio (31%) de los pacientes tenían tejido disponible para el estudio de la mutación, siendo la incidencia de pacientes mutados en este estudio del 44%. Los resultados en esta población son similares a los del estudio IPASS, con una tasa de respuesta objetiva del 85% en mutados frente a 26% sin mutación, una mediana de SLP favorable a QT en pacientes sin mutación (6,4 frente a 2,1 meses) y una tendencia favorable a gefitinib en pacientes con mutación del EGFR (8,5 frente a 6,7 meses). Sin embargo, los ambiciosos resultados de SG no se cumplieron, probablemente debido a que el 80% de los pacientes asignados a QT recibió a la progresión un inhibidor del EGFR.Por último, disponemos de dos estudios de fase III en los que se compara gefitinib con QT de primera línea exclusivamente en pacientes portadores de mutación del EGFR (<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#tbl0010">tablas 2 y 3</a>). El estudio WJTOG3405<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140">28</a> aleatorizó a 177 pacientes japoneses con CPNM avanzado no tratado y portadores de la mutación del EGFR a recibir gefitinib (250mg/día, n=88) o cisplatino y docetaxel (80mg/m2 y 60mg/m2, respectivamente, n=89). El objetivo principal del estudio fue la SLP, demostrándose una vez más una supervivencia significativamente más larga para el grupo de gefitinib, con una mediana de SLP de 9,2 meses frente a 6,3 meses con QT (p log-rank<0,0001).<elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia>El estudio NEJ002<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145">29</a>, llevado a cabo también en Japón, comparó en 230 pacientes gefitinib con carboplatino/paclitaxel como tratamiento de primera línea en pacientes con CPNM avanzado con mutación positiva del EGFR. El objetivo principal también fue la SLP, demostrándose una reducción del 70% en el riesgo de progresión para los pacientes que recibieron gefitinib frente a los que recibieron carboplatino/paclitaxel (HR 0,30; p<0,001). El 73,7% de los pacientes en el grupo de gefitinib alcanzó una respuesta objetiva frente a un 30,7% en el grupo de QT (p<0,001). La SG, objetivo secundario del estudio, fue numéricamente más prolongada en el grupo de gefitinib aunque no estadísticamente significativa (mediana de SG, 30,5 meses para gefitinib frente a frente a 23,6 meses para carboplatino/paclitaxel [p=0,31]).Existen también dos estudios llevados a cabo en pacientes portadores de mutación activadora del EGFR en los que se comparó el otro inhibidor de la tirosina cinasa del EGFR actualmente disponible (erlotinib) con QT en pacientes con CPNM avanzado no tratados previamente. El primero de ellos (OPTIMAL), realizado en China, ha presentado resultados en la reunión de la European Society of Medical Oncology (ESMO) 2010<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150">30</a>. En este estudio se aleatorizó a 154 pacientes para recibir erlotinib o carboplatino/gemcitabina. El objetivo principal del estudio fue la SLP. Con un seguimiento mediano de 15,6 meses, el estudio alcanzó su objetivo con un HR de 0,16 para SLP y una mediana de 13,1 meses para erlotinib, frente a 4,6 meses para QT (p<0,0001). La tasa de respuestas objetivas también fue superior (83% frente a 36%). Por último, el estudio EURTAC, que recluta a pacientes españoles, italianos y franceses, comparando erlotinib frente a un doblete de QT basado en platino, está aún en fase de reclutamiento.Estudio de mutaciones del EGFR en CPNM en población españolaLos datos iniciales publicados corresponden a un estudio en el que se incluyeron 83 pacientes españoles tratados con gefitinib a la progresión con QT y en los que de forma retrospectiva se analizó la tasa de mutaciones, que resultó ser del 12% (10 de 83 pacientes)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155">31</a>. Todas las mutaciones aparecieron en adenocarcinomas, y fueron más frecuentes en mujeres (p=0,007) y en no fumadores (p=0,01). La tasa de respuestas objetivas a gefitinib fue del 60% en los pacientes con mutaciones y del 8% en los pacientes wild type EGFR (p=0,001). La mediana de supervivencia fue 13 meses frente a 4,9 meses (p=0,02).En cualquier caso, la información más importante disponible en la actualidad sobre la frecuencia de mutaciones en nuestro entorno proviene de la base de datos del Grupo Español de Cáncer de Pulmón (GECP) publicada en 2009 por R. Rosell<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160">32</a>. Así, se encontraron 350 pacientes portadores de mutación sobre un total analizado de 2.105 pacientes registrados entre abril 2005 y noviembre de 2008, lo que supone un 16,6% del total en una población enriquecida. De nuevo, las mutaciones del EGFR fueron más frecuentes en mujeres (69,7%), no fumadores (66,6%) y adenocarcinomas (80,9%) (p<0,001 para todas las comparaciones). Las mutaciones fueron en el exón 19 (62,2%) y L858R (37,8%). La mediana de SLP y de SG para los 217 pacientes que recibieron erlotinib fueron 14 y 27 meses, respectivamente.Papel predictivo de la detección de sobreexpresión o amplificación del gen EGFR en CPNMEn la actualidad, la única alteración molecular considerada como factor predictivo de respuesta a gefitinib en CPNM es la mutación del EGFR. No obstante, los CPNM pueden presentar otras alteraciones relacionadas con el EGFR, tales como la amplificación génica y la sobreexpresión proteica. El análisis de estas alteraciones puede ser de interés para profundizar en el conocimiento de las características biológicas de este grupo de neoplasias. Por tanto, se recomienda que el estudio de estas alteraciones se estandarice de acuerdo a las recomendaciones recientemente publicadas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165">33,34</a>.Existe discrepancia en la literatura acerca de la frecuencia de amplificación y sobreexpresión del EGFR en el CPNM, y esto es debido a diferentes circunstancias, tales como distintos métodos de detección y de evaluación, el origen étnico de los pacientes y los criterios de inclusión de las series estudiadas. Respecto a los estudios de amplificación génica, la técnica más frecuentemente utilizada hasta el momento es la hibridación in situ fluorescente (FISH), aunque recientemente se está incorporando la hibridación in situ cromogénica (CISH). Una de las dificultades más importantes del uso de la FISH es la interpretación de los resultados. En la actualidad se tiende a incluir como resultados positivos no sólo los casos con verdadera amplificación, sino también aquellos con alta polisomía<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165">33</a>. Utilizando este criterio, aproximadamente el 40% de los adenocarcinomas de pulmón presentan un resultado de FISH positivo.En relación con los estudios inmunohistoquímicos, se estima que entre el 45 y el 60% de los adenocarcinomas de pulmón pueden presentar grados diversos de expresión del EGFR. Diferentes series han demostrado una mayor sensibilidad y mejor correlación con la amplificación cuando la expresión del EGFR se analiza utilizando los kits Zymed EGFR kit (clona 31G7) y Dako EGFR pharmDx kit (clona 2-18C9) que con otros anticuerpos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0175">35,36</a>.En los últimos años se han desarrollado anticuerpos específicos que reconocen las proteínas codificadas por las formas más frecuentemente mutadas del EGFR (L858R y DEL E746-A750). Series recientes han demostrado una sensibilidad aceptable 47-83% y una alta especificidad, cercana al 100%<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0185">37–40</a>. Estos estudios parecen indicar una mayor sensibilidad y especificidad para el anticuerpo específico para la mutación L858R (Cell Signaling Technology, Beverly, MA, EE. UU.). Estos datos sugieren que en el futuro próximo estos anticuerpos podrían utilizarse como cribado previo en la selección de pacientes candidatos a tratamiento específico.La determinación de mutaciones del EGFR en las guías de tratamiento del CPNM avanzadoExisten guías disponibles de las sociedades españolas, europeas y americanas de oncología médica para el tratamiento del CPNM donde se realizan recomendaciones para la determinación de mutaciones del EGFR.En la guía sobre tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico de la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205">41</a>, recientemente actualizada, se describe que puede recomendarse el tratamiento de primera línea o sucesivas con gefitinib para pacientes portadores de mutaciones activadores del EGFR, apareciendo además de forma diferenciada en el algoritmo.En la misma línea, para la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210">42</a> la presencia de mutaciones del EGFR en el exón 19 o en el 21 es predictiva de respuesta y SLP cuando se utiliza tratamiento con un inhibidor oral como gefitinib o erlotinib. Esta guía informa también que la incidencia de mutaciones en población caucásica es de alrededor del 10% y que utilizar gefitinib o erlotinib como primera línea en pacientes con CPNM avanzado portadores de mutaciones es una opción con un nivel de evidencia IIIB.Por último, la Sociedad Americana de Oncología Médica (ASCO)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215">43</a> publicó la primera guía sobre CPNM irresecable y avanzado en 1997, siendo la última actualización de diciembre 2009. Para ello se analizó la bibliografía disponible desde 2002 hasta julio de 2008. Entre las distintas preguntas que se plantean en esta guía hay una que hace referencia a los resultados con terapias dirigidas. La respuesta en relación a los inhibidores orales de la tirosina cinasa es que en pacientes no seleccionados no debería utilizarse erlotinib o gefitinib en combinación con QT. Asimismo, esta guía informa que también en pacientes no seleccionados la evidencia es insuficiente para recomendar monoterapia como primer tratamiento. Sin embargo, puede recomendarse gefitinib para pacientes portadores de mutación del EGFR, mientras que si el estatus de la mutación es desconocido o ausente, la QT sería el tratamiento de elección, con nivel de evidencia A2.Selección de pacientesEn el momento actual no hay acuerdo sobre si la determinación del EGFR debe ser realizada en todos los pacientes diagnosticados de CPNM avanzado o bien sólo en población seleccionada. Factores como la escasa evidencia actual sobre la presencia de mutaciones en pacientes con carcinoma escamoso, la necesidad de utilizar de forma racional los recursos tanto humanos como económicos y la dificultad de obtener muestras en algunos pacientes hace que no haya un acuerdo general sobre este tema, recomendándose una decisión consensuada de cada grupo de trabajo multidisciplinar, atendiendo a la mejor evidencia disponible en cada momento y a la situación concreta de cada centro. La Sociedad Española de Anatomía Patológica (SEAP) y la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM), conscientes de esta situación, han designado un comité formado por 10 expertos que están elaborando un documento de consenso sobre biomarcadores en cáncer de pulmón en el que se abordará en profundidad este tema.Obtención y procesamiento de muestras para la determinación de mutaciones del EGFR en CPNMNecesidad del trabajo multidisciplinarLa determinación de mutaciones del EGFR en pacientes con CPNM debe ser encuadrada en la valoración global del paciente con esta patología, y el tiempo de realización de la determinación no debería retrasarse más allá del estudio de extensión de la enfermedad. Por tanto, es necesario el trabajo multidisciplinar conjunto, considerando el papel del oncólogo médico y radioterápico, patólogo, neumólogo, cirujano, biólogo molecular, técnico de laboratorio y resto del personal implicado.Los comités de tumores son los órganos intrahospitalarios donde se discute la actitud que debe adoptarse con cada paciente. Es fundamental que en ellos esté representado el responsable de los análisis moleculares. La inclusión de los miembros de los laboratorios de biología molecular permite mejorar la selección de la muestra más adecuada por parte del broncoscopista, optimizar la identificación de la mejor área dentro del estudio anatomopatológico de cara al análisis de mutaciones e interaccionar con los oncólogos para poder correlacionar los resultados biológicos con la realidad clínica del paciente.Es también de gran importancia establecer los tiempos óptimos para la entrega de resultados, teniendo en cuenta el tiempo desde la petición de la muestra hasta la obtención de la misma, el tiempo de envío al laboratorio donde se realizan las pruebas, y el tiempo desde la recepción de la muestra hasta el informe final al médico peticionario.Por tanto, dada la relativa complejidad de los procedimientos y la participación de los diferentes profesionales implicados, es necesario establecer un flujo de trabajo en cada centro que permita la optimización del tiempo de diagnóstico.Según se ha publicado recientemente en el consenso de Viena, el tiempo recomendable desde que se recibe la muestra en el servicio responsable hasta que se emite el informe con el resultado del análisis molecular de la mutación en el EGFR es de 8-9 días, tiempo que asumimos asimismo como razonable en estas recomendaciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105">21</a>.Procesamiento de las muestrasEn este apartado se exponen los aspectos directamente relacionados con la calidad y características de las muestras sobre las que se va a realizar el análisis molecular, por lo que se debe hacer hincapié en la obligatoriedad de la participación de un especialista en anatomía patológica en el proceso (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0020">tabla 4</a>).<elsevierMultimedia ident="tbl0020"></elsevierMultimedia>Localización preferente de la muestra (tumor primario o metástasis)A pesar de la heterogeneidad de los tumores de pulmón, no hay evidencia ni información suficiente sobre la potencial disparidad entre el estado mutacional en el tumor primario y en las metástasis o recidivas, existiendo publicaciones que apoyan la concordancia entre las características moleculares de ambas localizaciones y viceversa.Utilizando la FISH, existen estudios que proporcionan un porcentaje de discordancia entre lesión primaria y metastásica de hasta un 32%, si bien estos estudios han sido realizados a partir de citologías de las lesiones metastásicas, por lo que no se puede asegurar que el número de células analizadas haya sido representativo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0220">44,45</a>. Por otro lado, parece que las discordancias podrían corresponder a polisomías tumorales, por lo que en principio no tendrían que ocurrir en el caso de que la alteración que estemos analizando sea la mutación y no la sobreexpresión<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230">46</a>. De hecho, cuando se han utilizado técnicas moleculares destinadas a la detección de mutaciones la correlación es mayor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235">47</a>, si bien dista de ser perfecta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240">48</a>.Por tanto, a pesar de no existir un acuerdo, la recomendación sería la de utilizar el material del que disponemos, sin preferencia sobre lesiones primarias o metastásicas, pero destacando en el informe la localización tumoral (primaria o metastásica, e incluso el órgano de donde se ha tomado la muestra) y la cantidad de células que se han podido analizar. Hay que destacar asimismo que no es necesaria una nueva toma de biopsia para obtener material en el caso de recidivas tumorales para un nuevo análisis molecular, debiéndose asumir el resultado de la primera determinación, con la excepción lógica de casos de evolución no esperada o discordancias clínico-patológico-moleculares.Tipo de muestrasExisten múltiples fuentes de células tumorales sobre las que se puede realizar el análisis de mutaciones. Entre ellas se encuentran la citología exfoliativa, el broncoaspirado, el lavado broncoalveolar, la punción-aspiración con aguja fina (tanto en lesiones primarias como en el mediastino o en localizaciones metastásicas guiada por endoscopia, EBUS o similar), la biopsia bronquial y transbronquial, la biopsia con aguja gruesa (lesiones primarias y metastásicas) y las piezas quirúrgicas.En primer lugar, es preciso destacar que cualquier fuente de células tumorales que haya sido procesada de manera adecuada es susceptible de análisis y puede proporcionar resultados satisfactorios, si bien las técnicas citológicas, al tener la limitación propia de la cantidad de células presente en la muestra, corren el riesgo de proporcionar resultados falsos negativos. Sin embargo, en la literatura se encuentran comunicaciones donde se realiza este tipo de análisis molecular en muestras exiguas procedentes de citologías con buenos resultados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0245">49–53</a>.La utilización de agujas de diferentes calibres ha sido evaluada en la literatura, y los resultados muestran que se logra mayor cantidad de ADN con las agujas de calibre 18 que con las de calibre 20, si bien la calidad del ADN parece ser mejor con el calibre 20<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270">54</a>. En este punto, por tanto, no resulta prudente recomendar ningún calibre, ya que será la condición del paciente y las circunstancias quirúrgicas las que indiquen uno u otro, pudiéndose obtener ADN de buena calidad en ambas circunstancias.Un material que es fácilmente obtenible cuando se realiza una punción-aspiración con aguja fina es el lavado de la aguja residual tras el análisis morfológico. Proporciona un material celular extremadamente útil para realizar determinaciones moleculares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275">55</a> con rangos de concentración de ADN excelentes.Es extremadamente importante contar con la colaboración de neumólogos broncoscopistas, radiólogos y cirujanos en cuanto a evitar problemas ocasionados por una mala fijación, preservación inicial, transporte y tiempo máximo asumible, antes de que sean procesadas por el patólogo responsable.Todos los aspectos relacionados con estos problemas serán tratados en el siguiente apartado.Requerimientos para la preparación de la muestraMuestras tisularesEl tipo más frecuente de muestra que se utiliza para la determinación de mutaciones del EGFR en la práctica clínica es la biopsia fijada en formol e incluida en parafina. A pesar de que existen artículos donde se habla de un elevado porcentaje de falsos negativos de los tejidos fijados en formol e incluidos en parafina frente a su contrapartida congelada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280">56</a>, no es nuestra experiencia ni la de otros grupos, obteniendo material perfectamente válido a partir del tejido fijado e incluido en parafina. Parece que el problema podría encontrarse en el tamaño del fragmento que se amplifica en la PCR, fallando la correlación cuando se intenta amplificar fragmentos mayores de 300 pb en tejidos fijados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285">57</a>. Se recomienda evitar el uso de fijadores alternativos no habituales (fijadores mercuriales o alcohólicos).Es necesario un tiempo de fijación menor de 24h y la utilización de formol tamponado al 10%. La proporción de fijador adecuada debe ser de 10:1 con el tejido a fijar, todo esto siempre y cuando la fijación se realice a temperatura ambiente, debiendo aumentar el tiempo de fijación con temperaturas más bajas. La inclusión en parafina debe realizarse con procedimientos automáticos y estandarizados, existiendo en la actualidad métodos de procesado rápido basados en microondas que también resultan válidos para el análisis de mutaciones.En el caso concreto de las piezas quirúrgicas procedentes de lobectomías, neumonectomías o resecciones pulmonares atípicas, se debe seleccionar un fragmento de tumor que debe fijarse en las condiciones idóneas de temperatura, tiempo y concentración y que será reservado para el análisis molecular. El resto será fijado por insuflación de la manera habitual, pudiendo utilizarse este tejido en el caso que no se disponga del bloque especial.Adicionalmente a las muestras fijadas, la posibilidad de disponer de material tisular congelado y preservado a –80°C es la opción que preserva mejor el tejido de cara a los análisis moleculares. Si es posible obtener material en fresco, la congelación se puede llevar a cabo en seco en criotubos, incluida en medios como OCT o en tampones como el PBS o RNAlater. Es preciso que la congelación se realice en el menor tiempo posible tras la resección o la biopsia (recomendable < 20min).Una vez obtenido el bloque de parafina o de congelación, se realizará una correlación con un corte histológico de control teñido con hematoxilina y eosina. Se destaca la necesidad de evitar áreas necróticas, confirmar morfológicamente que el tejido analizado corresponde con células neoplásicas y estimar el porcentaje de células tumorales incluidas en la muestra, algo necesario para analizar los resultados moleculares, ya que no todas las técnicas aseguran resultados fiables con porcentajes bajos de células tumorales.En este momento, si se dispone de técnicas de microdisección por láser, se realizarán cortes que se montarán sobre la plataforma adecuada para cada microdisector (portas especiales con membrana o portas habituales según el modelo). Se seleccionarán áreas de tejido tumoral y se recogerán para realizar la extracción de ADN y el análisis molecular posterior. Otra opción es realizar técnicas de macrodisección mediante marcado y selección de la región de interés del bloque. En el caso de no disponer de sistemas de micro o macrodisección, se seleccionará el bloque que disponga de mayor componente neoplásico respecto a tejido no tumoral, siempre estimando la proporción de tejido tumoral y recogiendo dicho dato en el informe.En el caso de los adenocarcinomas, son preferentes a la hora de seleccionar para el análisis las zonas de crecimiento bronquioloalveolar o micropapilar, así como las que están formadas por células en tachuela (hobnail cells)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290">58</a>, si bien pueden aparecer mutaciones asociadas con cualquier patrón morfológico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295">59</a>.Muestras citológicasExiste la posibilidad de almacenar material celular congelado bien a partir del lavado de la aguja, como ya se ha comentado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275">55</a>, o de material celular directamente obtenido. En el caso de los derrames pleurales, el tampón para preservar las células puede ser tampón fosfato (PBS) u otros medios más específicos que respetan la integridad de los ácidos nucleicos como RNAlater. Por otro lado, también puede obtenerse material adecuado para el análisis a partir de extensiones celulares en portaobjetos, secas sin teñir o fijadas en etanol o incluso ya teñidas. En estos casos se pueden aplicar las técnicas de microdisección para enriquecer la muestra en células tumorales.Calidad de la muestra. Muestra mínima necesariaEn cuanto al número necesario de células tumorales para realizar el estudio, se han publicado artículos en los que con un número de 150 se alcanzan resultados valorables<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260">52</a>, si bien parece razonable que cuando exista disponibilidad se recoja un mayor número de células.En cualquier caso, se debe insistir en que en diferentes foros se acepta que la cantidad mínima de muestra es la que hay, y lo que debe hacerse es analizarla, pero también describir muy claramente en los informes a partir de qué material se ha realizado la determinación y las potenciales limitaciones en caso de que las haya, como por ejemplo si se ha realizado sobre escaso componente celular en el caso de una citología y el resultado ha sido negativo.Extracción de ADNExisten múltiples métodos de extracción de ADN en el mercado que son aplicables a muestras fijadas en formol e incluidas en parafina, todos ellos válidos siempre y cuando proporcionen un ADN de calidad y concentración adecuada (por encima de 15 ng/μl). En nuestra experiencia los métodos robotizados (Qiacube o Magnapure, entre otros) proporcionan un ADN de menor concentración que los métodos in house, quizá debido a la pérdida de fragmentos de pequeño tamaño en las soluciones finales. Para muestras sólidas incluidas en parafina recomendamos una extracción manual basada en proteinasa K a una concentración de 20 ng/μl y solución detergente tipo Tween20 al 50% en estufa o baño a 55°C durante 24h, seguido de hervido a 100°C y centrifugación a 12.000rpm, tras lo cual se extrae fácilmente la fase líquida con el ADN en suspensión. Sin embargo, es preciso resaltar de nuevo que cualquier método que proporcione un ADN medido en espectrofotómetro, nanodrop o similar por encima de 15 ng/μl es susceptible de ser aceptado y, por tanto, de análisis molecular de calidad.Determinación de mutaciones del EGFR en CPNMTécnicasEn la actualidad existen diversas técnicas de laboratorio que permiten el análisis de mutaciones en el gen EGFR, si bien la mayoría de ellas se centran en procesos basados en la amplificación del ADN utilizando PCR.En la mayoría de laboratorios donde actualmente se realizan las determinaciones del EGFR, las técnicas utilizadas son las siguientes: secuenciación automática, Scorpion Amplification Refractory Mutation System (SARMS), PNA-LNA clamp y pirosecuenciación (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0025">tabla 5</a>).<elsevierMultimedia ident="tbl0025"></elsevierMultimedia>Existen otras formas de llevar a cabo estos análisis, como son plataformas Sequenom® basadas en tecnología «MassArray», e incluso otras plataformas más sofisticadas, pero la realidad actual es que la gran mayoría del mercado mundial utiliza las cuatro técnicas enumeradas anteriormente.Como regla fundamental, antes de tomar la decisión de qué técnica/plataforma se va a utilizar en el laboratorio para el análisis de mutaciones se debe plantear de qué material y recursos técnicos y de personal se dispone. A partir de esta decisión, se establecerá y diseñará un protocolo adecuado y se validará dentro del programa de aseguramiento de la calidad del laboratorio, estableciéndose los criterios para elaborar un informe de validación, tal como se comenta más adelante, en el apartado «Requerimientos de los laboratorios clínicos que realizan la determinación».A continuación detallaremos algunos aspectos de cada una de las cuatro técnicas, destacando los puntos más importantes que considerar.Secuenciación automática<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085">17</a>De todas las técnicas, ésta es la que tiene menor sensibilidad, pero al mismo tiempo presenta varias ventajas sobre las demás, a destacar:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005">•Es de fácil acceso en muchos de los laboratorios y el personal de laboratorio suele tener experiencia en este tipo de análisis.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010">•Permite conocer con exactitud todas las mutaciones que existen en el gen, ya que se dispone de las secuencias completas de cada zona amplificada.</li></ul>Para aumentar al máximo la sensibilidad, es necesario macro o microdisecar las muestras sujeto de análisis, de forma que al menos el 80% de las células deben ser de origen tumoral. De esta forma, nos aseguramos que el ADN sea mayoritariamente tumoral, disminuyendo el porcentaje de falsos negativos.Es altamente recomendable utilizar doble secuenciación, es decir, hacer la reacción de secuenciación tanto de forma directa como invertida (lo que se conoce como secuenciación en forward y reverse), para lo que es necesario disponer de un secuenciador automático.Para la lectura de las secuencias pueden utilizarse programas informáticos que detectan automáticamente cualquier cambio en la pauta de lectura a partir de una secuencia consenso o wild type, aunque debido a la sensibilidad de esta técnica se recomienda hacer un análisis manual de las secuencias. De esta forma se podrán detectar algunas mutaciones que de forma automática no se detectarían, y más si tomamos como límite de heterocigosidad el 30%, como suele hacerse de forma estándar para la secuenciación automática.Scorpion Amplification Refractory Mutation System (SARMS)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300">60</a>Se basa en la combinación de dos técnicas: las sondas Scorpions y una amplificación refractaria para la detección de mutaciones. El procedimiento de laboratorio requiere un equipo de PCR capaz de detectar en tiempo real la reacción con PCR en función de la fluorescencia que se va generando en cada ciclo con el uso de sondas fluorescentes. Esta técnica tiene la ventaja de su alta sensibilidad (2-5% según las series y las mutaciones que detectar). Precisa un equipo de PCR en tiempo real. Esta técnica permite solamente detectar las mutaciones específicas para las que está diseñado el ensayo. Actualmente, existe un kit comercial de la compañía DxS (Qiagen) para la detección de las mutaciones más frecuentes.PNA-LNA clamp<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305">61</a>Esta técnica se basa en una reacción de PCR junto a un oligotipo PNA (ácido nucleico peptídico) o LNA (ácido nucleico bloqueado) diseñado sobre la secuencia nativa, lo cual favorece la detección de las secuencias no bloqueadas o inhibidas por este tipo de cebador, incrementando la sensibilidad en la detección de las mutaciones para las cuales está diseñado el ensayo. La ventaja clara es el incremento en la sensibilidad de la técnica. Sin embargo, como contrapartida, es una técnica dirigida a mutaciones concretas y requiere experiencia en el procedimiento. Es necesario disponer de un equipo de PCR en tiempo real.Pirosecuenciación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260">52</a>Constituye un método de secuenciación de ADN basado en el principio de la secuenciación por síntesis. A diferencia del procedimiento de Sanger, donde la terminación de la cadena se lleva a cabo con la incorporación de dideoxinucleótidos, en la pirosecuenciación la detección se basa en la liberación del pirofosfato cuando se produce la incorporación de un nucleótido mediante la ADN polimerasa. El pirofosfato liberado es convertido en ATP por la ATP sulfurilasa en presencia de adenosina-5’ fosfosulfato. El ATP formado permite la conversión de luciferina en oxiluciferina, produciéndose luz que es proporcional a la cantidad de ATP generado. La ventaja que presenta es que permite detectar cualquier cambio de secuencia igual que la secuenciación genómica estándar pero con una mayor sensibilidad. Requiere un equipamiento especial, un software dedicado y experiencia en la técnica. Recientemente se ha comercializado un EGFR pyro kit (Qiagen).Interpretación de resultadosLos resultados de las pruebas referentes a la presencia de la mutación en el gen del EGFR deben ser inequívocos. Se han descrito numerosas mutaciones diferentes en este gen, pero solamente las que se centran en el exón 19 (deleciones alrededor del dominio LREA) y las mutaciones puntuales en el exón 21 (L858R) han demostrado tener valor predictivo en cuanto a la respuesta a los inhibidores de las tirosina cinasas del EGFR. Se han descrito además otras mutaciones, mucho menos frecuentes, particularmente en los codones 718 y 719 del exón 18, en el exón 21 (L861Q) y en el exón 20 (deleciones/inserciones) cuyo significado es incierto y están en continua revisión en la literatura.Cabe señalar también que los estudios moleculares permiten detectar un rango más o menos amplio de mutaciones en función de la técnica utilizada. La secuenciación directa mostrará la secuencia nativa o la mutación detectada. La PCR en tiempo real con sondas específicas informará sobre la presencia o ausencia de mutaciones específicas al no evaluarse todas las posibles y debe tenerse en cuenta la limitación de no ofrecer la garantía absoluta de secuencia nativa. Estas limitaciones, fundamentalmente en relación con los cambios de secuencia analizados y con la sensibilidad de la técnica, conviene reflejarlas en el informe de manera que el clínico conozca el alcance real del resultado que está valorando.Un resultado de secuencia nativa no significa que no pueda existir una mutación no evaluada por la técnica utilizada o una mutación en unos niveles inferiores al límite de detección de la técnica utilizada. Por otra parte, se desconoce el impacto clínico que puede tener la detección de mutaciones por técnicas muy sensibles (COLD-PCR, COLD-pirosecuenciación, etc.), desaconsejándose en el momento actual su uso en el ámbito asistencial.Datos requeridos para la solicitud e informe de resultadosEn todo laboratorio que realice la determinación de la mutación del EGFR debe existir una hoja de solicitud e informe de resultados, previamente consensuada entre todos los especialistas que intervienen en el proceso de diagnóstico. Esta parte del proceso debe quedar claramente documentada en todo el sistema y en el control de calidad, ya que forma parte del proceso de análisis de las muestras.La hoja de solicitud de la determinación que se remite al laboratorio debe contener la información suficiente para identificar al paciente y al solicitante autorizado, así como proporcionar los datos clínicos pertinentes. La solicitud debe incluir, al menos, los siguientes datos siempre que la muestra se remita a otro centro: identificación del paciente y médico solicitante (o persona autorizada en su defecto), diagnóstico anatomopatológico, muestra que se remite (con fecha de toma de muestra a ser posible), con el debido informe anatomopatológico, origen de la muestra (origen anatómico) y fecha de petición.Los resultados deben proporcionarse en un informe que debe contener como datos mínimos los referidos en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0030">tabla 6</a>. Siempre que el laboratorio participe en algún programa de calidad o esté acreditado, se recomienda indicarlo en el informe.<elsevierMultimedia ident="tbl0030"></elsevierMultimedia>Requerimientos de los laboratorios clínicos que realizan la determinación<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0310">62–67</a>El test genético para la determinación de las mutaciones de sensibilidad y/o resistencia en el gen EGFR para la toma de decisiones en cuanto al tratamiento del paciente con inhibidores de la tirosina cinasa debe realizarse en laboratorios que cumplan con los estándares de calidad para el diagnóstico clínico y que tengan un nivel de actividad suficiente (recomendable un mínimo anual de 80 determinaciones moleculares con la misma técnica; <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0035">tabla 7</a>).<elsevierMultimedia ident="tbl0035"></elsevierMultimedia>El test de determinación de las mutaciones en el EGFR es una prueba diagnóstica molecular, y por ello debe incluirse como tal dentro del sistema de calidad de los laboratorios clínicos. Los centros donde se realice deben tener implantado un programa de calidad interno y participar en alguno de los externos (SEAP EMQN, UK NEQAS, etc.)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0340">68,69</a>, obteniendo resultados óptimos en el 90% de las determinaciones evaluadas.Existen algunos requisitos mínimos de calidad que enumeramos a continuación y que deben ser de obligado cumplimiento, tanto en referencia al test como a las condiciones de los laboratorios y del personal que participe para asegurar un control de la calidad para la prueba de diagnóstico molecular como es el análisis de mutaciones en el gen EGFR:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015">1.Formación adecuada de todo el personal y supervisión apropiada a su experiencia y grado de responsabilidad con personas competentes familiarizadas con el propósito del análisis de las mutaciones.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020">2.Control interno de calidad de las técnicas de determinación y fases del proceso. Además, es aconsejable que el laboratorio evalúe anualmente el porcentaje de mutaciones y las compare con los estándares de su entorno.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025">3.Control estricto de toda la documentación del laboratorio (registros, mantenimiento y archivo). Es imprescindible que exista una total trazabilidad del proceso, desde la recepción de la muestra hasta el informe final.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0030">4.Gestión apropiada de los equipos, material fungible, etc., así como de las instalaciones y entorno de trabajo, manteniendo espacios asignados que cumplan con las buenas prácticas de laboratorio. Debe existir además un estricto programa de calibración y mantenimiento de todos los instrumentos y equipos.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0035">5.Debe existir un protocolo detallado de trabajo para los procedimientos analíticos referentes a la determinación de las mutaciones. Es imprescindible incluir los controles especificados para cada técnica.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0040">6.Ha de realizarse un proceso de validación del procedimiento que se vaya a utilizar para la determinación de las mutaciones, así como una validación de los resultados. Este informe de validación se generará de forma previa al inicio de cualquier actividad diagnóstica e incluirá al menos 20 muestras (con un porcentaje aproximado de muestras mutadas del 50%). El nivel de concordancia con el laboratorio o técnica de referencia debe ser de al menos el 95%.</li></ul>Conflicto de interesesPara la realización de este artículo se ha contado con el apoyo logístico de la compañía AstraZeneca para la celebración de las reuniones sin que ello haya supuesto ninguna influencia en el desarrollo de los contenidos del mismo." "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:10 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "xres120712" "titulo" => "Resumen" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec107994" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "xres120713" "titulo" => "Abstract" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec107993" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:3 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Mutaciones del gen del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) en el carcinoma de pulmón no microcítico (CPNM): implicaciones clínicas y terapéuticas" "secciones" => array:6 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Importancia de la vía EGFR en el CPNM" ] 1 => array:3 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Importancia de la determinación de las mutaciones del EGFR para la selección del tratamiento en pacientes con CPNM avanzado" "secciones" => array:3 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Tratamiento con inhibidores de la tirosina cinasa (ITK) del EGFR en población no seleccionada" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Descubrimiento de las mutaciones del EGFR y su papel predictivo" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Tratamiento con ITK en pacientes portadores de mutaciones activadoras del gen EGFR" ] ] ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Estudio de mutaciones del EGFR en CPNM en población española" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Papel predictivo de la detección de sobreexpresión o amplificación del gen EGFR en CPNM" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "La determinación de mutaciones del EGFR en las guías de tratamiento del CPNM avanzado" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0050" "titulo" => "Selección de pacientes" ] ] ] 5 => array:3 [ "identificador" => "sec0055" "titulo" => "Obtención y procesamiento de muestras para la determinación de mutaciones del EGFR en CPNM" "secciones" => array:2 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0060" "titulo" => "Necesidad del trabajo multidisciplinar" ] 1 => array:3 [ "identificador" => "sec0065" "titulo" => "Procesamiento de las muestras" "secciones" => array:5 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0070" "titulo" => "Localización preferente de la muestra (tumor primario o metástasis)" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0075" "titulo" => "Tipo de muestras" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "sec0080" "titulo" => "Requerimientos para la preparación de la muestra" "secciones" => array:2 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0085" "titulo" => "Muestras tisulares" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0090" "titulo" => "Muestras citológicas" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0095" "titulo" => "Calidad de la muestra. Muestra mínima necesaria" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0100" "titulo" => "Extracción de ADN" ] ] ] ] ] 6 => array:3 [ "identificador" => "sec0105" "titulo" => "Determinación de mutaciones del EGFR en CPNM" "secciones" => array:4 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "sec0110" "titulo" => "Técnicas" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0115" "titulo" => "Secuenciación automática" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0120" "titulo" => "Scorpion Amplification Refractory Mutation System (SARMS)" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0125" "titulo" => "PNA-LNA clamp" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0130" "titulo" => "Pirosecuenciación" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0135" "titulo" => "Interpretación de resultados" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0140" "titulo" => "Datos requeridos para la solicitud e informe de resultados" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0145" "titulo" => "Requerimientos de los laboratorios clínicos que realizan la determinación" ] ] ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0150" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "xack37651" "titulo" => "Agradecimientos" ] 9 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2011-01-28" "fechaAceptado" => "2011-02-10" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec107994" "palabras" => array:4 [ 0 => "Cáncer de pulmón" 1 => "Receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR)" 2 => "Determinación de mutaciones" 3 => "Inhibidores de la tirosina cinasa" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec107993" "palabras" => array:4 [ 0 => "Lung cancer" 1 => "Epidermal growth factor receptor (EGFR)" 2 => "Determination of mutations" 3 => "Tyrosine kinase inhibitors" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "Existen múltiples estudios que han demostrado el importante papel que la vía de señalización mediada por el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) posee en el desarrollo del carcinoma pulmonar no microcítico. Este hecho queda reforzado además por el descubrimiento de que las mutaciones en dicho receptor se comportan como elemento predictivo de respuesta a los fármacos inhibidores de la actividad tirosina cinasa.En España la determinación molecular de las mutaciones de EGFR está siendo realizada en muy pocos centros o en el contexto de ensayos clínicos. Sin embargo, la terapéutica del carcinoma pulmonar no microcítico requiere hoy en día la necesidad de realizar el diagnóstico de mutación de manera estandarizada y generalizada, por lo que resulta necesario que los servicios de anatomía patológica ofrezcan dicha determinación dentro de la rutina asistencial.Esta revisión propone unas recomendaciones generales para estandarizar la determinación de las mutaciones de EGFR, exponer los diferentes métodos técnicos con sus características y los aspectos clínicos que tienen interés a la hora de implantar la determinación molecular de EGFR en la asistencia diaria." ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "Multiple biological studies have demonstrated the important role of the signalling pathway mediated by the epidermal growth factor receptor (EGFR) in the pathogenesis of many lung cancers. In the last decade, several molecular, clinical and pathological findings have demonstrated the importance of EGFR mutations as an activating mechanism for the signalling pathway, their increased incidence in non-small cell lung carcinoma (NSCLC) and, particularly, their role as a predictor of tyrosine kinase inhibitors response in the treatment of NSCLCs.EGFR mutations can be identified in different biological samples using different techniques. In recent years in Spain this molecular alteration has been determined basically in a few centres or in the context of clinical trials. However, NSCLC must be treated in a taylor made way. In consequence, in order to an appropriate therapeutic strategy in patients with NSCLC can be established, EGFR mutation status should be done in more pathology services.This paper makes general recommendations for the standardization of EGFR mutations identification, we describe the different techniques to perform molecular diagnosis and the clinical aspects directly implied in lung cancer diagnosis and treatment." ] ] "NotaPie" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "☆" "nota" => "Estas recomendaciones cuentan con el aval científico de la Sociedad Española de Anatomía Patológica y la Sociedad Española de Oncología Médica." ] ] "multimedia" => array:7 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Localización \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Asociadas a sensibilidad al tratamiento \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Frecuencia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Asociadas a resistencia al tratamiento \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Frecuencia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">EXÓN 18<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005">a</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">G719C \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">5% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">G719S \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">G719A \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">V689M \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">N700D \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">E709K/Q \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">S720P \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Exón 19 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Del E746_A750 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">∼45% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">D761Y \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">< 1% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Del E746_T751 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Del E746_T750 (ins R/P) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Del E746_T751 (ins A/I) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Del E746_T751 (ins VA) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Del E746_S752 (ins A/V) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Del L747_E749 (A750P) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Del L747_A750 (ins P) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Del L747_T751 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Del L747_T751 (ins P/S) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Del L747_S752 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Del L747_752 (E746V) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Del L747_752 (P753S) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Del L747_S752 (Ins Q) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Del L747_P753 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Del L747_P753 (ins S) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Del S752_I759 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Exón 20 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">V765A<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005">a</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">< 1% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">T790M (50%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">∼5% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">T783A<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005">a</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">D770_N771<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005">a</a> (ins NPG) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">D770_N771<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005">a</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">(ins SVQ) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">D770_N771<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005">a</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">(insG) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">V769L<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005">a</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">S768I<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005">a</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Exón 21 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">L858R \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">∼45% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">L861Q<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005">a</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab208591.png" ] ] ] "notaPie" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0005" "etiqueta" => "a" "nota" => "La evidencia clínica de la sensibilidad o de la resistencia que confieren estas mutaciones es limitada." ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Mutaciones más frecuentes de dominio tirosina cinasa del gen EGFR<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030">6,17,18,20,21</a>" ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "SLP: supervivencia libre de progresión; SG: supervivencia global; Mut+: presencia de mutaciones en el gen EGFR; HR: hazard ratio." "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">IPASS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125">25</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">First-SIGNAL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135">27</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Comparador \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Carboplatino/paclitaxel \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Cisplatino/gemcitabina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Número de pacientes total \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1.217 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">313 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Número de pacientes evaluados para mutación EGFR \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">437 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">96 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Número de pacientes EGFR Mut+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">261 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">42 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Objetivo principal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">SLP \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">SG \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Resultados \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Total \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">HR=0,741 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">HR=1,003 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">p<0,0001 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">p=0,428 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mut+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">HR=0,48 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">HR=0,823 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">p<0,0001 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">p=0,648 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab208592.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Carcinoma de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado. Estudios fase III con gefitinib<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0125">25,27</a>. Población clínicamente seleccionada" ] ] 2 => array:7 [ "identificador" => "tbl0015" "etiqueta" => "Tabla 3" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "SLP: supervivencia libre de progresión; HR: hazard ratio." "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">NEJ002<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145">29</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">WJTOG3405<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140">28</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">OPTIMAL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150">30</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">EURTAC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Diseño \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Gefitinib vs. carboplatino/paclitaxel \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Gefitinib vs. cisplatino/docetaxel \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Erlotinib vs. carboplatino/gemcitabina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Erlotinib vs. doblete QT basado en platino \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Área geográfica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Japón \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Japón \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">China \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Europa \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Número de pacientes \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">198 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">177 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">154 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">174 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Objetivo principal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">SLP \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">SLP \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">SLP \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">SLP \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Resultados \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">HR=0,357 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">HR=0,489 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">HR=0,16 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">p<0,001 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">p<0,001 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">p<0,0001 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab208594.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Estudios fase III en carcinoma de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado en primera línea en pacientes con mutación EGFR<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140">28–30</a>" ] ] 3 => array:7 [ "identificador" => "tbl0020" "etiqueta" => "Tabla 4" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:3 [ "leyenda" => "PAAF: punción-aspiración con aguja fina; IHQ: inmunohistoquímica; FISH: hibridación in situ con fluorescencia; CISH: hibridación in situ cromogénica; SISH: hibridación in situ con plata." "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Posibilidades \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Recomendación \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Localización de la muestra \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Tumor primarioTumor metastásico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Cualquiera (no rebiopsiar para análisis molecular en caso de recidiva excepto casos de evolución inesperada o discrepancias) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Material biológico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Citología (PAAF o extensión)BiopsiaPieza quirúrgica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Cualquiera que contenga adecuada representación de células tumorales (>150 células) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Procesamiento inicial \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Fresco y congelación rápidaFormol 10% 24 hOtros fijadoresTampón específico (RNAlater) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Congelación, formol o tampones que preserven ácidos nucleicos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Evitar fijadores alternativos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Enriquecimiento de la muestra en células tumorales \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Cortes directos a partir del bloqueMacrodisecciónMicrodisección \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Macro o microdisección (incluso en extensiones citológicas)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010">a</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Técnica que realizar \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">InmunohistoquímicaAmplificación FISH/CISH/SISHTécnicas moleculares para detección de mutacionesIHQ específica de mutaciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015">b</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Técnicas que detecten mutaciones. No recomendable IHQ ni FISH/CISH/SISH \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Extracción de ADN \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">RobotizadaManual \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Cualquiera que proporcione concentraciones >15 ng/μl \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Preferible manual \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Calidad de ADN \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">No cuantificarCuantificar concentración y pureza \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Cuantificar por espectrofotómetro, nanodrop o similar \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Tiempo total hasta emisión de informe \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No mayor de 10 días laborables \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab208596.png" ] ] ] "notaPie" => array:2 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0010" "etiqueta" => "a" "nota" => "Puede variar según la sensibilidad de la técnica molecular que se vaya a utilizar." ] 1 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0015" "etiqueta" => "b" "nota" => "Sin datos definitivos." ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Procesamiento de las muestras" ] ] 4 => array:7 [ "identificador" => "tbl0025" "etiqueta" => "Tabla 5" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Técnicas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Sensibilidad (porcentaje de ADN mutado) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Características \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Secuenciación directa \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">25 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Requiere mayor cantidad de ADN mutado para su detección \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Método de Sanger \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Detecta cualquier mutación \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Barato \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Pirosecuenciación \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">5-10 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Requiere equipamiento especial (pirosecuenciador) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Kit comercial disponible \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">PCR cuantitativa en tiempo real \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">TaqMan PCR \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">10 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No hay kit comercial \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Requiere termociclador de tiempo real \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sólo detecta mutaciones específicas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Scorpions ARMS \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Kit comercial disponible con las sondas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Requiere termociclador de tiempo real \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sólo detecta mutaciones específicas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Técnicas de enriquecimiento del alelo mutado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">PNA-LNA PCR clamp \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1-0,1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Se precisan sondas LNA para hacer clamp que no son comerciales \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Requiere amplia experiencia en biología molecular \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sólo detecta mutaciones específicas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">COLD-PCR (CO-ampliﬁcation at Lower Denaturation temperature) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1-0,1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Requiere amplia experiencia en biología molecularSe puede asociar con técnicas de secuenciación y pirosecuenciación \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">PCR-RFLP (análisis de polimorfismos de fragmentos de restricción) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sólo detecta mutaciones que generan lugar de restricción \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">dHPLC (Denaturing High-Performance Liquid Chromatography) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Requiere equipamiento especialPrecisa experiencia en HPLCDetecta cualquier mutación \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">HRM (High Resolution Melting) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Detecta cualquier mutación \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Precisa equipamiento específico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Requiere experiencia en biología molecular \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab208590.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Técnicas de biología molecular empleadas para la determinación de mutaciones en el gen EGFR<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0085">17,52,60,61</a>" ] ] 5 => array:7 [ "identificador" => "tbl0030" "etiqueta" => "Tabla 6" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Identificación del paciente y médico solicitante (o persona autorizada en su defecto) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Diagnóstico anatomopatológico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Muestra que se remite (con fecha de toma de muestra a ser posible), con el debido informe anatomopatológico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Origen de la muestra (origen anatómico) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Fecha de solicitud, recepción de la muestra y emisión de resultados \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Identificación de la técnica realizada para la determinación de las mutaciones EGFR \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Especificando mutaciones detectables \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Calidad de la muestra \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Porcentaje de células tumorales \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Enriquecimiento de la muestra \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Microdisección \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Macrodisección \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Otros. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Concentración ADN y pureza \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Muestra adecuada o inadecuada (especificar en comentarios) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Resultado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No mutado/Mutado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Localización y tipo de mutación \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Identificación de la persona responsable de la determinación \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Información o comentarios adicionales que sean interés para el médico peticionario \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Acreditación o participación en programas de calidad \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab208595.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Informe de resultados de determinación de la mutación del EGFR" ] ] 6 => array:7 [ "identificador" => "tbl0035" "etiqueta" => "Tabla 7" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Adecuada dotación de recursos humanos e infraestructura \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Estandarización de los procedimientos para el procesamiento de muestras y realización de la técnica específica de determinación de mutaciones \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Si se usan kits, estos deben estar aprobados para uso diagnóstico por agencias reguladoras y se utilizarán sin modificación del protocolo recomendado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Validación inicial del método de determinación mediante el análisis de, al menos, 20 casos (el 50% deben ser positivos) y obteniendo un 95% de concordancia con un laboratorio de referencia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Validación tras cualquier modificación del método de determinación \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Número mínimo de 80 determinaciones moleculares anuales con la misma técnica empleada para la detección de mutaciones de EGFR, para garantizar la suficiencia técnica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Uso de controles apropiados en cada ronda de determinación \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Capacitación inicial y formación periódica del personal técnico y facultativo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Participación en programas de garantía de calidad externa (SEAP, UK NEQAS) con resultados óptimos en el 90% de las determinaciones evaluadas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Se recomienda que los laboratorios emprendan procesos de certificación y acreditación de sus actividades \t\t\t\t\t\t\n 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Estadísticas

Revisión

Recomendaciones para la determinación de las mutaciones del gen EGFR en el carcinoma de pulmón no microcítico

Guidelines for EGFR gene mutations testing in non-small cell lung carcinoma

Jesús García-Foncillasa, Pilar Garridob, Javier Gómezc, José Palaciosd,

Autor para correspondencia

jose.palacios.sspa@juntadeandalucia.es

Autor para correspondencia.

, Miquel Taróne

a Servicio de Oncología Médica y Radioterapia, Clínica Universitaria de Navarra, Pamplona, España

b Servicio de Oncología Médica, Hospital Universitario Ramón y Cajal, Madrid, España

c Departamento de Anatomía Patológica, Hospital Universitario Marqués de Valdecilla, Santander, España

d Unidad de Gestión Clínica de Anatomía Patológica, Hospital Universitario Virgen del Rocío, Instituto de Biomedicina de Sevilla-IBIS, Sevilla, España

e Laboratorio del Servicio de Oncología Médica del ICO, Hospital Germans Trias i Pujol, Badalona, Barcelona, España

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respectivamente&#41;&#46; La incidencia ya es similar en ambos sexos y est&#225; en torno al 15&#37; en varones &#40;116&#46;090 casos&#41; y al 14&#37; en mujeres &#40;103&#46;350 casos&#41;&#46; Es un tumor cuya letalidad es muy elevada&#44; ya que la tasa de supervivencia relativa a 5 a&#241;os no supera el 10&#37; en la mayor&#237;a de pa&#237;ses&#44; y por ello globalmente se considera que las cifras de mortalidad son cercanas a las de incidencia&#46; En Estados Unidos es la primera causa de muerte por c&#225;ncer en ambos sexos&#44; con unas cifras del 30&#37; en varones &#40;88&#46;900 pacientes&#41; y del 26&#37; en mujeres &#40;70&#46;490&#41;&#46; En cuanto a las cifras en Europa&#44; en el a&#241;o 2008 se diagnosticaron 3&#44;2 millones de casos nuevos de c&#225;ncer y fallecieron 1&#44;7 millones de personas por esta causa&#46; La incidencia del c&#225;ncer de pulm&#243;n en Europa es del 12&#37; &#40;391&#46;000 casos&#41;&#44; y tambi&#233;n aqu&#237; es la primera causa de muerte por c&#225;ncer &#40;19&#44;9&#37;&#41;&#44; con 342&#46;000 casos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;3</span></a>&#46; En Espa&#241;a se diagnostican m&#225;s de 208&#46;000 casos nuevos de c&#225;ncer al a&#241;o&#44; de los cuales en 2012 ser&#225;n 24&#46;500 los debidos a c&#225;ncer de pulm&#243;n de acuerdo a la revisi&#243;n m&#225;s actualizada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; La incidencia en varones es de 19&#46;681 nuevos casos al a&#241;o&#44; y en mujeres&#44; de 3&#46;498&#46; Al igual que en otros pa&#237;ses&#44; es la primera causa de muerte por c&#225;ncer en varones &#40;27&#44;5&#37;&#41; y est&#225; aumentando en mujeres a un ritmo del 2&#37; por a&#241;o&#44; aunque a&#250;n estamos lejos de la mortalidad de otros pa&#237;ses occidentales&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hoy en d&#237;a m&#225;s del 80&#37; de todos los c&#225;nceres de pulm&#243;n pertenecen a las estirpes histol&#243;gicas englobadas dentro del t&#233;rmino carcinoma de pulm&#243;n no microc&#237;tico &#40;CPNM&#41;&#44; que incluyen el carcinoma epidermoide o de c&#233;lulas escamosas&#44; el adenocarcinoma y el carcinoma de c&#233;lulas grandes&#46; Probablemente como consecuencia de la gran heterogeneidad de este tipo de tumores&#44; sabemos que la eficacia de la quimioterapia &#40;QT&#41; es modesta&#46; As&#237;&#44; para pacientes con enfermedad metast&#225;sica&#44; que suponen m&#225;s del 40&#37; del total de pacientes&#44; el tratamiento de primera l&#237;nea utilizando combinaciones de platino y f&#225;rmacos de tercera generaci&#243;n se traduce en una mediana de supervivencia de alrededor de 12 meses<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Los tratamientos de QT de segunda l&#237;nea pueden tambi&#233;n paliar los s&#237;ntomas de la enfermedad y prolongar algo la supervivencia&#44; pero ha sido el reconocimiento reciente de subgrupos de pacientes con caracter&#237;sticas cl&#237;nicas y moleculares espec&#237;ficas lo que est&#225; modificando este panorama y nos permite plantear estrategias de tratamiento personalizado en subgrupos espec&#237;ficos de pacientes con resultados mucho mejores&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una importante l&#237;nea de investigaci&#243;n en oncolog&#237;a es la b&#250;squeda de tratamientos dirigidos contra dianas espec&#237;ficas que act&#250;en de forma selectiva&#46; En este sentido&#44; en el CPNM ha sido crucial la investigaci&#243;n de la v&#237;a del EGFR <span class="elsevierStyleItalic">&#40;epidermal growth factor receptor&#41;&#44;</span> que est&#225; activada en el 43-83&#37; de los pacientes&#44; sobre todo en los carcinomas escamosos &#40;70&#37;&#41;&#44; seguido de los adenocarcinomas &#40;50&#37;&#41; y menos frecuentemente en los carcinomas de c&#233;lulas grandes&#46; Es un evento infrecuente en los tumores de c&#233;lulas peque&#241;as&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El EGFR es una glucoprote&#237;na transmembrana ubicua compuesta por un dominio extracelular amino-terminal para la uni&#243;n de ligandos&#44; una h&#233;lice transmembrana hidr&#243;foba y un dominio citoplasm&#225;tico que contiene el dominio tirosina quinasa y una regi&#243;n carboxi-terminal que contiene residuos de tirosina y elementos reguladores del receptor&#46; El EGFR puede ser activado por diversos ligandos&#44; como el factor de crecimiento epid&#233;rmico &#40;EGF&#41; o el factor-&#945; transformador de crecimiento &#40;TGF-&#945;&#41;&#46; La uni&#243;n de los ligandos al dominio extracelular da lugar a la oligomerizaci&#243;n del receptor que activa la porci&#243;n tirosina cinasa de la mol&#233;cula y origina la autofosforilaci&#243;n de ambos dominios del receptor&#46; Estas tirosinas fosforiladas sirven como sitios de uni&#243;n para diferentes mol&#233;culas transductoras de se&#241;ales citoplasm&#225;ticas&#46; Se inicia as&#237; la cascada de acontecimientos intracelulares que conduce a la proliferaci&#243;n celular&#44; protecci&#243;n frente a apoptosis&#44; mayor supervivencia y transcripci&#243;n g&#233;nica&#46; Tanto las c&#233;lulas neopl&#225;sicas como las normales dependen de las se&#241;ales del EGFR&#44; pero en las c&#233;lulas normales dicha se&#241;al se encuentra estrictamente regulada y las c&#233;lulas tumorales muestran lo que ha sido llamado una &#171;adicci&#243;n&#187; a esta ruta<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;7</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El EGFR ha sido reconocido durante mucho tiempo como un modulador clave de las funciones celulares tumorales&#44; y por ello ha sido objeto de inter&#233;s como diana para el desarrollo de f&#225;rmacos&#46; Hasta el momento disponemos de anticuerpos monoclonales humanizados generados contra la porci&#243;n extracelular del receptor que impiden la uni&#243;n de ligandos y tambi&#233;n de peque&#241;as mol&#233;culas que compiten con el adenos&#237;n trifosfato de la regi&#243;n intracelular con actividad tirosina cinasa&#44; bloqueando as&#237; la activaci&#243;n del receptor y la transducci&#243;n de se&#241;ales posreceptor<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;7</span></a>&#46; En el CPNM&#44; el desarrollo cl&#237;nico m&#225;s importante ha sido con peque&#241;as mol&#233;culas&#44; de las que est&#225;n comercializadas en la actualidad gefinitib y erlotinib&#46; Ambas act&#250;an inhibiendo la fosforilaci&#243;n de la tirosina del EGFR inducida por el ligando mediante interacci&#243;n f&#237;sica con el dominio intracelular&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Importancia de la determinaci&#243;n de las mutaciones del <span class="elsevierStyleItalic">EGFR</span> para la selecci&#243;n del tratamiento en pacientes con CPNM avanzado</span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Tratamiento con inhibidores de la tirosina cinasa &#40;ITK&#41; del EGFR en poblaci&#243;n no seleccionada</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La utilidad cl&#237;nica de los inhibidores de la actividad de la tirosina cinasa del EGFR en el CPNM avanzado ha sido explorada en pacientes pretratados y en primera l&#237;nea&#44; en monoterapia y en asociaci&#243;n con QT&#46; Los dos estudios iniciales fueron dos ensayos fase II&#44; conocidos como IDEAL I<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> y II<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> &#40;Iressa Dose Evaluation in Advanced Lung Cancer&#41; multic&#233;ntricos y aleatorizados&#44; que incluyeron 400 pacientes y analizaron la eficacia y la tolerabilidad de gefitinib en dos dosis diferentes &#40;250 y 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a&#41; en pacientes pretratados con esquemas basados en cisplatino&#46; Las respuestas radiol&#243;gicas fueron del 18&#37; en el estudio IDEAL I y del 11&#37; en el IDEAL II&#46; Tambi&#233;n en pacientes pretratados se llev&#243; a cabo un estudio de fase III&#44; conocido como estudio ISEL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> &#40;Iressa&#8482; Survival Evaluation in Lung Cancer&#41;&#44; que compar&#243; gefitinib &#40;Iressa&#8482;&#41; 250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg y placebo en 1&#46;692 pacientes que hab&#237;an fracasado o eran intolerantes al menos a un tratamiento previo basado en platino para la enfermedad avanzada&#46; En este estudio&#44; en poblaci&#243;n no seleccionada&#44; no se encontraron diferencias estad&#237;sticamente significativas en la supervivencia ni en la poblaci&#243;n general &#40;medianas de 5&#44;6 frente a 5&#44;1 meses&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;087&#41; ni en el subgrupo de adenocarcinomas &#40;medianas de 6&#44;3 frente a 5&#44;4 meses&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;089&#41;&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin embargo&#44; el estudio de fase III&#44; que compar&#243; erlotinib frente a placebo en 731 pacientes con CPNM avanzado y progresi&#243;n a una o dos l&#237;neas de QT&#44; demostr&#243; una supervivencia superior para los pacientes que recibieron tratamiento con erlotinib &#40;6&#44;7 meses&#41; comparado con los que recibieron placebo &#40;4&#44;7 meses&#41;&#44; a pesar de que la tasa de respuestas objetivas fue baja &#40;8&#44;9&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; Por este beneficio en supervivencia erlotinib obtuvo la aprobaci&#243;n en este contexto&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por &#250;ltimo&#44; el estudio INTEREST<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a> &#40;IRESSA Non-small-cell lung cancer Trial Evaluating REsponse and Survival against Taxotere&#41; es el &#250;nico de fase III en pacientes pretratados no seleccionados en el que el comparador es QT y no placebo&#46; En &#233;l se aleatorizaron 1&#46;466 pacientes que hab&#237;an recibido ya una primera l&#237;nea de QT y compararon gefitinib con docetaxel &#40;Taxotere&#8482;&#41; por ser el tratamiento de QT de segunda l&#237;nea est&#225;ndar en aquel momento&#46; En este estudio se demostr&#243; una supervivencia equivalente entre ambos f&#225;rmacos &#40;7&#44;6 meses frente a 8&#44;0 meses&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>NS&#41;&#44; siendo el primer f&#225;rmaco de esta familia en demostrar supervivencia similar a la QT en pacientes pretratados&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ambos f&#225;rmacos &#40;gefitinib y erlotinib&#41; han sido tambi&#233;n estudiados en combinaci&#243;n con QT de primera l&#237;nea en poblaci&#243;n no seleccionada&#44; pero a pesar de las expectativas inicialmente generadas los resultados fueron negativos&#46; Los estudios realizados con gefitinib&#44; conocidos como INTACT 1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> y 2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#44; exploraron las combinaciones de paclitaxel&#47;carboplatino &#40;paclitaxel 225<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#47;carboplatino AUC 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;min&#47;ml&#41; y cisplatino&#47;gemcitabina &#40;cisplatino 80<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span> el d&#237;a 1 y gemcitabina 1&#46;250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span> los d&#237;as 1 y 8&#41; asociados a gefitinib oral 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a&#44; gefitinib 250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a o placebo&#46; Al finalizar la QT&#44; se continuaba con gefitinib o placebo hasta la progresi&#243;n de la enfermedad&#46; El objetivo principal de ambos estudios fue la supervivencia global &#40;SG&#41;&#44; siendo los resultados negativos en 1&#46;037 y 1&#46;093 pacientes respectivamente&#46; Las medianas de supervivencia en el estudio de carboplatino&#47;paclitaxel fueron 8&#44;7&#44; 9&#44;8 y 9&#44;9 meses &#40;para gefitinib 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a&#44; 250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a y placebo&#44; respectivamente&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;64&#41; y de 9&#44;9&#44; 9&#44;9 y 10&#44;9 meses &#40;para gefitinib 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a&#44; gefitinib 250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a y placebo&#44; respectivamente&#41; en el estudio de cisplatino&#47;gemcitabina&#46; Tampoco se encontraron diferencias significativas en otros par&#225;metros&#44; como la tasa de respuestas o el tiempo hasta la progresi&#243;n&#46; Conclusiones similares se obtuvieron en los estudios TALENT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> y TRIBUTE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#44; que compararon cisplatino&#47;gemcitabina y paclitaxel&#47;carboplatino junto a erlotinib 150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg o placebo&#46; Las medianas de supervivencia en 1&#46;172 pacientes fueron 43 frente a 44&#44;1 semanas en el estudio TALENT &#40;hazard ratio &#91;HR&#93;&#44; 1&#44;06&#41; y 10&#44;6 frente a 10&#44;5 meses en los 1&#46;059 pacientes incluidos en el estudio TRIBUTE &#40;HR&#44; 0&#44;99&#59; IC del 95&#37;&#44; 0&#44;86 a 1&#44;16&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;95&#41;&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Descubrimiento de las mutaciones del EGFR y su papel predictivo</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de los desalentadores resultados iniciales de estos f&#225;rmacos utilizados en combinaci&#243;n con QT de primera l&#237;nea en pacientes con CPNM avanzado&#44; el reconocimiento de un &#171;patr&#243;n cl&#237;nico&#187; de respuesta a la monoterapia que se acompa&#241;aba en ocasiones de unos resultados cl&#237;nicos espectaculares favoreci&#243; el desarrollo de l&#237;neas de investigaci&#243;n m&#225;s dirigidas que se han traducido en importantes beneficios en poblaci&#243;n seleccionada&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el a&#241;o 2004&#44; grupos independientes de investigadores identificaron mutaciones som&#225;ticas en el dominio de la tirosina cinasa del gen <span class="elsevierStyleItalic">EGFR</span> en pacientes con respuesta cl&#237;nica a gefitinib<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17&#8211;19</span></a>&#46; Estas mutaciones dan lugar a un incremento de la actividad del factor de crecimiento y confieren susceptibilidad al inhibidor porque conllevan cambios conformacionales que incrementan la sensibilidad de las c&#233;lulas tumorales a los inhibidores&#46; En otras palabras&#44; estas mutaciones convierten a la c&#233;lula mutada en &#171;adicta&#187; a las se&#241;ales del EGFR&#46; Cuando se administra un inhibidor&#44; la activaci&#243;n del EGFR&#44; necesaria para la supervivencia celular&#44; se interrumpe&#44; lo que provoca la muerte celular&#46; Las mutaciones m&#225;s frecuentes son deleciones <span class="elsevierStyleItalic">in-frame</span> de los nucle&#243;tidos 9&#44; 12&#44; 15&#44; 18&#44; o 24 en el ex&#243;n 19 y mutaciones puntuales CTG&#47;CGG en el ex&#243;n 21&#40;L858R&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">M&#250;ltiples estudios han analizado de forma retrospectiva el valor de las mutaciones del gen <span class="elsevierStyleItalic">EGFR</span> en pacientes con CPNM avanzado tratados con gefitinib o erlotinib&#46; En estos estudios se encontr&#243; que los pacientes de raza asi&#225;tica&#44; sexo femenino&#44; histolog&#237;a de adenocarcinoma y no fumadores o fumadores de menos de 100 cigarrillos en total&#44; obten&#237;an mejores tasas de respuesta al utilizar un inhibidor de la tirosina cinasa del EGFR&#46; De forma retrospectiva&#44; parec&#237;a que este perfil cl&#237;nico se correspond&#237;a con la presencia de mutaciones activadoras&#46; As&#237;&#44; por ejemplo&#44; en un estudio con gefitinib<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a> la tasa de respuestas parciales fue del 64&#44;7&#37; en pacientes con mutaci&#243;n del <span class="elsevierStyleItalic">EGFR</span> comparada con s&#243;lo el 13&#44;7&#37; en pacientes sin mutaci&#243;n&#46; Tambi&#233;n la supervivencia libre de progresi&#243;n &#40;SLP&#41; y la SG fueron superiores en los mutados &#40;21&#44;7 frente a 1&#44;8 meses de SLP y 30&#44;5 frente a 6&#44;6 meses de SG&#41;&#46; Todo ello gener&#243; un gran volumen de informaci&#243;n&#44; que&#44; como siempre&#44; deb&#237;a confirmarse en ensayos prospectivos&#44; como as&#237; ha sido&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la misma l&#237;nea&#44; la conclusi&#243;n del an&#225;lisis conjunto de diferentes estudios de fase II demuestran que gefitinib y erlotinib inducen respuestas en alrededor del 70&#37; de los pacientes portadores de mutaciones&#44; lo que se traslada a medianas de SLP de 9 a 13 meses y medianas de supervivencia de alrededor de 23 meses<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es preciso a&#241;adir que se est&#225;n describiendo mutaciones que se relacionan con resistencia al tratamiento con inhibidores de la tirosina cinasa&#46; Estas mutaciones se dan fundamentalmente en el ex&#243;n 20 y consisten en una sustituci&#243;n de metionina por treonina en la posici&#243;n 790 &#40;T790<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>M&#41; y est&#225; discutida su presencia desde el inicio del desarrollo tumoral o si se trata de una mutaci&#243;n adquirida&#46; Por otro lado&#44; tambi&#233;n se ha descrito como factor de resistencia una amplificaci&#243;n del oncogen <span class="elsevierStyleItalic">MET</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Tratamiento con ITK en pacientes portadores de mutaciones activadoras del gen EGFR</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Uno de los ensayos cl&#237;nicos m&#225;s importantes con gefitinib es el estudio IPASS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a> &#40;IRESSA Pan-ASia Study&#41;&#44; que reclut&#243; 1&#46;217 pacientes no tratados previamente con las caracter&#237;sticas cl&#237;nicas habituales en pacientes portadores de mutaciones del <span class="elsevierStyleItalic">EGFR</span>&#46; As&#237;&#44; incluyeron pacientes de raza asi&#225;tica&#44; adenocarcinomas y poblaci&#243;n escasamente fumadora &#40;definida como consumidora de menos de 10 paquetes&#47;a&#241;o&#41; o no fumadora&#46; El objetivo del estudio era evaluar la SLP&#44; siendo los pacientes aleatorizados para recibir gefitinib o un tratamiento est&#225;ndar de QT de primera l&#237;nea &#40;carboplatino&#47;paclitaxel&#41;&#46; El estudio demostr&#243; la no inferioridad de gefitinib frente a la QT en poblaci&#243;n no seleccionada de acuerdo a la presencia o no de mutaciones del <span class="elsevierStyleItalic">EGFR</span>&#44; con unas medianas de SLP de 5&#44;7 meses para gefitinib y 5&#44;8 para QT&#46; Sin embargo&#44; el an&#225;lisis en pacientes cuyos tumores eran portadores de mutaciones del <span class="elsevierStyleItalic">EGFR</span> &#40;realizado retrospectivamente sobre 437 casos&#59; 35&#44;9&#37;&#41; demostr&#243; la superioridad de gefitinib en este contexto&#44; con un aumento estad&#237;sticamente significativo de la SLP &#40;HR 0&#44;74 en poblaci&#243;n general&#59; HR 0&#44;48 en poblaci&#243;n mutada&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0001&#41;&#44; as&#237; como una tasa de respuestas superior frente a la QT &#40;71&#44;2&#37; frente a 47&#44;3&#37;&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0001&#41;&#46; Todo ello con una toxicidad muy manejable&#46; Los datos finales de supervivencia han sido presentados recientemente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#44; y no hay diferencia estad&#237;sticamente significativa entre ambos grupos &#40;HR&#44; 0&#44;90&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;10&#41;&#46; Tampoco hay diferencias en SG cuando se analizan los subgrupos del <span class="elsevierStyleItalic">EGFR</span> mutado &#40;HR&#44; 1&#44;002&#41; o <span class="elsevierStyleItalic">EGFR</span> no mutado &#40;HR&#44; 1&#44;18&#41;&#46; Globalmente&#44; el 49&#37; de los pacientes del brazo de gefitinib recibieron despu&#233;s QT y el 51&#37; de los incluidos en el brazo de QT recibieron al progresar un inhibidor de la tirosina cinasa del EGFR&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otro estudio de fase III llevado a cabo tambi&#233;n en poblaci&#243;n enriquecida es conocido como First-SIGNAL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a> &#40;First-line Treatment for Never-smokers with Advanced or Metastatic Adenocarcinoma of the Lung&#41;&#46; En &#233;l 309 pacientes coreanos&#44; no fumadores&#44; con adenocarcinomas en estadio avanzado y no tratados previamente fueron aleatorizados para recibir gefitinib o QT &#40;en este caso&#44; cisplatino y gemcitabina&#41;&#46; El objetivo del estudio fue demostrar un incremento del 40&#37; en la SG&#46; La edad media fue de 57 a&#241;os&#44; y el 89&#37; de los reclutados eran mujeres&#46; La tasa de respuesta fue superior con gefitinib &#40;53&#37; frente a 45&#37;&#41;&#44; pero al analizar la poblaci&#243;n completa no hubo diferencias en la SG &#40;21&#44;3 frente a 23&#44;3 meses para gefitinib y QT&#44; respectivamente&#41; o SLP &#40;6&#44;1 frente a 6&#44;6 meses&#41;&#46; Al igual que en el IPASS&#44; s&#243;lo un tercio &#40;31&#37;&#41; de los pacientes ten&#237;an tejido disponible para el estudio de la mutaci&#243;n&#44; siendo la incidencia de pacientes mutados en este estudio del 44&#37;&#46; Los resultados en esta poblaci&#243;n son similares a los del estudio IPASS&#44; con una tasa de respuesta objetiva del 85&#37; en mutados frente a 26&#37; sin mutaci&#243;n&#44; una mediana de SLP favorable a QT en pacientes sin mutaci&#243;n &#40;6&#44;4 frente a 2&#44;1 meses&#41; y una tendencia favorable a gefitinib en pacientes con mutaci&#243;n del <span class="elsevierStyleItalic">EGFR</span> &#40;8&#44;5 frente a 6&#44;7 meses&#41;&#46; Sin embargo&#44; los ambiciosos resultados de SG no se cumplieron&#44; probablemente debido a que el 80&#37; de los pacientes asignados a QT recibi&#243; a la progresi&#243;n un inhibidor del EGFR&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por &#250;ltimo&#44; disponemos de dos estudios de fase III en los que se compara gefitinib con QT de primera l&#237;nea exclusivamente en pacientes portadores de mutaci&#243;n del <span class="elsevierStyleItalic">EGFR</span> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#tbl0010">tablas 2 y 3</a>&#41;&#46; El estudio WJTOG3405<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a> aleatoriz&#243; a 177 pacientes japoneses con CPNM avanzado no tratado y portadores de la mutaci&#243;n del <span class="elsevierStyleItalic">EGFR</span> a recibir gefitinib &#40;250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a&#44; n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>88&#41; o cisplatino y docetaxel &#40;80<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span> y 60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#44; respectivamente&#44; n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>89&#41;&#46; El objetivo principal del estudio fue la SLP&#44; demostr&#225;ndose una vez m&#225;s una supervivencia significativamente m&#225;s larga para el grupo de gefitinib&#44; con una mediana de SLP de 9&#44;2 meses frente a 6&#44;3 meses con QT &#40;p log-rank<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0001&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio NEJ002<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#44; llevado a cabo tambi&#233;n en Jap&#243;n&#44; compar&#243; en 230 pacientes gefitinib con carboplatino&#47;paclitaxel como tratamiento de primera l&#237;nea en pacientes con CPNM avanzado con mutaci&#243;n positiva del <span class="elsevierStyleItalic">EGFR</span>&#46; El objetivo principal tambi&#233;n fue la SLP&#44; demostr&#225;ndose una reducci&#243;n del 70&#37; en el riesgo de progresi&#243;n para los pacientes que recibieron gefitinib frente a los que recibieron carboplatino&#47;paclitaxel &#40;HR 0&#44;30&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41;&#46; El 73&#44;7&#37; de los pacientes en el grupo de gefitinib alcanz&#243; una respuesta objetiva frente a un 30&#44;7&#37; en el grupo de QT &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41;&#46; La SG&#44; objetivo secundario del estudio&#44; fue num&#233;ricamente m&#225;s prolongada en el grupo de gefitinib aunque no estad&#237;sticamente significativa &#40;mediana de SG&#44; 30&#44;5 meses para gefitinib frente a frente a 23&#44;6 meses para carboplatino&#47;paclitaxel &#91;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;31&#93;&#41;&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen tambi&#233;n dos estudios llevados a cabo en pacientes portadores de mutaci&#243;n activadora del <span class="elsevierStyleItalic">EGFR</span> en los que se compar&#243; el otro inhibidor de la tirosina cinasa del EGFR actualmente disponible &#40;erlotinib&#41; con QT en pacientes con CPNM avanzado no tratados previamente&#46; El primero de ellos &#40;OPTIMAL&#41;&#44; realizado en China&#44; ha presentado resultados en la reuni&#243;n de la European Society of Medical Oncology &#40;ESMO&#41; 2010<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46; En este estudio se aleatoriz&#243; a 154 pacientes para recibir erlotinib o carboplatino&#47;gemcitabina&#46; El objetivo principal del estudio fue la SLP&#46; Con un seguimiento mediano de 15&#44;6 meses&#44; el estudio alcanz&#243; su objetivo con un HR de 0&#44;16 para SLP y una mediana de 13&#44;1 meses para erlotinib&#44; frente a 4&#44;6 meses para QT &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0001&#41;&#46; La tasa de respuestas objetivas tambi&#233;n fue superior &#40;83&#37; frente a 36&#37;&#41;&#46; Por &#250;ltimo&#44; el estudio EURTAC&#44; que recluta a pacientes espa&#241;oles&#44; italianos y franceses&#44; comparando erlotinib frente a un doblete de QT basado en platino&#44; est&#225; a&#250;n en fase de reclutamiento&#46;</p></span></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Estudio de mutaciones del <span class="elsevierStyleItalic">EGFR</span> en CPNM en poblaci&#243;n espa&#241;ola</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los datos iniciales publicados corresponden a un estudio en el que se incluyeron 83 pacientes espa&#241;oles tratados con gefitinib a la progresi&#243;n con QT y en los que de forma retrospectiva se analiz&#243; la tasa de mutaciones&#44; que result&#243; ser del 12&#37; &#40;10 de 83 pacientes&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46; Todas las mutaciones aparecieron en adenocarcinomas&#44; y fueron m&#225;s frecuentes en mujeres &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;007&#41; y en no fumadores &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;01&#41;&#46; La tasa de respuestas objetivas a gefitinib fue del 60&#37; en los pacientes con mutaciones y del 8&#37; en los pacientes <span class="elsevierStyleItalic">wild type EGFR</span> &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41;&#46; La mediana de supervivencia fue 13 meses frente a 4&#44;9 meses &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;02&#41;&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cualquier caso&#44; la informaci&#243;n m&#225;s importante disponible en la actualidad sobre la frecuencia de mutaciones en nuestro entorno proviene de la base de datos del Grupo Espa&#241;ol de C&#225;ncer de Pulm&#243;n &#40;GECP&#41; publicada en 2009 por R&#46; Rosell<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46; As&#237;&#44; se encontraron 350 pacientes portadores de mutaci&#243;n sobre un total analizado de 2&#46;105 pacientes registrados entre abril 2005 y noviembre de 2008&#44; lo que supone un 16&#44;6&#37; del total en una poblaci&#243;n enriquecida&#46; De nuevo&#44; las mutaciones del <span class="elsevierStyleItalic">EGFR</span> fueron m&#225;s frecuentes en mujeres &#40;69&#44;7&#37;&#41;&#44; no fumadores &#40;66&#44;6&#37;&#41; y adenocarcinomas &#40;80&#44;9&#37;&#41; &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001 para todas las comparaciones&#41;&#46; Las mutaciones fueron en el ex&#243;n 19 &#40;62&#44;2&#37;&#41; y L858R &#40;37&#44;8&#37;&#41;&#46; La mediana de SLP y de SG para los 217 pacientes que recibieron erlotinib fueron 14 y 27 meses&#44; respectivamente&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Papel predictivo de la detecci&#243;n de sobreexpresi&#243;n o amplificaci&#243;n del gen <span class="elsevierStyleItalic">EGFR</span> en CPNM</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la actualidad&#44; la &#250;nica alteraci&#243;n molecular considerada como factor predictivo de respuesta a gefitinib en CPNM es la mutaci&#243;n del <span class="elsevierStyleItalic">EGFR</span>&#46; No obstante&#44; los CPNM pueden presentar otras alteraciones relacionadas con el <span class="elsevierStyleItalic">EGFR&#44;</span> tales como la amplificaci&#243;n g&#233;nica y la sobreexpresi&#243;n proteica&#46; El an&#225;lisis de estas alteraciones puede ser de inter&#233;s para profundizar en el conocimiento de las caracter&#237;sticas biol&#243;gicas de este grupo de neoplasias&#46; Por tanto&#44; se recomienda que el estudio de estas alteraciones se estandarice de acuerdo a las recomendaciones recientemente publicadas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33&#44;34</span></a>&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existe discrepancia en la literatura acerca de la frecuencia de amplificaci&#243;n y sobreexpresi&#243;n del <span class="elsevierStyleItalic">EGFR</span> en el CPNM&#44; y esto es debido a diferentes circunstancias&#44; tales como distintos m&#233;todos de detecci&#243;n y de evaluaci&#243;n&#44; el origen &#233;tnico de los pacientes y los criterios de inclusi&#243;n de las series estudiadas&#46; Respecto a los estudios de amplificaci&#243;n g&#233;nica&#44; la t&#233;cnica m&#225;s frecuentemente utilizada hasta el momento es la hibridaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">in situ</span> fluorescente &#40;FISH&#41;&#44; aunque recientemente se est&#225; incorporando la hibridaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">in situ</span> cromog&#233;nica &#40;CISH&#41;&#46; Una de las dificultades m&#225;s importantes del uso de la FISH es la interpretaci&#243;n de los resultados&#46; En la actualidad se tiende a incluir como resultados positivos no s&#243;lo los casos con verdadera amplificaci&#243;n&#44; sino tambi&#233;n aquellos con alta polisom&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46; Utilizando este criterio&#44; aproximadamente el 40&#37; de los adenocarcinomas de pulm&#243;n presentan un resultado de FISH positivo&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En relaci&#243;n con los estudios inmunohistoqu&#237;micos&#44; se estima que entre el 45 y el 60&#37; de los adenocarcinomas de pulm&#243;n pueden presentar grados diversos de expresi&#243;n del <span class="elsevierStyleItalic">EGFR</span>&#46; Diferentes series han demostrado una mayor sensibilidad y mejor correlaci&#243;n con la amplificaci&#243;n cuando la expresi&#243;n del <span class="elsevierStyleItalic">EGFR</span> se analiza utilizando los kits Zymed EGFR kit &#40;clona 31G7&#41; y Dako EGFR pharmDx kit &#40;clona 2-18C9&#41; que con otros anticuerpos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35&#44;36</span></a>&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los &#250;ltimos a&#241;os se han desarrollado anticuerpos espec&#237;ficos que reconocen las prote&#237;nas codificadas por las formas m&#225;s frecuentemente mutadas del <span class="elsevierStyleItalic">EGFR</span> &#40;L858R y DEL E746-A750&#41;&#46; Series recientes han demostrado una sensibilidad aceptable 47-83&#37; y una alta especificidad&#44; cercana al 100&#37;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37&#8211;40</span></a>&#46; Estos estudios parecen indicar una mayor sensibilidad y especificidad para el anticuerpo espec&#237;fico para la mutaci&#243;n L858R &#40;Cell Signaling Technology&#44; Beverly&#44; MA&#44; EE&#46; UU&#46;&#41;&#46; Estos datos sugieren que en el futuro pr&#243;ximo estos anticuerpos podr&#237;an utilizarse como cribado previo en la selecci&#243;n de pacientes candidatos a tratamiento espec&#237;fico&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">La determinaci&#243;n de mutaciones del <span class="elsevierStyleItalic">EGFR</span> en las gu&#237;as de tratamiento del CPNM avanzado</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen gu&#237;as disponibles de las sociedades espa&#241;olas&#44; europeas y americanas de oncolog&#237;a m&#233;dica para el tratamiento del CPNM donde se realizan recomendaciones para la determinaci&#243;n de mutaciones del <span class="elsevierStyleItalic">EGFR</span>&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la gu&#237;a sobre tratamiento del c&#225;ncer de pulm&#243;n no microc&#237;tico de la Sociedad Espa&#241;ola de Oncolog&#237;a M&#233;dica &#40;SEOM&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#44; recientemente actualizada&#44; se describe que puede recomendarse el tratamiento de primera l&#237;nea o sucesivas con gefitinib para pacientes portadores de mutaciones activadores del <span class="elsevierStyleItalic">EGFR</span>&#44; apareciendo adem&#225;s de forma diferenciada en el algoritmo&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la misma l&#237;nea&#44; para la Sociedad Europea de Oncolog&#237;a M&#233;dica &#40;ESMO&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a> la presencia de mutaciones del <span class="elsevierStyleItalic">EGFR</span> en el ex&#243;n 19 o en el 21 es predictiva de respuesta y SLP cuando se utiliza tratamiento con un inhibidor oral como gefitinib o erlotinib&#46; Esta gu&#237;a informa tambi&#233;n que la incidencia de mutaciones en poblaci&#243;n cauc&#225;sica es de alrededor del 10&#37; y que utilizar gefitinib o erlotinib como primera l&#237;nea en pacientes con CPNM avanzado portadores de mutaciones es una opci&#243;n con un nivel de evidencia IIIB&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por &#250;ltimo&#44; la Sociedad Americana de Oncolog&#237;a M&#233;dica &#40;ASCO&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a> public&#243; la primera gu&#237;a sobre CPNM irresecable y avanzado en 1997&#44; siendo la &#250;ltima actualizaci&#243;n de diciembre 2009&#46; Para ello se analiz&#243; la bibliograf&#237;a disponible desde 2002 hasta julio de 2008&#46; Entre las distintas preguntas que se plantean en esta gu&#237;a hay una que hace referencia a los resultados con terapias dirigidas&#46; La respuesta en relaci&#243;n a los inhibidores orales de la tirosina cinasa es que en pacientes no seleccionados no deber&#237;a utilizarse erlotinib o gefitinib en combinaci&#243;n con QT&#46; Asimismo&#44; esta gu&#237;a informa que tambi&#233;n en pacientes no seleccionados la evidencia es insuficiente para recomendar monoterapia como primer tratamiento&#46; Sin embargo&#44; puede recomendarse gefitinib para pacientes portadores de mutaci&#243;n del <span class="elsevierStyleItalic">EGFR&#44;</span> mientras que si el estatus de la mutaci&#243;n es desconocido o ausente&#44; la QT ser&#237;a el tratamiento de elecci&#243;n&#44; con nivel de evidencia A2&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Selecci&#243;n de pacientes</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el momento actual no hay acuerdo sobre si la determinaci&#243;n del EGFR debe ser realizada en todos los pacientes diagnosticados de CPNM avanzado o bien s&#243;lo en poblaci&#243;n seleccionada&#46; Factores como la escasa evidencia actual sobre la presencia de mutaciones en pacientes con carcinoma escamoso&#44; la necesidad de utilizar de forma racional los recursos tanto humanos como econ&#243;micos y la dificultad de obtener muestras en algunos pacientes hace que no haya un acuerdo general sobre este tema&#44; recomend&#225;ndose una decisi&#243;n consensuada de cada grupo de trabajo multidisciplinar&#44; atendiendo a la mejor evidencia disponible en cada momento y a la situaci&#243;n concreta de cada centro&#46; La Sociedad Espa&#241;ola de Anatom&#237;a Patol&#243;gica &#40;SEAP&#41; y la Sociedad Espa&#241;ola de Oncolog&#237;a M&#233;dica &#40;SEOM&#41;&#44; conscientes de esta situaci&#243;n&#44; han designado un comit&#233; formado por 10 expertos que est&#225;n elaborando un documento de consenso sobre biomarcadores en c&#225;ncer de pulm&#243;n en el que se abordar&#225; en profundidad este tema&#46;</p></span></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Obtenci&#243;n y procesamiento de muestras para la determinaci&#243;n de mutaciones del <span class="elsevierStyleItalic">EGFR</span> en CPNM</span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Necesidad del trabajo multidisciplinar</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La determinaci&#243;n de mutaciones del <span class="elsevierStyleItalic">EGFR</span> en pacientes con CPNM debe ser encuadrada en la valoraci&#243;n global del paciente con esta patolog&#237;a&#44; y el tiempo de realizaci&#243;n de la determinaci&#243;n no deber&#237;a retrasarse m&#225;s all&#225; del estudio de extensi&#243;n de la enfermedad&#46; Por tanto&#44; es necesario el trabajo multidisciplinar conjunto&#44; considerando el papel del onc&#243;logo m&#233;dico y radioter&#225;pico&#44; pat&#243;logo&#44; neum&#243;logo&#44; cirujano&#44; bi&#243;logo molecular&#44; t&#233;cnico de laboratorio y resto del personal implicado&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los comit&#233;s de tumores son los &#243;rganos intrahospitalarios donde se discute la actitud que debe adoptarse con cada paciente&#46; Es fundamental que en ellos est&#233; representado el responsable de los an&#225;lisis moleculares&#46; La inclusi&#243;n de los miembros de los laboratorios de biolog&#237;a molecular permite mejorar la selecci&#243;n de la muestra m&#225;s adecuada por parte del broncoscopista&#44; optimizar la identificaci&#243;n de la mejor &#225;rea dentro del estudio anatomopatol&#243;gico de cara al an&#225;lisis de mutaciones e interaccionar con los onc&#243;logos para poder correlacionar los resultados biol&#243;gicos con la realidad cl&#237;nica del paciente&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es tambi&#233;n de gran importancia establecer los tiempos &#243;ptimos para la entrega de resultados&#44; teniendo en cuenta el tiempo desde la petici&#243;n de la muestra hasta la obtenci&#243;n de la misma&#44; el tiempo de env&#237;o al laboratorio donde se realizan las pruebas&#44; y el tiempo desde la recepci&#243;n de la muestra hasta el informe final al m&#233;dico peticionario&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por tanto&#44; dada la relativa complejidad de los procedimientos y la participaci&#243;n de los diferentes profesionales implicados&#44; es necesario establecer un flujo de trabajo en cada centro que permita la optimizaci&#243;n del tiempo de diagn&#243;stico&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Seg&#250;n se ha publicado recientemente en el consenso de Viena&#44; el tiempo recomendable desde que se recibe la muestra en el servicio responsable hasta que se emite el informe con el resultado del an&#225;lisis molecular de la mutaci&#243;n en el <span class="elsevierStyleItalic">EGFR</span> es de 8-9 d&#237;as&#44; tiempo que asumimos asimismo como razonable en estas recomendaciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Procesamiento de las muestras</span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este apartado se exponen los aspectos directamente relacionados con la calidad y caracter&#237;sticas de las muestras sobre las que se va a realizar el an&#225;lisis molecular&#44; por lo que se debe hacer hincapi&#233; en la obligatoriedad de la participaci&#243;n de un especialista en anatom&#237;a patol&#243;gica en el proceso &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0020">tabla 4</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0020"></elsevierMultimedia><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Localizaci&#243;n preferente de la muestra &#40;tumor primario o met&#225;stasis&#41;</span><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de la heterogeneidad de los tumores de pulm&#243;n&#44; no hay evidencia ni informaci&#243;n suficiente sobre la potencial disparidad entre el estado mutacional en el tumor primario y en las met&#225;stasis o recidivas&#44; existiendo publicaciones que apoyan la concordancia entre las caracter&#237;sticas moleculares de ambas localizaciones y viceversa&#46;</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Utilizando la FISH&#44; existen estudios que proporcionan un porcentaje de discordancia entre lesi&#243;n primaria y metast&#225;sica de hasta un 32&#37;&#44; si bien estos estudios han sido realizados a partir de citolog&#237;as de las lesiones metast&#225;sicas&#44; por lo que no se puede asegurar que el n&#250;mero de c&#233;lulas analizadas haya sido representativo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">44&#44;45</span></a>&#46; Por otro lado&#44; parece que las discordancias podr&#237;an corresponder a polisom&#237;as tumorales&#44; por lo que en principio no tendr&#237;an que ocurrir en el caso de que la alteraci&#243;n que estemos analizando sea la mutaci&#243;n y no la sobreexpresi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#46; De hecho&#44; cuando se han utilizado t&#233;cnicas moleculares destinadas a la detecci&#243;n de mutaciones la correlaci&#243;n es mayor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#44; si bien dista de ser perfecta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46;</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por tanto&#44; a pesar de no existir un acuerdo&#44; la recomendaci&#243;n ser&#237;a la de utilizar el material del que disponemos&#44; sin preferencia sobre lesiones primarias o metast&#225;sicas&#44; pero destacando en el informe la localizaci&#243;n tumoral &#40;primaria o metast&#225;sica&#44; e incluso el &#243;rgano de donde se ha tomado la muestra&#41; y la cantidad de c&#233;lulas que se han podido analizar&#46; Hay que destacar asimismo que no es necesaria una nueva toma de biopsia para obtener material en el caso de recidivas tumorales para un nuevo an&#225;lisis molecular&#44; debi&#233;ndose asumir el resultado de la primera determinaci&#243;n&#44; con la excepci&#243;n l&#243;gica de casos de evoluci&#243;n no esperada o discordancias cl&#237;nico-patol&#243;gico-moleculares&#46;</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Tipo de muestras</span><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen m&#250;ltiples fuentes de c&#233;lulas tumorales sobre las que se puede realizar el an&#225;lisis de mutaciones&#46; Entre ellas se encuentran la citolog&#237;a exfoliativa&#44; el broncoaspirado&#44; el lavado broncoalveolar&#44; la punci&#243;n-aspiraci&#243;n con aguja fina &#40;tanto en lesiones primarias como en el mediastino o en localizaciones metast&#225;sicas guiada por endoscopia&#44; EBUS o similar&#41;&#44; la biopsia bronquial y transbronquial&#44; la biopsia con aguja gruesa &#40;lesiones primarias y metast&#225;sicas&#41; y las piezas quir&#250;rgicas&#46;</p><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En primer lugar&#44; es preciso destacar que cualquier fuente de c&#233;lulas tumorales que haya sido procesada de manera adecuada es susceptible de an&#225;lisis y puede proporcionar resultados satisfactorios&#44; si bien las t&#233;cnicas citol&#243;gicas&#44; al tener la limitaci&#243;n propia de la cantidad de c&#233;lulas presente en la muestra&#44; corren el riesgo de proporcionar resultados falsos negativos&#46; Sin embargo&#44; en la literatura se encuentran comunicaciones donde se realiza este tipo de an&#225;lisis molecular en muestras exiguas procedentes de citolog&#237;as con buenos resultados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">49&#8211;53</span></a>&#46;</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La utilizaci&#243;n de agujas de diferentes calibres ha sido evaluada en la literatura&#44; y los resultados muestran que se logra mayor cantidad de ADN con las agujas de calibre 18 que con las de calibre 20&#44; si bien la calidad del ADN parece ser mejor con el calibre 20<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>&#46; En este punto&#44; por tanto&#44; no resulta prudente recomendar ning&#250;n calibre&#44; ya que ser&#225; la condici&#243;n del paciente y las circunstancias quir&#250;rgicas las que indiquen uno u otro&#44; pudi&#233;ndose obtener ADN de buena calidad en ambas circunstancias&#46;</p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un material que es f&#225;cilmente obtenible cuando se realiza una punci&#243;n-aspiraci&#243;n con aguja fina es el lavado de la aguja residual tras el an&#225;lisis morfol&#243;gico&#46; Proporciona un material celular extremadamente &#250;til para realizar determinaciones moleculares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a> con rangos de concentraci&#243;n de ADN excelentes&#46;</p><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es extremadamente importante contar con la colaboraci&#243;n de neum&#243;logos broncoscopistas&#44; radi&#243;logos y cirujanos en cuanto a evitar problemas ocasionados por una mala fijaci&#243;n&#44; preservaci&#243;n inicial&#44; transporte y tiempo m&#225;ximo asumible&#44; antes de que sean procesadas por el pat&#243;logo responsable&#46;</p><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todos los aspectos relacionados con estos problemas ser&#225;n tratados en el siguiente apartado&#46;</p></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Requerimientos para la preparaci&#243;n de la muestra</span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Muestras tisulares</span><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tipo m&#225;s frecuente de muestra que se utiliza para la determinaci&#243;n de mutaciones del <span class="elsevierStyleItalic">EGFR</span> en la pr&#225;ctica cl&#237;nica es la biopsia fijada en formol e incluida en parafina&#46; A pesar de que existen art&#237;culos donde se habla de un elevado porcentaje de falsos negativos de los tejidos fijados en formol e incluidos en parafina frente a su contrapartida congelada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>&#44; no es nuestra experiencia ni la de otros grupos&#44; obteniendo material perfectamente v&#225;lido a partir del tejido fijado e incluido en parafina&#46; Parece que el problema podr&#237;a encontrarse en el tama&#241;o del fragmento que se amplifica en la PCR&#44; fallando la correlaci&#243;n cuando se intenta amplificar fragmentos mayores de 300 pb en tejidos fijados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>&#46; Se recomienda evitar el uso de fijadores alternativos no habituales &#40;fijadores mercuriales o alcoh&#243;licos&#41;&#46;</p><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es necesario un tiempo de fijaci&#243;n menor de 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h y la utilizaci&#243;n de formol tamponado al 10&#37;&#46; La proporci&#243;n de fijador adecuada debe ser de 10&#58;1 con el tejido a fijar&#44; todo esto siempre y cuando la fijaci&#243;n se realice a temperatura ambiente&#44; debiendo aumentar el tiempo de fijaci&#243;n con temperaturas m&#225;s bajas&#46; La inclusi&#243;n en parafina debe realizarse con procedimientos autom&#225;ticos y estandarizados&#44; existiendo en la actualidad m&#233;todos de procesado r&#225;pido basados en microondas que tambi&#233;n resultan v&#225;lidos para el an&#225;lisis de mutaciones&#46;</p><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el caso concreto de las piezas quir&#250;rgicas procedentes de lobectom&#237;as&#44; neumonectom&#237;as o resecciones pulmonares at&#237;picas&#44; se debe seleccionar un fragmento de tumor que debe fijarse en las condiciones id&#243;neas de temperatura&#44; tiempo y concentraci&#243;n y que ser&#225; reservado para el an&#225;lisis molecular&#46; El resto ser&#225; fijado por insuflaci&#243;n de la manera habitual&#44; pudiendo utilizarse este tejido en el caso que no se disponga del bloque especial&#46;</p><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adicionalmente a las muestras fijadas&#44; la posibilidad de disponer de material tisular congelado y preservado a &#8211;80<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C es la opci&#243;n que preserva mejor el tejido de cara a los an&#225;lisis moleculares&#46; Si es posible obtener material en fresco&#44; la congelaci&#243;n se puede llevar a cabo en seco en criotubos&#44; incluida en medios como OCT o en tampones como el PBS o RNAlater&#46; Es preciso que la congelaci&#243;n se realice en el menor tiempo posible tras la resecci&#243;n o la biopsia &#40;recomendable &#60; 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min&#41;&#46;</p><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una vez obtenido el bloque de parafina o de congelaci&#243;n&#44; se realizar&#225; una correlaci&#243;n con un corte histol&#243;gico de control te&#241;ido con hematoxilina y eosina&#46; Se destaca la necesidad de evitar &#225;reas necr&#243;ticas&#44; confirmar morfol&#243;gicamente que el tejido analizado corresponde con c&#233;lulas neopl&#225;sicas y estimar el porcentaje de c&#233;lulas tumorales incluidas en la muestra&#44; algo necesario para analizar los resultados moleculares&#44; ya que no todas las t&#233;cnicas aseguran resultados fiables con porcentajes bajos de c&#233;lulas tumorales&#46;</p><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este momento&#44; si se dispone de t&#233;cnicas de microdisecci&#243;n por l&#225;ser&#44; se realizar&#225;n cortes que se montar&#225;n sobre la plataforma adecuada para cada microdisector &#40;portas especiales con membrana o portas habituales seg&#250;n el modelo&#41;&#46; Se seleccionar&#225;n &#225;reas de tejido tumoral y se recoger&#225;n para realizar la extracci&#243;n de ADN y el an&#225;lisis molecular posterior&#46; Otra opci&#243;n es realizar t&#233;cnicas de macrodisecci&#243;n mediante marcado y selecci&#243;n de la regi&#243;n de inter&#233;s del bloque&#46; En el caso de no disponer de sistemas de micro o macrodisecci&#243;n&#44; se seleccionar&#225; el bloque que disponga de mayor componente neopl&#225;sico respecto a tejido no tumoral&#44; siempre estimando la proporci&#243;n de tejido tumoral y recogiendo dicho dato en el informe&#46;</p><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el caso de los adenocarcinomas&#44; son preferentes a la hora de seleccionar para el an&#225;lisis las zonas de crecimiento bronquioloalveolar o micropapilar&#44; as&#237; como las que est&#225;n formadas por c&#233;lulas en tachuela <span class="elsevierStyleItalic">&#40;hobnail cells&#41;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>&#44; si bien pueden aparecer mutaciones asociadas con cualquier patr&#243;n morfol&#243;gico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Muestras citol&#243;gicas</span><p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existe la posibilidad de almacenar material celular congelado bien a partir del lavado de la aguja&#44; como ya se ha comentado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&#44; o de material celular directamente obtenido&#46; En el caso de los derrames pleurales&#44; el tamp&#243;n para preservar las c&#233;lulas puede ser tamp&#243;n fosfato &#40;PBS&#41; u otros medios m&#225;s espec&#237;ficos que respetan la integridad de los &#225;cidos nucleicos como RNAlater&#46; Por otro lado&#44; tambi&#233;n puede obtenerse material adecuado para el an&#225;lisis a partir de extensiones celulares en portaobjetos&#44; secas sin te&#241;ir o fijadas en etanol o incluso ya te&#241;idas&#46; En estos casos se pueden aplicar las t&#233;cnicas de microdisecci&#243;n para enriquecer la muestra en c&#233;lulas tumorales&#46;</p></span></span><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Calidad de la muestra&#46; Muestra m&#237;nima necesaria</span><p id="par0270" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto al n&#250;mero necesario de c&#233;lulas tumorales para realizar el estudio&#44; se han publicado art&#237;culos en los que con un n&#250;mero de 150 se alcanzan resultados valorables<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>&#44; si bien parece razonable que cuando exista disponibilidad se recoja un mayor n&#250;mero de c&#233;lulas&#46;</p><p id="par0275" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cualquier caso&#44; se debe insistir en que en diferentes foros se acepta que la cantidad m&#237;nima de muestra es la que hay&#44; y lo que debe hacerse es analizarla&#44; pero tambi&#233;n describir muy claramente en los informes a partir de qu&#233; material se ha realizado la determinaci&#243;n y las potenciales limitaciones en caso de que las haya&#44; como por ejemplo si se ha realizado sobre escaso componente celular en el caso de una citolog&#237;a y el resultado ha sido negativo&#46;</p></span><span id="sec0100" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Extracci&#243;n de ADN</span><p id="par0280" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen m&#250;ltiples m&#233;todos de extracci&#243;n de ADN en el mercado que son aplicables a muestras fijadas en formol e incluidas en parafina&#44; todos ellos v&#225;lidos siempre y cuando proporcionen un ADN de calidad y concentraci&#243;n adecuada &#40;por encima de 15 ng&#47;&#956;l&#41;&#46; En nuestra experiencia los m&#233;todos robotizados &#40;Qiacube o Magnapure&#44; entre otros&#41; proporcionan un ADN de menor concentraci&#243;n que los m&#233;todos <span class="elsevierStyleItalic">in house&#44;</span> quiz&#225; debido a la p&#233;rdida de fragmentos de peque&#241;o tama&#241;o en las soluciones finales&#46; Para muestras s&#243;lidas incluidas en parafina recomendamos una extracci&#243;n manual basada en proteinasa K a una concentraci&#243;n de 20 ng&#47;&#956;l y soluci&#243;n detergente tipo Tween20 al 50&#37; en estufa o ba&#241;o a 55<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C durante 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#44; seguido de hervido a 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C y centrifugaci&#243;n a 12&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>rpm&#44; tras lo cual se extrae f&#225;cilmente la fase l&#237;quida con el ADN en suspensi&#243;n&#46; Sin embargo&#44; es preciso resaltar de nuevo que cualquier m&#233;todo que proporcione un ADN medido en espectrofot&#243;metro&#44; nanodrop o similar por encima de 15 ng&#47;&#956;l es susceptible de ser aceptado y&#44; por tanto&#44; de an&#225;lisis molecular de calidad&#46;</p></span></span></span><span id="sec0105" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Determinaci&#243;n de mutaciones del <span class="elsevierStyleItalic">EGFR</span> en CPNM</span><span id="sec0110" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">T&#233;cnicas</span><p id="par0285" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la actualidad existen diversas t&#233;cnicas de laboratorio que permiten el an&#225;lisis de mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">EGFR</span>&#44; si bien la mayor&#237;a de ellas se centran en procesos basados en la amplificaci&#243;n del ADN utilizando PCR&#46;</p><p id="par0290" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la mayor&#237;a de laboratorios donde actualmente se realizan las determinaciones del <span class="elsevierStyleItalic">EGFR</span>&#44; las t&#233;cnicas utilizadas son las siguientes&#58; secuenciaci&#243;n autom&#225;tica&#44; Scorpion Amplification Refractory Mutation System &#40;SARMS&#41;<span class="elsevierStyleItalic">&#44;</span> PNA-LNA clamp y pirosecuenciaci&#243;n &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0025">tabla 5</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0025"></elsevierMultimedia><p id="par0295" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen otras formas de llevar a cabo estos an&#225;lisis&#44; como son plataformas Sequenom<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> basadas en tecnolog&#237;a &#171;MassArray&#187;&#44; e incluso otras plataformas m&#225;s sofisticadas&#44; pero la realidad actual es que la gran mayor&#237;a del mercado mundial utiliza las cuatro t&#233;cnicas enumeradas anteriormente&#46;</p><p id="par0300" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como regla fundamental&#44; antes de tomar la decisi&#243;n de qu&#233; t&#233;cnica&#47;plataforma se va a utilizar en el laboratorio para el an&#225;lisis de mutaciones se debe plantear de qu&#233; material y recursos t&#233;cnicos y de personal se dispone&#46; A partir de esta decisi&#243;n&#44; se establecer&#225; y dise&#241;ar&#225; un protocolo adecuado y se validar&#225; dentro del programa de aseguramiento de la calidad del laboratorio&#44; estableci&#233;ndose los criterios para elaborar un informe de validaci&#243;n&#44; tal como se comenta m&#225;s adelante&#44; en el apartado &#171;Requerimientos de los laboratorios cl&#237;nicos que realizan la determinaci&#243;n&#187;&#46;</p><p id="par0305" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A continuaci&#243;n detallaremos algunos aspectos de cada una de las cuatro t&#233;cnicas&#44; destacando los puntos m&#225;s importantes que considerar&#46;</p><span id="sec0115" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Secuenciaci&#243;n autom&#225;tica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a></span><p id="par0310" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De todas las t&#233;cnicas&#44; &#233;sta es la que tiene menor sensibilidad&#44; pero al mismo tiempo presenta varias ventajas sobre las dem&#225;s&#44; a destacar&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0315" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es de f&#225;cil acceso en muchos de los laboratorios y el personal de laboratorio suele tener experiencia en este tipo de an&#225;lisis&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0320" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Permite conocer con exactitud todas las mutaciones que existen en el gen&#44; ya que se dispone de las secuencias completas de cada zona amplificada&#46;</p></li></ul></p><p id="par0325" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para aumentar al m&#225;ximo la sensibilidad&#44; es necesario macro o microdisecar las muestras sujeto de an&#225;lisis&#44; de forma que al menos el 80&#37; de las c&#233;lulas deben ser de origen tumoral&#46; De esta forma&#44; nos aseguramos que el ADN sea mayoritariamente tumoral&#44; disminuyendo el porcentaje de falsos negativos&#46;</p><p id="par0330" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es altamente recomendable utilizar <span class="elsevierStyleItalic">doble secuenciaci&#243;n</span>&#44; es decir&#44; hacer la reacci&#243;n de secuenciaci&#243;n tanto de forma directa como invertida &#40;lo que se conoce como secuenciaci&#243;n en <span class="elsevierStyleItalic">forward</span> y <span class="elsevierStyleItalic">reverse</span>&#41;&#44; para lo que es necesario disponer de un secuenciador autom&#225;tico&#46;</p><p id="par0335" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para la lectura de las secuencias pueden utilizarse programas inform&#225;ticos que detectan autom&#225;ticamente cualquier cambio en la pauta de lectura a partir de una secuencia consenso o <span class="elsevierStyleItalic">wild type</span>&#44; aunque debido a la sensibilidad de esta t&#233;cnica se recomienda hacer un an&#225;lisis manual de las secuencias&#46; De esta forma se podr&#225;n detectar algunas mutaciones que de forma autom&#225;tica no se detectar&#237;an&#44; y m&#225;s si tomamos como l&#237;mite de heterocigosidad el 30&#37;&#44; como suele hacerse de forma est&#225;ndar para la secuenciaci&#243;n autom&#225;tica&#46;</p></span><span id="sec0120" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Scorpion Amplification Refractory Mutation System &#40;SARMS&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a></span><p id="par0340" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se basa en la combinaci&#243;n de dos t&#233;cnicas&#58; las sondas Scorpions y una amplificaci&#243;n refractaria para la detecci&#243;n de mutaciones&#46; El procedimiento de laboratorio requiere un equipo de PCR capaz de detectar en tiempo real la reacci&#243;n con PCR en funci&#243;n de la fluorescencia que se va generando en cada ciclo con el uso de sondas fluorescentes&#46; Esta t&#233;cnica tiene la ventaja de su alta sensibilidad &#40;2-5&#37; seg&#250;n las series y las mutaciones que detectar&#41;&#46; Precisa un equipo de PCR en tiempo real&#46; Esta t&#233;cnica permite solamente detectar las mutaciones espec&#237;ficas para las que est&#225; dise&#241;ado el ensayo&#46; Actualmente&#44; existe un kit comercial de la compa&#241;&#237;a DxS &#40;Qiagen&#41; para la detecci&#243;n de las mutaciones m&#225;s frecuentes&#46;</p></span><span id="sec0125" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">PNA-LNA clamp<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a></span><p id="par0345" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta t&#233;cnica se basa en una reacci&#243;n de PCR junto a un oligotipo PNA &#40;&#225;cido nucleico pept&#237;dico&#41; o LNA &#40;&#225;cido nucleico bloqueado&#41; dise&#241;ado sobre la secuencia nativa&#44; lo cual favorece la detecci&#243;n de las secuencias no bloqueadas o inhibidas por este tipo de cebador&#44; incrementando la sensibilidad en la detecci&#243;n de las mutaciones para las cuales est&#225; dise&#241;ado el ensayo&#46; La ventaja clara es el incremento en la sensibilidad de la t&#233;cnica&#46; Sin embargo&#44; como contrapartida&#44; es una t&#233;cnica dirigida a mutaciones concretas y requiere experiencia en el procedimiento&#46; Es necesario disponer de un equipo de PCR en tiempo real&#46;</p></span><span id="sec0130" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Pirosecuenciaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a></span><p id="par0350" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Constituye un m&#233;todo de secuenciaci&#243;n de ADN basado en el principio de la secuenciaci&#243;n por s&#237;ntesis&#46; A diferencia del procedimiento de Sanger&#44; donde la terminaci&#243;n de la cadena se lleva a cabo con la incorporaci&#243;n de dideoxinucle&#243;tidos&#44; en la pirosecuenciaci&#243;n la detecci&#243;n se basa en la liberaci&#243;n del pirofosfato cuando se produce la incorporaci&#243;n de un nucle&#243;tido mediante la ADN polimerasa&#46; El pirofosfato liberado es convertido en ATP por la ATP sulfurilasa en presencia de adenosina-5&#8217; fosfosulfato&#46; El ATP formado permite la conversi&#243;n de luciferina en oxiluciferina&#44; produci&#233;ndose luz que es proporcional a la cantidad de ATP generado&#46; La ventaja que presenta es que permite detectar cualquier cambio de secuencia igual que la secuenciaci&#243;n gen&#243;mica est&#225;ndar pero con una mayor sensibilidad&#46; Requiere un equipamiento especial&#44; un software dedicado y experiencia en la t&#233;cnica&#46; Recientemente se ha comercializado un EGFR pyro kit &#40;Qiagen&#41;&#46;</p></span></span><span id="sec0135" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Interpretaci&#243;n de resultados</span><p id="par0355" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los resultados de las pruebas referentes a la presencia de la mutaci&#243;n en el gen del <span class="elsevierStyleItalic">EGFR</span> deben ser inequ&#237;vocos&#46; Se han descrito numerosas mutaciones diferentes en este gen&#44; pero solamente las que se centran en el ex&#243;n 19 &#40;deleciones alrededor del dominio LREA&#41; y las mutaciones puntuales en el ex&#243;n 21 &#40;L858R&#41; han demostrado tener valor predictivo en cuanto a la respuesta a los inhibidores de las tirosina cinasas del EGFR&#46; Se han descrito adem&#225;s otras mutaciones&#44; mucho menos frecuentes&#44; particularmente en los codones 718 y 719 del ex&#243;n 18&#44; en el ex&#243;n 21 &#40;L861Q&#41; y en el ex&#243;n 20 &#40;deleciones&#47;inserciones&#41; cuyo significado es incierto y est&#225;n en continua revisi&#243;n en la literatura&#46;</p><p id="par0360" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cabe se&#241;alar tambi&#233;n que los estudios moleculares permiten detectar un rango m&#225;s o menos amplio de mutaciones en funci&#243;n de la t&#233;cnica utilizada&#46; La secuenciaci&#243;n directa mostrar&#225; la secuencia nativa o la mutaci&#243;n detectada&#46; La PCR en tiempo real con sondas espec&#237;ficas informar&#225; sobre la presencia o ausencia de mutaciones espec&#237;ficas al no evaluarse todas las posibles y debe tenerse en cuenta la limitaci&#243;n de no ofrecer la garant&#237;a absoluta de secuencia nativa&#46; Estas limitaciones&#44; fundamentalmente en relaci&#243;n con los cambios de secuencia analizados y con la sensibilidad de la t&#233;cnica&#44; conviene reflejarlas en el informe de manera que el cl&#237;nico conozca el alcance real del resultado que est&#225; valorando&#46;</p><p id="par0365" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un resultado de secuencia nativa no significa que no pueda existir una mutaci&#243;n no evaluada por la t&#233;cnica utilizada o una mutaci&#243;n en unos niveles inferiores al l&#237;mite de detecci&#243;n de la t&#233;cnica utilizada&#46; Por otra parte&#44; se desconoce el impacto cl&#237;nico que puede tener la detecci&#243;n de mutaciones por t&#233;cnicas muy sensibles &#40;COLD-PCR&#44; COLD-pirosecuenciaci&#243;n&#44; etc&#46;&#41;&#44; desaconsej&#225;ndose en el momento actual su uso en el &#225;mbito asistencial&#46;</p></span><span id="sec0140" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Datos requeridos para la solicitud e informe de resultados</span><p id="par0370" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En todo laboratorio que realice la determinaci&#243;n de la mutaci&#243;n del <span class="elsevierStyleItalic">EGFR</span> debe existir una hoja de solicitud e informe de resultados&#44; previamente consensuada entre todos los especialistas que intervienen en el proceso de diagn&#243;stico&#46; Esta parte del proceso debe quedar claramente documentada en todo el sistema y en el control de calidad&#44; ya que forma parte del proceso de an&#225;lisis de las muestras&#46;</p><p id="par0375" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La hoja de solicitud de la determinaci&#243;n que se remite al laboratorio debe contener la informaci&#243;n suficiente para identificar al paciente y al solicitante autorizado&#44; as&#237; como proporcionar los datos cl&#237;nicos pertinentes&#46; La solicitud debe incluir&#44; al menos&#44; los siguientes datos siempre que la muestra se remita a otro centro&#58; identificaci&#243;n del paciente y m&#233;dico solicitante &#40;o persona autorizada en su defecto&#41;&#44; diagn&#243;stico anatomopatol&#243;gico&#44; muestra que se remite &#40;con fecha de toma de muestra a ser posible&#41;&#44; con el debido informe anatomopatol&#243;gico&#44; origen de la muestra &#40;origen anat&#243;mico&#41; y fecha de petici&#243;n&#46;</p><p id="par0380" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los resultados deben proporcionarse en un informe que debe contener como datos m&#237;nimos los referidos en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0030">tabla 6</a>&#46; Siempre que el laboratorio participe en alg&#250;n programa de calidad o est&#233; acreditado&#44; se recomienda indicarlo en el informe&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0030"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0145" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Requerimientos de los laboratorios cl&#237;nicos que realizan la determinaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">62&#8211;67</span></a></span><p id="par0385" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El test gen&#233;tico para la determinaci&#243;n de las mutaciones de sensibilidad y&#47;o resistencia en el gen <span class="elsevierStyleItalic">EGFR</span> para la toma de decisiones en cuanto al tratamiento del paciente con inhibidores de la tirosina cinasa debe realizarse en laboratorios que cumplan con los est&#225;ndares de calidad para el diagn&#243;stico cl&#237;nico y que tengan un nivel de actividad suficiente &#40;recomendable un m&#237;nimo anual de 80 determinaciones moleculares con la misma t&#233;cnica&#59; <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0035">tabla 7</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0035"></elsevierMultimedia><p id="par0390" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El test de determinaci&#243;n de las mutaciones en el <span class="elsevierStyleItalic">EGFR</span> es una prueba diagn&#243;stica molecular&#44; y por ello debe incluirse como tal dentro del sistema de calidad de los laboratorios cl&#237;nicos&#46; Los centros donde se realice deben tener implantado un programa de calidad interno y participar en alguno de los externos &#40;SEAP EMQN&#44; UK NEQAS&#44; etc&#46;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">68&#44;69</span></a>&#44; obteniendo resultados &#243;ptimos en el 90&#37; de las determinaciones evaluadas&#46;</p><p id="par0395" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen algunos requisitos m&#237;nimos de calidad que enumeramos a continuaci&#243;n y que deben ser de obligado cumplimiento&#44; tanto en referencia al test como a las condiciones de los laboratorios y del personal que participe para asegurar un control de la calidad para la prueba de diagn&#243;stico molecular como es el an&#225;lisis de mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">EGFR</span>&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">1&#46;</span><p id="par0400" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Formaci&#243;n adecuada de todo el personal y supervisi&#243;n apropiada a su experiencia y grado de responsabilidad con personas competentes familiarizadas con el prop&#243;sito del an&#225;lisis de las mutaciones&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">2&#46;</span><p id="par0405" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Control interno de calidad de las t&#233;cnicas de determinaci&#243;n y fases del proceso&#46; Adem&#225;s&#44; es aconsejable que el laboratorio eval&#250;e anualmente el porcentaje de mutaciones y las compare con los est&#225;ndares de su entorno&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025"><span class="elsevierStyleLabel">3&#46;</span><p id="par0410" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Control estricto de toda la documentaci&#243;n del laboratorio &#40;registros&#44; mantenimiento y archivo&#41;&#46; Es imprescindible que exista una total trazabilidad del proceso&#44; desde la recepci&#243;n de la muestra hasta el informe final&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0030"><span class="elsevierStyleLabel">4&#46;</span><p id="par0415" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Gesti&#243;n apropiada de los equipos&#44; material fungible&#44; etc&#46;&#44; as&#237; como de las instalaciones y entorno de trabajo&#44; manteniendo espacios asignados que cumplan con las buenas pr&#225;cticas de laboratorio&#46; Debe existir adem&#225;s un estricto programa de calibraci&#243;n y mantenimiento de todos los instrumentos y equipos&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0035"><span class="elsevierStyleLabel">5&#46;</span><p id="par0420" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Debe existir un protocolo detallado de trabajo para los procedimientos anal&#237;ticos referentes a la determinaci&#243;n de las mutaciones&#46; Es imprescindible incluir los controles especificados para cada t&#233;cnica&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0040"><span class="elsevierStyleLabel">6&#46;</span><p id="par0425" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ha de realizarse un proceso de validaci&#243;n del procedimiento que se vaya a utilizar para la determinaci&#243;n de las mutaciones&#44; as&#237; como una validaci&#243;n de los resultados&#46; Este informe de validaci&#243;n se generar&#225; de forma previa al inicio de cualquier actividad diagn&#243;stica e incluir&#225; al menos 20 muestras &#40;con un porcentaje aproximado de muestras mutadas del 50&#37;&#41;&#46; El nivel de concordancia con el laboratorio o t&#233;cnica de referencia debe ser de al menos el 95&#37;&#46;</p></li></ul></p></span></span><span id="sec0150" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conflicto de intereses</span><p id="par0435" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para la realizaci&#243;n de este art&#237;culo se ha contado con el apoyo log&#237;stico de la compa&#241;&#237;a AstraZeneca para la celebraci&#243;n de las reuniones sin que ello haya supuesto ninguna influencia en el desarrollo de los contenidos del mismo&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">G719A</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">V689M&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">N700D&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">E709K&#47;Q&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S720P&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ex&#243;n 19&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Del E746&#95;A750</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8764;45&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">D761Y&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#60; 1&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Del E746&#95;T751&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Del E746&#95;T750 &#40;ins R&#47;P&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Del E746&#95;T751 &#40;ins A&#47;I&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Del E746&#95;T751 &#40;ins VA&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Del E746&#95;S752 &#40;ins A&#47;V&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Del L747&#95;E749 &#40;A750P&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">Del L747&#95;A750 &#40;ins P&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">Del L747&#95;T751&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Del L747&#95;T751 &#40;ins P&#47;S&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Del L747&#95;752 &#40;P753S&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Del L747&#95;S752 &#40;Ins Q&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ex&#243;n 20&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">V765A<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#60; 1&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">T790M &#40;50&#37;&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&#8764;5&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">T783A<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">D770&#95;N771<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a> &#40;ins NPG&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">D770&#95;N771<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#40;ins SVQ&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">D770&#95;N771<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Ex&#243;n 21&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">L858R</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">IPASS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">First-SIGNAL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Comparador&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Carboplatino&#47;paclitaxel&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">N&#250;mero de pacientes total&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#46;217&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">313&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">N&#250;mero de pacientes evaluados para mutaci&#243;n EGFR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">437&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">96&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">N&#250;mero de pacientes EGFR Mut&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">261&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">42&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Objetivo principal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">SLP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">SG&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Resultados&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Total&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">HR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;741&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">HR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;003&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0001&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;428&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mut&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">HR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;48&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">HR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;823&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0001&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;648&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">OPTIMAL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">EURTAC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Dise&#241;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Gefitinib vs&#46; carboplatino&#47;paclitaxel&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Gefitinib vs&#46; cisplatino&#47;docetaxel&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Erlotinib vs&#46; carboplatino&#47;gemcitabina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Erlotinib vs&#46; doblete QT basado en platino&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#193;rea geogr&#225;fica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Jap&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Jap&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">China&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Europa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">N&#250;mero de pacientes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">198&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">177&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">154&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">174&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Objetivo principal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">SLP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">SLP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">SLP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">SLP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Resultados&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">HR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;357&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">HR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;489&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">HR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;16&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0001&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Posibilidades&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Recomendaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Localizaci&#243;n de la muestra&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Tumor primarioTumor metast&#225;sico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Cualquiera &#40;no rebiopsiar para an&#225;lisis molecular en caso de recidiva excepto casos de evoluci&#243;n inesperada o discrepancias&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Material biol&#243;gico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Citolog&#237;a &#40;PAAF o extensi&#243;n&#41;BiopsiaPieza quir&#250;rgica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Cualquiera que contenga adecuada representaci&#243;n de c&#233;lulas tumorales &#40;&#62;150 c&#233;lulas&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Procesamiento inicial&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Fresco y congelaci&#243;n r&#225;pidaFormol 10&#37; 24 hOtros fijadoresTamp&#243;n espec&#237;fico &#40;RNAlater&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Congelaci&#243;n&#44; formol o tampones que preserven &#225;cidos nucleicos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Evitar fijadores alternativos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Enriquecimiento de la muestra en c&#233;lulas tumorales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Cortes directos a partir del bloqueMacrodisecci&#243;nMicrodisecci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Macro o microdisecci&#243;n &#40;incluso en extensiones citol&#243;gicas&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">T&#233;cnica que realizar&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Inmunohistoqu&#237;micaAmplificaci&#243;n FISH&#47;CISH&#47;SISHT&#233;cnicas moleculares para detecci&#243;n de mutacionesIHQ espec&#237;fica de mutaciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">T&#233;cnicas que detecten mutaciones&#46; No recomendable IHQ ni FISH&#47;CISH&#47;SISH&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Extracci&#243;n de ADN&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">RobotizadaManual&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Cualquiera que proporcione concentraciones &#62;15 ng&#47;&#956;l&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Preferible manual&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Calidad de ADN&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">No cuantificarCuantificar concentraci&#243;n y pureza&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Cuantificar por espectrofot&#243;metro&#44; nanodrop o similar&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Tiempo total hasta emisi&#243;n de informe&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No mayor de 10 d&#237;as laborables&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">T&#233;cnicas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Sensibilidad &#40;porcentaje de ADN mutado&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Caracter&#237;sticas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Secuenciaci&#243;n directa</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">25&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Requiere mayor cantidad de ADN mutado para su detecci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">M&#233;todo de Sanger&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Detecta cualquier mutaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Barato&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Pirosecuenciaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5-10&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Requiere equipamiento especial &#40;pirosecuenciador&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Kit comercial disponible&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">PCR cuantitativa en tiempo real</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">TaqMan PCR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">10&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No hay kit comercial&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Requiere termociclador de tiempo real&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#243;lo detecta mutaciones espec&#237;ficas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Scorpions</span> ARMS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Kit comercial disponible con las sondas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Requiere termociclador de tiempo real&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#243;lo detecta mutaciones espec&#237;ficas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">T&#233;cnicas de enriquecimiento del alelo mutado</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">PNA-LNA PCR clamp&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1-0&#44;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Se precisan sondas LNA para hacer clamp que no son comerciales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Requiere amplia experiencia en biolog&#237;a molecular&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#243;lo detecta mutaciones espec&#237;ficas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">COLD-PCR &#40;<span class="elsevierStyleItalic">CO-ampli&#64257;cation at Lower Denaturation temperature</span>&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1-0&#44;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Requiere amplia experiencia en biolog&#237;a molecularSe puede asociar con t&#233;cnicas de secuenciaci&#243;n y pirosecuenciaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">PCR-RFLP &#40;an&#225;lisis de polimorfismos de fragmentos de restricci&#243;n&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#243;lo detecta mutaciones que generan lugar de restricci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">dHPLC <span class="elsevierStyleItalic">&#40;Denaturing High-Performance Liquid Chromatography&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Requiere equipamiento especialPrecisa experiencia en HPLCDetecta cualquier mutaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">HRM <span class="elsevierStyleItalic">&#40;High Resolution Melting&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Detecta cualquier mutaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Precisa equipamiento espec&#237;fico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Requiere experiencia en biolog&#237;a molecular&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Identificaci&#243;n del paciente y m&#233;dico solicitante &#40;o persona autorizada en su defecto&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Diagn&#243;stico anatomopatol&#243;gico</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Muestra que se remite &#40;con fecha de toma de muestra a ser posible&#41;&#44; con el debido informe anatomopatol&#243;gico</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Origen de la muestra &#40;origen anat&#243;mico&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Fecha de solicitud&#44; recepci&#243;n de la muestra y emisi&#243;n de resultados</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Identificaci&#243;n de la t&#233;cnica realizada para la determinaci&#243;n de las mutaciones EGFR</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Especificando mutaciones detectables</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Calidad de la muestra</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Porcentaje de c&#233;lulas tumorales</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Enriquecimiento de la muestra</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Microdisecci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Macrodisecci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Otros&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Concentraci&#243;n ADN y pureza</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Muestra adecuada o inadecuada &#40;especificar en comentarios&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Resultado</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">No mutado&#47;Mutado</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Localizaci&#243;n y tipo de mutaci&#243;n</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Identificaci&#243;n de la persona responsable de la determinaci&#243;n</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Informaci&#243;n o comentarios adicionales que sean inter&#233;s para el m&#233;dico peticionario</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Acreditaci&#243;n o participaci&#243;n en programas de calidad</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Adecuada dotaci&#243;n de recursos humanos e infraestructura</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Estandarizaci&#243;n de los procedimientos para el procesamiento de muestras y realizaci&#243;n de la t&#233;cnica espec&#237;fica de determinaci&#243;n de mutaciones</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Si se usan kits&#44; estos deben estar aprobados para uso diagn&#243;stico por agencias reguladoras y se utilizar&#225;n sin modificaci&#243;n del protocolo recomendado</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Validaci&#243;n inicial del m&#233;todo de determinaci&#243;n mediante el an&#225;lisis de&#44; al menos&#44; 20 casos &#40;el 50&#37; deben ser positivos&#41; y obteniendo un 95&#37; de concordancia con un laboratorio de referencia</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Validaci&#243;n tras cualquier modificaci&#243;n del m&#233;todo de determinaci&#243;n</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">N&#250;mero m&#237;nimo de 80 determinaciones moleculares anuales con la misma t&#233;cnica empleada para la detecci&#243;n de mutaciones de EGFR&#44; para garantizar la suficiencia t&#233;cnica</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Uso de controles apropiados en cada ronda de determinaci&#243;n</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Capacitaci&#243;n inicial y formaci&#243;n peri&#243;dica del personal t&#233;cnico y facultativo</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Participaci&#243;n en programas de garant&#237;a de calidad externa &#40;SEAP&#44; UK NEQAS&#41; con resultados &#243;ptimos en el 90&#37; de las determinaciones evaluadas</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Se recomienda que los laboratorios emprendan procesos de certificaci&#243;n y acreditaci&#243;n de sus actividades</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Información del artículo

ISSN: 16998855
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.patol.2011.02.003

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