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Eran los inicios. Murió en 1902 y al año siguiente, como si fuera su reencarnación, nació Sydney Farber (1903-1973), que sería uno de los ejemplos más representativos de transfuguismo en el mundo de la Anatomía Patológica. Estudió biología y filosofía, para luego hacerse patólogo, pasar 20 años mirando por el microscopio y haciendo autopsias, antes de atender su propia llamada interior de tratar pacientes.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 1947, cien años después de las aportaciones de Virchow, Farber puso su microscopio y sus conocimientos al servicio de los niños con leucemia aguda del Hospital Infantil de Boston, para proponer un tratamiento metabólico con ácido fólico, que resultó desastroso. Farber no desfalleció, asumió las severas críticas y propuso exactamente la maniobra contraria, el uso de un antagonista del ácido fólico, la aminopterina. Ahora acertó, y demostró por primera vez que la remisión hematológica de la leucemia era posible. Ello le convirtió en el primer patólogo a tiempo completo de su hospital y en el padre de la quimioterapia clínica.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ello cobró especial significado justamente en un momento en que el titánico esfuerzo de los cirujanos de la época, con Halsted y su abordaje radical del cáncer, se vieron obligados a dar la batalla por perdida. Definitivamente el éxito técnico de la cirugía no era un predictor de buenos resultados a largo plazo. Resultó duro aceptar que había un profundo error conceptual: el cáncer no era una enfermedad local, sino una enfermedad sistémica. Fueron necesarias decenas de miles de amputaciones mamarias para obtener la respuesta: si el tumor está confinado, una cirugía local será suficiente. Pero si el tumor ya se ha extendido, la cirugía, por más agresiva que sea, será inútil. La conclusión de que una enfermedad sistémica exige una cura sistémica cambió completamente el paradigma, lo cual resultó traumático y difícil de aceptar para la medicina de la época, y conllevó que toda una cultura médica, con su vocabulario, su psicología, su ética y su imagen, se derrumbara con ella.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La terapia química, quimioterapia, se reveló entonces como la gran promesa, aunque con importantes efectos secundarios. Desafortunadamente la mayor parte de la evidencia indica que el régimen tóxico solo produce un efecto beneficioso marginal en la mayoría de los pacientes, en el mejor de los casos un aumento discreto de la supervivencia, lo que dista mucho de ser una cura. A pesar del formidable esfuerzo, Bailar y Smith echaron un jarro de agua fría al optimismo de la época demostrando que no hubo progreso en la lucha contra el cáncer entre 1962 y 1985, y luego hasta 1994<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. Con mejores y perfeccionados fármacos, la contribución total de la quimioterapia citotóxica curativa y adyuvante apenas superaba el 2% en la mejora de la supervivencia a los 5 años entre las 22 neoplasias más comunes del adulto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. Con los últimos y más avanzados progresos, el efecto sobre supervivencia global de las varias decenas de fármacos aprobados por la FDA y la EMA en los últimos años no alcanza los 2,5 meses establecidos por la ASCO y la ESMO como efecto mínimo «clínicamente significativo»<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. Recientemente los oncólogos han acordado que, ya descartados los casos de poco riesgo, el 70% de las pacientes con cáncer de mama a las que se venía administrando quimioterapia adyuvante no han recibido beneficio adicional<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> y en el peor de los casos, el régimen quimioterápico podría contribuir a extender la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. Otro aspecto, el socioeconómico, ha de ser considerado en un planteamiento realista de la oncología del futuro, ya que la mayoría de los nuevos fármacos tienen un precio insostenible incluso para las economías más avanzadas del mundo occidental.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es como si la ciencia médica hubiera evolucionado de la sala de cirugía radical a la sala de quimioterapia radical, con sus consecuencias de morbimortalidad, sufrimiento humano e insostenibilidad económica. Lo cierto es que a pesar de los numerosos avances científicos y técnicos de los últimos 50 años, ello no ha servido para conocer la biología del cáncer, entender la enfermedad y afrontar su curación. El descubrimiento empírico de agentes quimioterápicos ha demostrado tener un corto recorrido. El tratamiento genético del cáncer no suele pasar de los titulares de los diarios. En la actualidad, disponemos de protocolos de quimioterapia con intención curativa para tumores seleccionados, pero para la inmensa mayoría, solo quimioterapia adyuvante, lejos de la cura del cáncer, que hoy por hoy queda fuera del conocimiento y la tecnología del ser humano. Medir el progreso en la guerra contra el cáncer, entre un abrumador exceso de información acerca de cada paso menor, muestra como logros clínicos tangibles una mejora de la supervivencia de alrededor del 2% o de unos pocos meses con la inmunoterapia. Muy lejos del desarrollo de la terapia perfecta, el estudio de los defectos moleculares del cáncer, después de años y años de dedicación a la mejor investigación, han destilado terapias dirigidas y exitosas para algún grupo de cáncer, pero no han sido capaces de cambiar el curso general de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>. En un razonamiento retrospectivo, cuando echamos la vista atrás tal vez vislumbramos cierto grado de ingenuidad en los esfuerzos que la comunidad científica ha realizado a lo largo de la historia del conocimiento. El planteamiento «una causa, una cura» no ha funcionado. Poco a poco, a lo largo de la historia, se han ido añadiendo elementos de mayor complejidad: del hollín a la inflamación, al virus, la dieta, los genes, la microbiota, el estrés... ¿Podremos tener éxito en la cura del cáncer sin entenderlo primero?</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El enfoque genético, predominante en los últimos 50 años, se ha centrado casi exclusivamente en las alteraciones de la célula tumoral propiamente dicha, aislada de su entorno. A la vista de los resultados, quizás ahora fuera preciso considerar resolver los enigmas biológicos fundamentales del cáncer, conocer mejor la célula tumoral, su ambiente y su ecosistema, los aspectos genético, epigenético, metabólico, relacional, bioeléctrico, los campos de información y el lenguaje del tumor. Conocemos los efectos carcinogénicos directos e indirectos de tóxicos y virus, la nutrición y las infecciones crónicas, a través del mecanismo compartido de la inflamación. Otros agentes carcinógenos nos hablan de la importancia del ambiente y los mecanismos epigenéticos. Llamamos igualmente cáncer a la enfermedad del páncreas, la mama o el inofensivo basocelular de la piel. ¿Habrá llegado el momento de cambiar de nombre el cáncer para poder continuar el camino? ¿Tiene sentido cubrir todo el espectro del «cáncer» bajo una sola mirada?</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mente del patólogo de nuestros días ha sido creada dentro del marco de la teoría somática, pero vivimos tiempos de cambio de paradigma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>. Tejidos normales trasplantados en localizaciones erróneas resultan en neoplasias, mientras que tumores genuinos y sus células vuelven a normalizarse cuando son emplazados en un entorno adecuado. Los genes del cáncer están presentes en todas las células, el protooncogén es un gen celular normal más, ya cargado en nuestro genoma. Una célula sana requiere al menos varios genes alterados y la colaboración de su entorno para transformarse. De forma experimental, entre millones de células mutadas provistas de los más potentes oncogenes, apenas unas cuantas serán capaces de convertirse en un tumor. Sometidos diariamente a cientos de estímulos carcinógenos y mutágenos, la pregunta es: ¿por qué no tenemos más cáncer? Después de muchos años centrados en la célula tumoral como centro de diagnóstico y tratamiento citorreductor (quimio, radio, cirugía), quizás haya llegado el momento de ampliar el foco, como hizo Farber: al microambiente tumoral, sus vasos, el estroma, el sistema inmune, el metabolismo, la bioelectricidad… y también de forma sistémica a la microbiota, la mecanotransducción y el hipotálamo. Y las circunstancias de vida del paciente, el estrés, su historia…</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tras la teoría celular de Virchow y después de varias décadas de hegemonía de la teoría de mutación somática, la biología de la evolución rechaza el punto de vista de la acumulación paso a paso de mutaciones como simplista e inexacta y considera el cáncer como una alteración de la cooperación intercelular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>. Los datos experimentales muestran que células normales y tumorales son contextual-dependientes y que las mutaciones pueden producir el cáncer y viceversa. La heterogeneidad genética, dentro del mismo tumor, muestra decenas de mutaciones diseminadas por todo el genoma, afectando numerosas vías de regulación. ¿Encontraremos algún día un centenar de fármacos dirigidos específicamente a las mutaciones halladas en un solo tumor? Una red de regulación génica en relación con el microambiente pone de manifiesto el carácter epigenético típico de las células tumorales como un problema de reprogramación que, de manera adicional, contempla que el fenotipo neoplásico pueda retornar al normal.</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">¿Cuál puede ser la aportación de la Patología a este cambio de paradigma? El patólogo conoce bien la enorme heterogeneidad del cáncer, no solo fenotípica, sino clínica, como punto principal de referencia. Las alteraciones observadas son una forma de respuesta prevista en los mecanismos de desarrollo y remodelación tisular, que han demostrado no ser autónomas ni irreversibles, sino sensibles e inmersas en un entorno relacional con el que se comunican, dialogan y al que responden<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>. Las células tumorales siguen manteniendo receptividad a un gran número de estímulos no citotóxicos, hormonales, inmunológicos, estromales, metabólicos y muchos más, capaces de activar programas epigenéticos de diferenciación y control de la proliferación y revertir el fenotipo tumoral. Redefinir la victoria supone para el patólogo, como ya hizo Farber, cobrar conciencia de que su papel va más allá del diagnóstico y el estudio de las características morfológicas y genotípicas del tumor, que la relación entre la histopatología y la biología es dinámica y no lineal, y que el reto de nuestros días supone incorporar una visión sistémica también a través de los oculares del microscopio, que le permita aproximarse al paciente y participar en el manejo clínico de su enfermedad. La identificación de biomarcadores que guíen nuevas propuestas terapéuticas, pero sobre todo la interpretación sistémica de la patobiología, codo con codo con el oncólogo, han de ampliar el foco desde el desorden arquitectural local al campo de información que explica el cáncer y que puede estar relacionado a la vez con la patología cardiovascular, enfermedad metabólica o neurodegenerativa de la persona, en un enfoque integrador y sistémico, que incluye todas las esferas del organismo, físico, energético y emocional.</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Conscientes de que falta mucho por hacer, convencidos de que es preciso incorporar nuevas formas de ver, deseamos hacer nuestra modesta aportación al debate de lo que podrían constituir los próximos pasos de la ciencia en el estudio y tratamiento integral del cáncer. Nuestra contribución<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> pretende sumarle al Microscopio (con M mayúscula) del patólogo nuevas «emes», como la información de los campos Morfogenéticos, el Metabolismo, que invita a considerar el cáncer como un desorden metabólico; la Mitocondria, el motor disfuncional de la célula tumoral; la Microbiota, artífice de la maduración del sistema inmune, la estructura y función del ecosistema tumoral y de la respuesta al tratamiento quimio- e inmunoterápico; la Mente y el campo de la neuroinmunología, como regulador maestro del equilibrio homeostático fisiológico y oncogénico, y el Microambiente, hacedor de un universo de estructuras, funciones y relaciones, sin el cual es imposible conceptualizar la enfermedad que todavía hoy llamamos «cáncer». La propuesta consiste en un abordaje de abajo arriba, que permita conocer la biología normal y tumoral, para sobre ella poder componer planificaciones amigables y no tóxicas de prevención y tratamiento. Todas ellas forman parte de nuestro propio jardín.</p></span>" "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:10 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0055" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Progress against cancer?" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "J.C. Bailar 3rd" 1 => "E.M. Smith" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1056/NEJM198605083141905" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "N Engl J Med." 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Editorial
La medicina del cáncer: ¿están los remedios en nuestro propio jardín?
The medicine of cancer: can the solutions be found in our own back yard?
Tomás Álvaro Naranjo
CIBERONC, Madrid, España
Hospital Verge de la Cinta, Tortosa, Tarragona, España
Artículo
Este artículo está disponible en español
La medicina del cáncer: ¿están los remedios en nuestro propio jardín?
Tomás Álvaro Naranjo
10.1016/j.patol.2018.10.004Rev Esp Patol. 2019;52:69-71