La sinovia tiene una capa íntima y otra subíntima. La capa íntima está formada fundamentalmente por sinoviocitos de tipo macrófago y sinoviocitos de tipo fibroblasto. La capa subintimal está formada por un tejido conectivo compacto con escasas células y plexos vasculares. En condiciones normales, la sinovia se inserta en el hueso en la zona limitante del cartílago articular.
El componente inflamatorio de la sinovitis reumatoide
En la artritis reumatoide (AR), la sinovia se vuelve hipertrófica y edematosa, se adhiere al cartílago articular y lo destruye. El análisis macroscópico y microscópico de la sinovial reumatoide demuestra la existencia de dos zonas bien diferenciadas1-4: una hipertrófica alejada del cartílago articular y otra que infiltra el cartílago (panus). La formación de la zona hipertrófica se debe a la angiogénesis, al reclutamiento de células inflamatorias guiadas por las quimoquinas, a la proliferación celular y a la retención local. El infiltrado inflamatorio se produce por la acumulación de células T, células plasmáticas, macrófagos, células B, células cebadas, células natural killer (NK) y células dentríticas1-5. Las células linfoides se distribuyen de una forma difusa, folicular o granulomatosas. Los agregados linfocíticos se observan en el 50-60% de las sinovias reumatoides y están rodeados por coronas de células plasmáticas. En estas áreas hay, además, células dendríticas interdigitales, que están en proximidad a los linfocitos T CD4 positivos6. Las células dendríticas expresan antígenos de clase II y moléculas coestimuladoras CD86, lo que indica que las células dentríticas pueden presentar antígenos a los linfocitos T7. En los agregados linfocíticos hay también un número importante de células B, que están cercanas a las células T CD4 y las células dentríticas. A diferencia de otras artritis, la AR presenta una mayor infiltración por macrófagos, células plasmáticas y células citotóxicas.
Aproximadamente dos tercios de las células que producen la hiperplasia de la íntima son macrófagos8. Parece que se originan de monocitos de la médula ósea y que migran en respuesta a factores quimiotácticos. La retención de estos macrófagos en la íntima está en parte relacionada con la formación del ligando CD55-CD97. Los macrófagos en esta localización expresan en mayor cantidad CD97 que los que se encuentran en las zonas subintimales9. Estos macrófagos contribuyen de forma muy importante al componente inflamatorio que se encuentra en la zona subintimal.
El panus de la sinovitis reumatoide
La inflamación refleja sólo un aspecto de la patogenia de la AR. El daño articular producido por el panus es el otro componente fundamental10. No sólo la evidencia clínica, sino también los estudios en animales han demostrado que el potencial agresivo de la AR se puede mantener en ausencia de inflamación11,12.
Los estudios histológicos del panus han subrayado la abundancia de sinoviocitos tipo fibroblasto y macrófagos en la zona de penetración en el cartílago. Los macrófagos y los sinoviocitos tipo fibroblasto desempeñan un papel importante como células efectoras en la enfermedad crónica10. La acumulación preferencial de macrófagos se debe, probablemente, a la expresión de moléculas de adhesión y al efecto selectivo de los factores quimiotácticos. La actividad local de la enfermedad se asocia con el número de macrófagos y la expresión del factor de necrosis tumoral (TNF)-alfa e interleucina 64. Estos macrófagos tienen características diferentes a los macrófagos de otras localizaciones. Los estudios comparativos de la expresión de las pro-teínas relacionadas con los mielocitos, MARP-8 y MARP-14 y del heterodímero MRP 8-14, de los lugares de invasión del cartílago con los lugares lejanos del cartílago demuestran diferencias que indican un estado de activación especial13. Las primeras se caracterizan por un aumento de la expresión y transcripción de citocinas proinflamatorias, como la interleucina 1 y el TNF-alfa. También parecen tener un papel importante en la neoangiogénesis14. Su potencial para producir enzimas degradativas es muy escaso comparado con el de otras células del tejido sinovial10.
Los sinoviocitos tipo fibroblasto se pueden distinguir de otros fibroblastos por la expresión aumentada de CD55. Éste actúa como ligando de la molécula CD97 que expresan casi todos los macrófagos que se encuentran en la íntima de la sinovia. Los sinoviocitos tipo fibroblasto pueden producir otros factores, como los proteoglicanos y los metabolitos del ácido araquidónico10-15. Hay tres procesos distintos que contribuyen a la conducta agresiva de estas células: la expresión aumentada de las moléculas de adhesión, la expresión de enzimas que degradan la matriz y el aumento de supervivencia de las células10. El incremento en el número de macrófagos puede ser explicado en parte por su proliferación16 y en parte por una apoptosis alterada17. Esta última contribuye mayoritariamente al aumento de la celularidad. De hecho, se observan muy pocas células apoptóticas en la sinovia de los pacientes con AR. La apoptosis defectuosa resulta de mutaciones del gen supresor p5318, del déficit funcional de la expresión del ligando del Fas19,20, del aumento de la expresión de sentrina que tiene actividad antiapoptótica21 y de la activación del factor nuclear NF-kappa B22. Su morfología y su conducta son diferentes de las de los sinoviocitos de otras localizaciones. La evidencia sugiere que los sinoviocitos tipo fibroblasto son células transformadas que han adquirido capacidad proliferativa e invasiva10,15. Estos sinoviocitos tienen características de células transformadas. Este fenotipo celular favorece la progresión autónoma del panus y la destrucción articular. Los cambios moleculares que expresan incluyen la regulación de varios protooncogenes23, una escasa expresión e inactivación de genes potencialmente protectores y la ausencia del gen supresor de tumores PTEN24,25.
Entre las diferentes moléculas que participan en la activación de los sinoviocitos tipo fibroblasto destacan la expresión de AP-1 y de NF-kapa B. El factor de transcripción AP-1 está formada por los elementos c-Jun y c-Fos. Este factor de transcripción es un elemento importante en la regulación de las vías que conducen a la degradación del cartílago y del hueso. Se une a un sitio de consenso26 que contiene diversos genes de las metaloproteasas de matriz (MPM). La transcripción del factor nuclear NF-kapa B está activada. El NF-kappa B puede ser inducido a través de citocinas proinflamatorias y, recíprocamente, el factor NF-kappa B induce la transcripción de citocinas y de moléculas de adhesión22,27. Por tanto, la activación del factor NF-kappa B en las células sinoviales desempeña un papel muy importante en la inflamación en la artritis reumatoide.
Los sinoviocitos tipo fibroblasto producen muchas de las enzimas degradativas, como la colagenasa, la estromalisina y las catepsinas. La exposición de estas células a la interleucina 1 y al TNF-alfa induce la expresión de genes de las metaloproteasas28,29.
La existencia de otro tipo de células, los panocitos, con características parecidas a las de los fibroblastos y los condrocitos, aún sigue siendo debatida30. Los osteoclastos subcondrales parece que también tienen un papel importante en la degradación del cartílago.
La interacción entre los linfocitos de diferentes clases y los sinoviocitos de tipo macrófago conduce a la producción de citocinas proinflamatorias. Como consecuencia, la interleucina 1 y el TNF-alfa inducen a las células sinoviales de tipo fibroblasto a producir grandes cantidades de MPM, que degradan el componente extracelular28,29. Otros mecanismos de interacción están relacionados con el contacto célula a célula de linfocitos T estimulados con los macrófagos activados, que conduce a un imbalance en la producción de MPM y sus inhibidores tisulares, y la destrucción tisular.
Las citocinas y las metaloproteasas de matriz
La inflamación es un hecho fundamental de la artritis reumatoide. Las citocinas desencadenan diferentes vías e inducen mediadores de la enfermedad, como las MPM28. En la sinovia de la AR se producen más de 20 citocinas. Sus papeles en la inflamación son muy diversos y, en ocasiones, opuestos. Las citocinas proinflamatorias y antiinflamatorias se expresan en cantidades elevadas en la AR, pero el balance entre ambas es claramente proinflamatorio31. El TNF-alfa y la interleucina 1 están consideradas como las citocinas más relevantes. Los estudios realizados en modelos experimentales han demostrado que el TNF-alfa es fundamental en la inflamación aguda y la interleucina 1 en la destrucción cartilaginosa. Los estudios in vitro llevados a cabo con interleucina 1 han puesto de manifiesto que, además de participar en la destrucción del cartílago, favorece la invasión por sinoviocitos. El papel fundamental de TNF-alfa ha quedado demostrado por los resultados de la terapia con inhibidores de esta proteína. La producción de ambas ocurre a veces de forma independiente.
Se ha sugerido que las células T estimuladas por citocinas, con fenotipo Th1, pueden contribuir de forma importante al aumento de producción de TNF-alfa en el tejido sinovial32. Entre las citocinas que pueden promover un Th1 como respuesta en la sinovia están la interleucina 12, la interleucina 15 y la interleucina 1833-36. Además de estas citocinas, las moléculas de superficie parece que también desempeñan un papel muy importante en la producción de citocinas proinflamatorias y la liberación de MPM por los macrófagos y por los sinoviocitos de tipo fibroblasto.
La interleucina 1535 desempeña un papel preinflamatorio en la artritis reumatoide a través de la inducción de la migración celular y la producción de TNF-alfa. La interleucina 16 liberada por linfocitos T CD8 en la sinovitis reumatoide tiene actividad antiinflamatoria, inhibiendo la producción de interferón gamma, interleucina 1 y TNF-alfa en la sinovia28. La interleucina 17 segregada por células T CD4 induce al factor nuclear NF-kappa B, la interleucina 6, la interleucina 8, el GM-CF y la TGE2 por los fibroblastos, y actúa sinérgicamente con la TNF-alfa y la interleucina 1. En la interleucina 18, junto con la interleucina 12 y la interleucina 15, induce la producción de interferón-gamma por el tejido sinovial, TNF-alfa por macrófagos CD14 y promueve la producción de GM-CSF y óxido nítrico33-36. La interleucina 18 es regulada por el TNF-alfa y la interleucina 1, y promueve la aparición de células Th1 en la membrana sinovial. La interleucina 18 facilita el desarrollo de las erosiones en las artritis inflamatorias. La producción de interleucina 18 por los osteoclastos es uno de los factores o mecanismos que limitan la formación de osteoclastos. Por su acción contraria a la interleucina 1, regula la homeostasis del hueso.
A pesar de los resultados obtenidos con la terapia anti-TNF, un 25% de pacientes parecen ser resistentes37. Otros mecanismos no dependientes del TNF parecen ser importantes en la sinovitis y en la destrucción articular de la AR. Teniendo en cuenta las funciones e interrelaciones, la inhibición de una citocina simplemente no puede ser suficiente para inhibir todas las vías inflamatorias en la artritis reumatoide.
Las MPM son una familia de enzimas que están relacionadas estructural y funcionalmente. Son causantes de la degradación proteolítica de los componentes de la matriz extracelular, como la membrana basal o la estroma intersticial. Teniendo en cuenta su potencial agresivo, están muy reguladas a diferentes niveles. En cuanto a su capacidad transcripcional, su expresión está estrechamente controlada por varias citocinas, que actúan como control positivo o negativo, mientras que su potencial postranscripcional está regulado por la activación proteolítica de la proenzima latente y por la interacción con inhibidores específicos (TIMP). La expresión y secreción de ambas MMP y TIMP están también influidas por las citocinas. Su expresión desproporcionada es un hecho que acontece en la AR38-40.