La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad compleja en la que factores genéticos y no genéticos interaccionan para desencadenar la enfermedad. Los factores no genéticos no sólo consisten en exposiciones ambientales, sino que también incluyen fenómenos aleatorios de reordenamiento de genes, como los de las inmunoglobulinas o el receptor del linfocito T y mutaciones somáticas1.
Factores genéticos en la artritis reumatoide
La contribución de la genética en la AR se basa en la agregación familiar de la enfermedad y en la mayor concordancia en gemelos monocigóticos (MC) que en dicigóticos (DC)2.
Para cuantificar la magnitud de la contribución genética se utiliza la *S, que es una estimación del riesgo en hermanos de pacientes, comparado con el de la población general. Para muchas enfermedades autoinmunes, los valores de la *S oscilan entre 10 y 203; sin embargo, para la AR, aunque en la mayoría de las estimaciones se obtienen valores ligeramente más bajos, problemas metodológicos hacen que deban ser tomadas con cautela.
El HLA en la artritis reumatoide
Desde la primera observación de Stastny4 han aparecido múltiples estudios confirmando la asociación de la AR con algunos alelos del HLA-DR en la mayoría de las etnias5,6. El HLA-DRB1*0401 y 0404 se encuentran sobre todo en la raza caucásica del norte de Europa y los EE.UU., mientras que el DR*0405 es más frecuente en japoneses, chinos, coreanos e indios. En Israel, España, Grecia, África del Sur y el sur de Asia se encuentran el HLA-DR1 y el DR10, y en algunas razas de indios americanos el DRB1*14026.
Se puede estimar la magnitud de la contribución del HLA calculando su *, como la relación entre el porcentaje de hermanos con AR que no comparten ningún alelo HLA, entre el 25% esperado. En la población británica, la *HLA es de 1,8, lo que significa que alrededor del 40% de la contribución genética se puede atribuir al HLA7.
El análisis de los alelos asociados con la AR en las diferentes etnias puso en evidencia que compartían una secuencia de aminoácidos (AA) en las posiciones 67-74 de la tercera región hipervariable de la cadena ß, que recibió el nombre del «epítopo compartido» (EC)8. En esta secuencia, la sustitución de un AA por otro cargado negativamente altera su asociación con la AR (tabla 1). Mediante estudios cristalográficos se ha determinado que se localizan en la hélice * que limita la hendidura para el antígeno. Los residuos 67 a 74 están en una posición muy elevada y apuntan hacia el receptor de los linfocitos T. Debido a que en el suelo de la hendidura para el antígeno en los alelos asociados con la AR existen grandes variaciones en la composición de AA que alteran mucho la capacidad de presentar péptidos, es más probable que el EC no actúe restringiendo la estructura del péptido antigénico que presenta, sino que sea más bien la conformación del complejo trimolecular (HLA-péptido-receptor del linfocito T)9 y la selección del repertorio de los linfocitos T.
HLA-DR y gravedad de la enfermedad
Las frecuencias de los alelos con el EC asociados con la AR varían mucho en diferentes poblaciones en función de su frecuencia en la población de la que proceden10. En estudios realizados en la comunidad se ha encontrado una frecuencia menor11, lo que sugiere que es más un marcador de gravedad y cronicidad de la enfermedad que de susceptibi lidad6.
Se ha demostrado relación entre el DR4 y la aparición de erosiones12, la positividad del factor reumatoide y la aparición de manifestaciones extraarticulares13, y el EC y el factor reumatoide, pueden servir como pronóstico en artritis de reciente comienzo14. La posesión de 2 alelos con el EC es un factor importante de riesgo15; sin embargo, la asociación del EC con una mayor gravedad de la enfermedad no ha sido comprobada en todos los estudios16.
A pesar de todas las evidencias que relacionan el EC con el desarrollo y cronicidad de la AR, esta teoría presenta problemas no resueltos. En algunas poblaciones, como la nuestra10 o los afroamericanos17, sólo la mitad de los pacientes tienen el EC. En estos casos, se ha sugerido que es la madre la que lo posee, aunque no lo transmita, y de esta manera influye en el repertorio de linfocitos T del feto18, aunque esta hipótesis no se ha demostrado en estudios extensos19.
Otro interrogante es la razón de la diferente graduación de la susceptibilidad y gravedad dentro de los diferentes alelos con el EC, con los DRB1*04 asociados con enfermedad más grave20 que el DR121. Todas estas cuestiones inducen a pensar que la AR es una enfermedad poligénica en la que tanto la susceptibilidad como la gravedad están influidas por múltiples genes que pueden ser operativos en diferentes situaciones.
Otras asociaciones con genes del HLA
Mediante estudios en artritis inducidas22 y en pacientes con AR23 se ha propuesto que el DQ es el gen que confiere la susceptibilidad a la AR, siendo el DR sólo permisivo o protector. En una revisión de la bibliografía, Fugger y Svejgaard24 no encontraron evidencias que sustentaran esta hipótesis, que se atribuye al desequilibrio de unión con el DR4. Lo más probable, al igual que ocurre en la diabetes mellitus25, es que los 2 genes sean importantes, pero las evidencias más sólidas sugieren que el DR es el principal.
Dentro del HLA de clase III se encuentra el gen del TNF. Su importancia en la AR se ha demostrado tanto en modelos animales como en la respuesta terapéutica y su producción está regulada en gran parte genéticamente26. Se ha sugerido que la asociación entre algunos alelos del TNF y la AR era simplemente debido a un desequilibrio de unión con algunos alelos del DR427, mientras que otros trabajos han encontrado un efecto aditivo con el EC28. En la población española, y gracias a la menor frecuencia del EC en la AR, se ha podido demostrar que algunos alelos se asocian con la AR y que esta asociación es independiente y aditiva al EC29.
Búsqueda de nuevos genes en la AR
Gracias a los avances en la biología molecular se han desarrollado nuevas estrategias para la identificación de otros genes1. El desarrollo de métodos semiautomáticos para medir el tamaño de fragmentos de ADN mediante fluorescencia permite el estudio del genoma completo usando marcadores genéticos. Estos marcadores son repeticiones de 2, 3 o 4 bases que se localizan en regiones del genoma muy precisas y cuyo polimorfismo se basa en el número de repeticiones que presentan, habiéndose localizado varios miles de ellos30. Sabiendo que estos marcadores están en desequilibrio de unión con los genes localizados en su proximidad, se puede realizar un mapa genómico en familias con más de un hermano afectado, estudiando los marcadores que comparten con más frecuencia de lo esperado por azar (50%).
Mediante la exploración completa del genoma en familias múltiples, el Consorcio Europeo para la Artritis Reumatoide Familiar ha localizado al menos 3 regiones. La primera localizada en el cromoso ma 331, la segunda en el cromosoma 132 que ha sido confirmada por un grupo independiente japonés33 y la tercera en el cromosoma 1834. La identificación y caracterización funcional de los genes identificados por estos marcadores se desconoce, aunque existen algunos teóricos candidatos que se localizan próximos en los mapas físicos de los cromosomas implicados.