El consumo de antiinflamatorios no esteroides (AINE) constituye la segunda causa más frecuente de úlcera péptica, y representa un alto riesgo para el desarrollo de complicaciones gastrointestinales, preferentemente hemorragia digestiva y perforación. La administración de AINE por vía oral o parenteral produce frecuentemente lesiones en la mucosa gástrica o duodenal caracterizadas por hemorragia submucosa y erosiones que cursan la mayoría de veces de forma asintomática y se resuelven espontáneamente en horas o días. Estudios endoscópicos prospectivos realizados en pacientes tratados durante largo tiempo con aspirina o AINE han constatado que el 13% desarrollan una úlcera gástrica y el 11% una úlcera duodenal, mientras que en la población general la prevalencia de úlcera gástrica y duodenal es del 0,3 y del 1,4%, respectivamente. Asimismo, se ha demostrado que los AINE constituyen un factor de riesgo en la úlcera péptica complicada. El riesgo relativo de presentar una complicación grave (hemorragia digestiva, perforación u otro episodio que fuera causa de hospitalización o de muerte) en pacientes consumidores de AINE es de 2,7 veces mayor que en la población general. Así, uno de cada 1.000 consumidores de AINE por año presentan una complicación gastrointestinal grave, siendo la prevalencia muy superior en sujetos mayores de 60 años (3,2/1.000), que en individuos jóvenes (0,39-1.000). Estos datos indican que las complicaciones gastrointestinales por AINE constituyen un problema sanitario de primer orden si se tiene en cuenta que más de 30 millones de personas en el mundo consumen estos fármacos diariamente.
Barrera mucosa gastrointestinal y AINE
La mucosa gastrointestinal está continuamente expuesta a factores agresivos endógenos, como el ácido y la pepsina presentes en el lumen gástrico, o exógenos como fármacos ulcerogénicos, estrés, Helicobacter pylori y otras noxas presentes en la dieta. El mantenimiento de la integridad de la mucosa en estas circunstancias depende de la activación permanente de elementos preepiteliales (capa de mocobicarbonato y surfactante), epiteliales (fosfolípidos de superficie, bombas de intercambio iónico en la membrana apical de las células superficiales, uniones estrechas intercelulares y fenómeno de restitución celular) y postepiteliales (flujo sanguíneo mucoso), que crean una barrera fisicoquímica que separa el medio interno de la luz gástrica. Esta barrera mucosa es parcialmente permeable y permite mantener las condiciones biológicas y un intercambio controlado entre ambos medios. Existen evidencias de que los AINE alteran los distintos elementos de la barrera mucosa gástrica. De forma preepitelial alteran la composición de la capa de moco al inhibir la secreción de bicarbonato, así como la síntesis y secreción de moco por las células epiteliales superficiales. Ello resulta en una disminución del gradiente de pH a través de la capa de mocobicarbonato y una mayor exposición de las células epiteliales a la acción del ácido gástrico. Por otra parte, los AINE al inhibir la síntesis de prostaglandinas pueden alterar la respuesta proliferativa de la mucosa y afectar los mecanismos de regeneración celular. Adicionalmente, la inhibición de la síntesis de prostaglandinas puede provocar un aumento en la secreción ácida gástrica.
Daño directo
Recientemente se ha constatado que tanto la administración oral como parenteral de AINE alteran las propiedades hidrofóbicas de la mucosa gastroduodenal favoreciendo la retrodifusión de hidrogeniones y el riesgo de lesión tisular. La hidrofobicidad superficial de la mucosa se debe a una monocapa constituida fundamentalmente de fosfolípidos con propiedades tensoactivas, que se ha denominado surfactante, y que se extiende por la superficie de moco que cubre el epitelio superficial. El surfactante rechaza la retrodifusión de hidrogeniones hacia el epitelio. El material surfactante se almacena en organelas específicas de las células epiteliales superficiales y se segrega mediante un proceso dependiente de prostaglandinas. Estudios experimentales recientes han demostrado que la administración de AINE inhiben la secreción de fosfolípidos por las células mucosas superficiales y disminuyen de forma significativa la hidrofobicidad de la mucosa gástrica. Los AINE, una vez en contacto con la mucosa, se asocian químicamente con fosfolípidos con capacidad surfactante y alteran las propiedades tensoactivas de la capa surfactante. Este efecto se produce muy rápidamente, tanto si la administración es por vía oral o parenteral y parece estar mediado por el contacto directo de estos fármacos sobre la capa de surfactante.
La gran mayoría de los AINE son ácidos orgánicos débiles con constantes de ionización (pKa) entre 3 y 5. En un medio ácido, como el existente en el lumen gástrico (pH < 2,5), estos fármacos se encuentran en forma no iónica de forma que difunden libremente a través de las membranas celulares. Al penetrar en las células superficiales, que tienen un pH neutro, se produce la disociación del fármaco a la forma ionizada. Una vez ionizados, los AINE son solubles en agua y quedan atrapados en el interior de la célula produciendo daño celular directo por un mecanismo todavía no bien conocido. Si bien el efecto tóxico directo de los AINE puede iniciar la erosión superficial de la mucosa gastroduodenal, existen numerosas evidencias que sugieren que para que se produzca enfermedad ulcerosa clínicamente relevante es necesaria la inhibición de la síntesis endógena de prostaglandinas.
Efectos sobre la microcirculación gastrointestinal
Las alteraciones de la microcirculación gástrica parecen ser uno de los primeros episodios en la patogenia de las lesiones inducidas por AINE. Estudios experimentales han constatado que tras la administración de AINE se produce una clara disminución del flujo sanguíneo de la mucosa gástrica, en las regiones en las que poco después aparecen úlceras. La isquemia focal alteraría la capacidad de la mucosa para resistir la retrodifusión de ácido, dando lugar a necrosis tisular. Existen evidencias de que este efecto sobre el flujo sanguíneo gástrico se produce, en parte, por la adhesión de neutrófilos al endotelio vascular y, en parte, por la inhibición de la síntesis de prostaglandinas.
Estudios recientes han demostrado que el daño del endotelio vascular ocurre precozmente tras la administración de AINE. La aplicación de técnicas de microscopia intravital y de caracterización de la expresión de moléculas de adhesión al estudio de la lesión inducida por AINE han aportado numerosas evidencias que indican que la activación y la adhesión de los neutrófilos al endotelio, mediada por la síntesis de sustancias proinflamatorias y por el aumento de expresión de moléculas de adhesión endoteliales, desempeñan un importante papel en la patogenia de las lesiones gastrointestinales inducidas por AINE en modelos experimentales. Se ha observado que la adhesión de los neutrófilos al endotelio provocan la activación de estas células, con la consiguiente liberación de radicales libres y proteasas, sustancias que pueden ser responsables de buena parte de las lesiones epiteliales y endoteliales inducidas por los AINE.
Se ha postulado que el TNF- * puede ser una citocina clave en la inducción de adhesión leucocitaria en la microcirculación gástrica en respuesta a los AINE. La concentración plasmática de TNF- * aumenta significativamente tras la administración de indometacina a la rata, y este aumento es paralelo a la acumulación de neutrófilos en la microcirculación gástrica y al desarrollo de lesiones. El pretratamiento con inhibidores de TNF- * o anticuerpos anti-TNF- * produce una reducción dosisdependiente de las concentraciones plasmáticas de TNF- * , de la acumulación de neutrófilos en la microcirculación gástrica y de la lesión.
Por otra parte, los leucotrienos (LT) han sido también implicados en la patogenia de las lesiones gástricas inducidas por AINE, en las que participa-rían, al menos en parte, estimulando la adhesión de los leucocitos al endotelio. Se ha constatado, tanto en animales de experimentación como en humanos, que la administración de AINE produce un incremento en la producción de leucotrieno B4 (LTB4), y que los inhibidores de la síntesis de LT o los antagonistas de los receptores de LT tienen un efecto protector en modelos animales de lesión gástrica inducida por AINE. Sin embargo, el mecanismo de acción de estos fármacos no se conoce con exactitud, y resulta difícil determinar si está mediado por el efecto bloqueador sobre los LT o si depende de acciones inespecíficas, como puede ser su capacidad para neutralizar sustancias oxidantes. Existen evidencias que demostraron que los inhibidores de la síntesis de LT o un antagonista del receptor de LTB4 previenen la adhesión leucocitaria provocada por AINE en las vénulas meséntericas.
Otras evidencias que apoyan el papel de los LT en la patogenia de las lesiones gastrointestinales inducidas por AINE provienen de estudios en los que se ha evaluado el efecto de los inhibidores duales de la ciclooxigenasa, como el tenidap o la tepoxalina. El tenidap previene la adhesión leucocitaria inducida por la administración de indometacina o factor activador plaquetario. Asimismo, la administración de tepoxalina no ocasiona gastropatía, en contraste con la acción gastrolesiva de los inhibidores equipotentes puros de la ciclooxigenasa.
Daño sistémico: efecto sobre la síntesis endógena de prostaglandinas
Si bien el efecto tóxico directo de los AINE puede iniciar la erosión superficial de la mucosa gastroduodenal, para que se produzca enfermedad ulcerosa clínicamente relevante es necesaria la inhibición de la síntesis endógena de prostaglandinas.
Los prostanoides cíclicos (PG, prostaciclina y tromboxano) son el producto del metabolismo del ácido araquidónico por efecto de la ciclooxigenasa (COX) y desempeñan un papel crítico en la homeostasis y fisiología de muchos sistemas y órganos (p. ej., circulación sanguínea, función plaquetaria, integridad de la barrera mucosa gástrica y función renal), así como en el proceso de inflamación. La COX es la enzima clave en la síntesis de prostanoides: convierte el ácido araquidónico en PGG2 y PGH2, que son transformados posteriormente por enzimas específicas a las distintas PG bioactivas (PGE2, PGI2, PGF2a y PGD2). En la actualidad se sabe que existen dos isoformas de la COX: la COX-1, o isoforma constitutiva, y la COX-2, o isoforma inducible. Ambas tienen un mismo tamaño y sustrato pero varían en su expresión y distribución. La COX-1 se expresa de forma uniforme en la membrana del retículo endoplásmico de la mayoría de células del organismo y tiene un papel clave en el mantenimiento de las funciones fisiológicas básicas, mientras que la COX-2 está involucrada en el proceso de inflamación, aunque también posee otras funciones importantes. Desempeña un papel relevante en la fisiología renal y reproductiva. Se induce rápidamente en respuesta a mediadores de la inflamación, factores de crecimiento (IL-2, TNF- * ) y promotores tumorales. Los glucocorticoides y citocinas antiinflamatorias (IL-10) inhiben su producción.
Los LT se sintetizan por la acción de la 5-lipooxigenasa, la cual transforma el ácido araquidónico en LTB4, un potente mediador proinflamatorio o péptido leucotrieno, que aumenta la permeabilidad vascular.
La inhibición de la síntesis de prostaglandinas por ASA y AINE es consecuencia del bloqueo de las dos isoformas de la ciclooxigenasa. El resultado es el bloqueo del proceso inflamatorio, pero también altera la función gástrica, plaquetaria y renal. El locus molecular donde se produce la inhibición parece localizarse al final de un largo canal tubular; la COX-2 tiene una rama lateral a dicho canal. Los AINE bloquean la apertura de este canal a la entrada del ácido araquidónico. La aspirina produce un bloqueo irreversible mediante la acetilación de una molécula de serina. Los AINE producen un bloqueo reversible. Cuando este canal queda bloqueado, ambas isoenzimas quedan incapacitadas para convertir ácido araquidónico en PG-H2, precursor necesario del resto de PG y tromboxano.
Diversos componentes que intervienen en la función de defensa de la mucosa gástrica pueden estar mediados o modulados por la síntesis de PG, incluyendo la secreción de mocobicarbonato, el flujo sanguíneo, los mecanismos de recambio y restitución celular y la función inmune de la mucosa. Por tanto, la inhibición de la síntesis local de PG reduce la capacidad de la mucosa para defenderse de los irritantes luminales. Por otra parte, las PG, y concretamente la PGE2, intervienen modulando la inflamación. Esta PG es un potente relajante del músculo liso vascular e incrementa el flujo sanguíneo a través de los tejidos. Asimismo, junto a la colaboración de otros factores circulantes, como la bradicinina, la histamina y los LT, aumenta la permeabilidad tisular y contribuye a la aparición de edema. Si bien las PG no participan activamente en la respuesta inmune del huésped, sí que la modulan. PGE2 y PGI2 inhiben la formación de IL-1 e IL-2, así como la expresión de antígenos de clase II en los macrófagos. Sin embargo, y al contrario de lo que ocurre con los antiinflamatorios esteroides, la inhibición de la síntesis de PG por AINE no aumenta el riesgo de adquirir una infección.
Una de las paradojas existentes antes del conocimiento de la existencia de las dos isoformas de la COX era por qué se presentan rangos muy variables de efectos secundarios lesivos, si todos los AINE comparten el mismo mecanismo de acción a dosis antiinflamatorias equivalentes. Actualmente sabemos que este fenómeno es debido a que los distintos AINE inhiben en mayor o menor grado una u otra isoforma de la COX. El índice COX-2/COX-1 permite determinar la relación eficacia/tolerancia de un AINE y se obtiene al dividir la concentración efectiva que produce el 50% de inhibición de la COX-2 por aquella obtenida de la COX-1. Se ha observado que los distintos AINE presentan diferentes índices COX-2/COX-1 y, en general, a menor índice se obtiene mayor potencia antiinflamatoria y menos efectos adversos gastrointestinales. En general, y a partir de su capacidad relativa de inhibir la COX-1 y/o la COX-2, es posible agrupar a los AINE en cuatro categorías: a) los que son igual de selectivos para dos isoformas de la COX, como el caprofeno, el flurbiprofeno y el ketorolaco; b) aquellos que son inhibidores mucho más potentes (60-250 veces) de la enzima constitutiva COX-1 que de la inducible COX-2, como la aspirina, la indometacina, el sulindac y el piroxican; c) los que poseen más potencia sobre la COX-2 que sobre la COX-1, como por ejemplo el naproxeno y el diclofenaco, y d) los inhibidores específicos de la COX-2, como el celecoxib, que apenas modifican la síntesis de PG gástrica y renal, y sobre los que empiezan a verse resultados esperanzadores en cuanto a su escaso efecto lesivo sobre estos órganos.
Respuesta de la mucosa al daño por AINE: fenómeno de adaptación y restitución celular
En cualquier análisis sobre la patogenia de las lesiones gastrointestinales producidas por AINE hay que tener en cuenta que estos fármacos causan daño clínicamente relevante en una minoría de los sujetos que los consumen. De hecho, estudios experimentales y clínicos han corroborado que, en respuesta a la agresión por los AINE, la mucosa gastroduodenal pone en marcha un complejo mecanismo de defensa que logra evitar el daño tisular en la mayoría de casos. Así, se ha sugerido que un defecto en los factores que modulan estos mecanismos de defensa puede propiciar el desarrollo de una úlcera o una complicación gastrointestinal grave por AINE o aspirina.
Estudios experimentales y clínicos han constatado que la toma esporádica de AINE o aspirina (ASA) produce daño superficial de la mucosa caracterizado por hemorragia focal subepitelial y erosiones, sin afectación de la lámina propia. Estas lesiones se resuelven la mayoría de veces mediante el fenómeno de restitución celular que consiste en la migración de células desde las foveolas glandulares hasta la superficie con la intención de restituir las células superficiales destruidas. Este proceso, que sucede rápidamente, no se acompaña de proliferación celular y consigue reparar la lesión epitelial en pocas horas. Requiere un microambiente alcalino y puede interrumpirse en situaciones de isquemia de la mucosa o de bajo pH. La migración celular está favorecida por la presencia de microfilamentos que facilitan el desplazamiento y cobertura de pequeñas soluciones de continuidad del epitelio de superficie. Las células epiteliales superficiales mantienen a su vez de forma eficiente el pH intracelular, gracias a la existencia de bombas de intercambio iónico (Na+ por K+ y Cl por HCO3+) situadas en la membrana celular y al aporte sanguíneo de bicarbonato. La membrana basal, utilizada como soporte por las células para migrar hacia la superficie, es muy sensible al daño causado por el ácido. Por ello, a los pocos segundos de producirse la agresión de la mucosa se forma un tapón gelatinoso sobre la superficie afectada, constituido por moco, detritus celulares y proteínas plasmáticas procedentes de la microcirculación gástrica. El plasma atrapado en dicha barrera gelatinosa es el responsable de mantener el pH neutro favoreciendo la restitución celular en minutos. La interrupción transitoria del flujo sanguíneo en esa zona se acompaña de un descenso inmediato del pH en la capa protectora, lo que inhibe el proceso de restitución y favorece la aparición de erosiones. Recientemente, se ha constatado que los AINE pueden alterar el proceso de restitución celular al reducir de forma notable el pH del tapón gelatinoso formado en las proximidades del epitelio dañado, favoreciendo el daño glandular profundo.
Cuando se extiende el daño celular hacia capas más profundas de la mucosa se pone en marcha el fenómeno de regeneración celular. Este último es un proceso complejo asociado a la proliferación celular, en el que intervienen múltiples factores, como ciertas hormonas (gastrina, colecistocinina, enteroglucagón), el flujo sanguíneo de la mucosa, los factores de crecimiento y probablemente las prostaglandinas.
Adaptación gástrica
El fenómeno de adaptación se define como la capacidad de la mucosa gástrica para incrementar con el tiempo su resistencia a la agresión por irritantes externos. Estudios realizados en animales y en humanos han demostrado que la mucosa gástrica se adapta y resiste a la agresión continuada por aspirina o AINE. El daño mucoso gástrico producido por los AINE es dependiente de la dosis y, con frecuencia, el proceso de restitución celular comentado anteriormente es insuficiente para evitar la aparición de erosiones o úlceras. A los pocos días del tratamiento con aspirina o AINE se pone en marcha un complejo mecanismo de defensa que detiene primero el daño mucoso inicial y lo resuelve posteriormente, haciéndose la mucosa resistente a la agresión por estos fármacos. Este proceso se pone en marcha sólo si el agente agresor ha producido lesión previa en la mucosa gástrica. El retraso en el comienzo del fenómeno de adaptación gástrica a los AINE (de 3 a 5 días) y la larga duración de éste, prolongándose hasta 2 o 3 días después de retirarse el fármaco agresor, lo diferencian del fenómeno de citoprotección adaptativa, que se caracteriza por el desarrollo rápido (en una hora) de la resistencia de la mucosa gástrica a diferentes noxas, tras la agresión inicial por irritantes leves, fenómeno que está mediado por las prostaglandinas endógenas.
En un estudio realizado en voluntarios sanos, en el que se evaluó mediante endoscopia el efecto de una dosis de 2,6 g/día de aspirina durante 1-7 días, se observó el grado máximo de lesión endoscópica a los 3 días de iniciar la toma de aspirina, observándose posteriormente la atenuación progresiva de las lesiones. Al séptimo día de tratamiento con aspirina, el grado de lesión endoscópica fue significativamente inferior que el observado el primer día de tratamiento. Asimismo, el tiempo medio que tardaron las lesiones en curar fue significativamente inferior (3 días) en el grupo de sujetos que recibieron aspirina durante 7 días que en aquellos que recibieron una dosis única (8 días). De este modo, el tratamiento prolongado con aspirina se asoció con un menor grado de lesión endoscópica y con un período de resolución de las lesiones más corto.
Estudios realizados con AINE han corroborado que el tiempo de aparición del proceso de adaptación es de unos 3 días, similar al observado con la aspirina, y que en ambos casos la resistencia al daño por estos fármacos se mantiene durante varios días después de la última dosis. Existen, sin embargo, diferencias entre la adaptación gástrica a dosis repetidas de aspirina y AINE en relación con la forma de administración del fármaco. Se ha constatado que el estímulo para iniciar la adaptación gástrica a la aspirina ocurre tras el contacto directo del fármaco con la mucosa gástrica, mientras que la administración parenteral de aspirina no induce adaptación. Por el contrario, recientemente se ha observado que tanto la administración tópica como parenteral de diclofenaco produce un grado similar de adaptación gástrica. Ello puede ser debido a que, al contrario que los AINE, el daño por aspirina está mediado fundamentalmente por un efecto tópico.
Mediadores de la adaptación gástrica a los AINE
Los mecanismos que regulan el proceso de adaptación de la mucosa gástrica al daño por aspirina o AINE no se conocen suficientemente. Las prostaglandinas, sustancias con un potente efecto citoprotector, no participan en dicho proceso. Estudios recientes han demostrado que la mucosa gástrica mantiene la capacidad de resistir al daño por AINE o aspirina en presencia de una clara inhibición de la síntesis de prostaglandina E2.
Fujo sanguíneo y neutrófilos. El fenómeno de tolerancia gástrica observado tras la administración de dosis repetidas de aspirina o AINE se acompaña de un progresivo aumento en el flujo sanguíneo mucoso gástrico. El mecanismo por el cual se produce esta hiperemia de la mucosa gástrica no se conocen con exactitud. Existen evidencias de que no está mediado por la acción de las prostaglandinas endógenas, que están inhibidas durante todo el tiempo que dura el tratamiento con AINE o aspirina, ni por estímulo de fibras nerviosas sensoriales periféricas. Recientemente, se ha constatado que el óxido nítrico puede modular el aumento del flujo sanguíneo observado durante el proceso de adaptación de la mucosa al daño por aspirina. La administración de un inhibidor específico de la óxido nítrico sintetasa (NG-nitro-L-arginina) anula la respuesta hiperémica gástrica a dosis repetidas de aspirina.
Se ha observado que la adherencia de neutrófilos al endotelio de las vénulas colectoras de la mucosa gástrica y la activación de éstos, estimada por la formación de leucotrieno B4, son máximas coincidiendo con el mayor grado de lesión de la mucosa. Del mismo modo, la resistencia de la mucosa gástrica a la administración de dosis repetidas de aspirina se acompaña de un claro descenso del infiltrado leucocitario y de la concentración de leucotrieno B4 en la mucosa gástrica. Ello sugiere que, pasada la fase inicial del daño mucoso gástrico producido por AINE o aspirina, se limita la liberación de sustancias quimiotácticas y consecuentemente la infiltración y adhesión leucocitaria, disminuyendo la liberación de mediadores capaces de perpetuar el daño tisular inicial.
Proliferación celular y factores de crecimiento. El proceso de adaptación de la mucosa gástrica al daño por AINE o aspirina se acompaña de un aumento en la síntesis de ADN y de regeneración celular. Estudios recientes demuestran que en las fases iniciales del daño mucoso gástrico producido por aspirina se reduce significativamente la síntesis de ADN. Sin embargo, si se mantiene la administración del fármaco se produce un incremento progresivo en la síntesis de ADN que coincide con el aumento de celularidad de las foveolas y cuellos glandulares. Se ha sugerido que la proliferación celular observada en el proceso de adaptación gástrica a los AINE puede estar mediada por la expresión de factores de crecimiento, fundamentalmente el factor de crecimiento epidérmico (EGF), el factor transformador * del crecimiento (G- * ) o sus respectivos receptores. Esta hipótesis se fundamenta en dos observaciones: a) estos factores de crecimiento estimulan la proliferación de células epiteliales gástricas in vitro, y b) estudios experimentales han constatado que el daño mucoso gástrico producido por irritantes tópicos induce un claro aumento en la expresión de éstos en la mucosa. Un estudio realizado en voluntarios sanos demostró que la administración de 2 g/día de aspirina durante 14 días se acompañaba de un aumento en la concentración de EGF en el lumen gástrico, efecto que precedió al aumento de la síntesis de ADN en la mucosa. Aunque en este estudio no se descartó con certeza la procedencia salival del EGF, este hallazgo sugirió que el EGF podía estimular la síntesis local de ADN y el proceso de regeneración celular observado tras la exposición de la mucosa de dosis repetidas de aspirina. Posteriormente, un estudio que determinó por radioinmunoanálisis el contenido de estos factores en la mucosa gástrica, durante la administración continuada de aspirina, demostró que las concentraciones gástricas y duodenales de TGF- * , pero no las de EGF, se elevan de forma significativa durante el proceso de adaptación. Dicho incremento se correlacionó con la duración del tratamiento con aspirina y con la reducción del daño mucoso observado durante dicho tratamiento. Este hallazgo sugiere que el TGF- * puede iniciar el proceso de reparación y regeneración celular tras el daño inicial producido por la aspirina. Es posible que la mucosa gástrica responda al daño producido por la aspirina aumentando la producción local de TGF- * que iniciaría, a su vez, la proliferación celular y la reducción del daño tisular. Sin embargo, otros factores aún no bien conocidos pueden también participar en el proceso de adaptación gastrointestinal al daño por AINE. Recientemente, se ha sugerido que los péptidos treboliformes de la mucosa pueden desempeñar un papel en dicho fenómeno. Esta familia de pépticos, que se expresan en las células epiteliales gástricas, protegen a la mucosa contra el daño por alcohol e indometacina. Existen evidencias de que la expresión de estas proteínas precede a la expresión de EGF y TGF- * observada tras el daño por contacto mucoso con el frío. Recientemente, se ha sugerido que estas proteínas contribuyen a mantener la integridad de la mucosa gástrica estimulando la restitución celular por un mecanismo independiente de la síntesis local de prostaglandinas.
Factores que alteran el proceso de adaptación gástrica a los AINE. Actualmente se acepta que el desarrollo de una úlcera péptica en pacientes que reciben tratamiento crónico con aspirina o AINE se debe fundamentalmente a un defecto en el proceso de adaptación de la mucosa a estos fármacos. Los factores que pueden modificar la adaptación gástrica a la toxicidad por AINE no están bien establecidos. Se ha sugerido que la edad avanzada, el tabaco, el tipo de antiinflamatorio, la dosis administrada y la infección por H. pylori pueden interferir este proceso. Sin embargo, hasta el momento se han realizado pocos estudios en este sentido y algunos de ellos presentan defectos metodológicos importantes, por lo que los resultados no son todavía concluyentes.
En relación con la posible influencia de H. pylori en el proceso de adaptación de la mucosa gástrica a los AINE se han realizado dos estudios con resultado contradictorio. En el primero, se evaluó la influencia de la infección en el proceso de adaptación tras la administración durante 28 días de naproxeno (1 g/día) en 12 voluntarios sanos H. pylori (positivos) y otros 12 H. pylori (negativos). En este estudio la infección no alteró el grado de lesión producido en las primeras 24 h del tratamiento ni el desarrollo posterior del proceso de adaptación. Por el contrario, en otro estudio en el que se evaluó el efecto de la infección por H. pylori en voluntarios sanos tratados con aspirina (2 g/día) durante 14 días, se observó que el daño mucoso inicial era significativamente inferior en sujetos H. pylori (positivos) que en los sujetos que no presentaban la infección o habían recibido tratamiento erradicador. Asimismo, los sujetos no infectados o en los que previamente había sido erradicado H. pylori desarrollaron en su mayoría resistencia adecuada al daño por aspirina, mientras que los infectados por H. pylori presentaron una adaptación defectuosa.
Es posible que la respuesta adaptativa sea diferente entre los distintos AINE. Existen evidencias de que la farmacocinética y el tiempo de administración de los diferentes AINE pueden alterar el proceso de adaptación. La resistencia de la mucosa gástrica a la administración continuada de AINE con una vida media corta, como el diclofenaco (2 h), el etodolaco (7 h), la indometacina o la aspirina, es habitualmente adecuada, mientras que este proceso está atenuado cuando se administran AINE con una vida media más larga, como el piroxican (45 h) o el naproxeno (14 h).
En resumen, la adaptación gastrointestinal a la toxicidad por AINE es el proceso por el cual el daño gástrico inicial producido por AINE o aspirina se atenúa y desaparece tras la exposición repetida al mismo fármaco. Se trata de un fenómeno complejo de instauración lenta, que se asocia a inducción de proliferación celular y a un notable descenso del infiltrado inflamatorio que acompaña al daño inicial por AINE. Los factores que modulan estos cambios no se conocen claramente. Existen evidencias que sugieren que es un proceso independiente de la síntesis endógena de prostaglandinas y que factores de crecimiento, principalmente TGF- * , por mecanismos aún no bien conocidos, pueden desempeñar un papel importante en su desarrollo. Factores como la infección por H. pylori, la edad avanzada, la dosis, el tiempo de administración y el tipo de AINE administrado pueden alterar el proceso de adaptación al daño por estos fármacos y favorecer el desarrollo de complicaciones gastrointestinales.