Hace ahora más de un siglo que fue sintetizada la aspirina, el primer y sin duda el antiinflamatorio no esteroide (AINE) más utilizado de la historia. En 1897 Felix Hoffman, un científico de 29 años que trabajaba para la casa Bayer, patentó un sistema que permitía la síntesis del ácido acetilsalicílico lo suficientemente estable y puro como para ser utilizado comercialmente1. Lo que en realidad hizo Hoffman fue perfeccionar el método descrito por el químico francés Charles Frederich Gerhardt, a quien corresponde el mérito de haber sido el primero en lograr la síntesis del ácido acetilsalicílico 40 años antes. El método publicado por Gerhardt, al parecer, quedó relegado al olvido al no tener el producto obtenido la estabilidad y pureza química que lo hiciera fiable. El nuevo producto fue presentado por Arthur Eichengrum, jefe de investigación farmacéutica de Bayer a Heinrich Dreser, jefe de comercialización, quien a pesar de algunas reticencias iniciales dio el visto bueno para su comercialización con el nombre de aspirina. El nuevo compuesto fue promocionado por la Bayer como un remedio eficaz para la fiebre y los dolores que, a diferencia de su molécula origen, el ácido salicílico, tenía nulos efectos secundarios gástricos. La creencia sobre la seguridad gástrica de la aspirina perduró durante 40 años hasta que dos médicos, Douthwaite y Lintott, del Guy's Hospital de Londres, demostraron de forma irrefutable en 1938 que la aspirina tenía una importante actividad gastroerosiva2. Desde entonces esta observación ha sido corroborada por otros muchos autores3,4.
A partir de los años setenta, y hasta nuestros días, se han desarrollado y comercializado una gran cantidad de nuevos AINE que han demostrado claras ventajas respecto de la aspirina en cuanto a su potencia antiinflamatoria y a su posología. Sin embargo, casi todos, por no decir todos ellos, conservan en mayor o menor grado la capacidad tóxica sobre el estómago5. Aunque los AINE son en general bien tolerados, sus efectos tóxicos gastrointestinales ocurren en un número reducido pero significativo de pacientes, lo que produce una morbilidad y mortalidad nada despreciables.
En esta revisión intentaremos exponer cuáles son las evidencias científicas para la gastroprotección en el tratamiento con AINE. Más que una recopilación sobre los últimos estudios de gastroprotectores, tema bien conocido por todos debido a la avalancha de información a la que las casas comerciales nos han sometido durante el último año, hemos intentado exponer las evidencias epidemiológicas, de mecanismo de acción y clínicas que avalan, a la luz de los conocimientos actuales, la necesidad de la coprescripción de gastroprotección en el tratamiento con AINE. Las evidencias epidemiológicas nos permitirán responder a la pregunta: ¿es realmente necesario gastroproteger durante el tratamiento con AINE y, en todo caso, a quién? Del mejor entendimiento de los mecanismos patogénicos implicados en la lesión gástrica por AINE se podrá obtener respuesta al interrogante: ¿cómo gastroproteger? Por último, las evidencias obtenidas en ensayos clínicos bien controlados darán respuesta a la cuestión: ¿con qué gastroproteger? En la última parte de este artículo comentaremos someramente el polémico tema de esteroides y estómago.
Evidencias epidemiológicas
La estimación de la prevalencia de efectos adversos gastrointestinales por AINE ha sido siempre compleja debido a varios motivos: a) la definición de alteraciones gastrointestinales varía entre las series; b) las poblaciones estudiadas no son homogéneas, y c) la dosis empleada y el tiempo de tratamiento cambian sustancialmente entre las series descritas. La principal contribución al entendimiento de la epidemiología clínica del daño gástrico por AINE lo ha aportado el estudio ARAMIS (Arthritis, Rheumatism and Aging Medical Information System). Este estudio contiene los datos de seguimiento longitudinal de una población de 36.000 pacientes con enfermedades reumáticas. La información sobre aspectos a largo plazo del tratamiento y pronóstico ha sido recogida de forma prospectiva durante los pasados 20 años con respecto al uso de AINE y otra clase de fármacos.
En términos generales, se considera que entre un 10-20% de los pacientes que toman AINE tienen algún síntoma gastrointestinal6,7. Entre el 5 y el 15% de pacientes con artritis reumatoide que toman AINE, normalmente, deben suspender la medicación por dispepsia durante un período de 6 meses7. Según el estudio ARAMIS, 13 de cada 1.000 pacientes con artritis reumatoide que toman AINE durante un año tienen una complicación gastrointestinal grave. En los pacientes con artrosis este riesgo es algo menor y se sitúa en el 7,3 de cada 1.000 pacientes al año8.
La tasa de mortalidad atribuida a la toxicidad gastrointestinal por AINE es del 0,22% anual, con un riesgo relativo del 4,2 en relación con la población que no toman AINE8. Aunque la tasa de mortalidad es relativamente baja, la gran popularidad de estos agentes ha hecho que la mortalidad por toxicidad derivada de la toma de AINE, en términos absolutos, alcance valores que permiten considerarla como una epidemia silente. Un análisis conservador de los datos del ARAMIS estima que más de 16.000 pacientes mueren al año en los EE.UU. como consecuencia directa de complicaciones gastrointestinales por la toma de AINE. En la figura 1 se compara el número absoluto de muertes por AINE en 1997 en los EE.UU. con otras patologías. La tasa de mortalidad asociada a toxicidad por AINE era similar en ese año a la del sida8.
A diferencia de la creencia generalizada, la dispepsia no ha demostrado ser un síntoma de alarma fiable para las complicaciones graves gastrointestinales durante el tratamiento con AINE7,9. Por este motivo, diferentes estudios han intentado identificar las características de los pacientes con un riesgo mayor de padecer efectos secundarios10. Según se refleja en la tabla 1, se considera que una edad por encima de la 65 años, una historia previa de úlcera, el uso de dosis altas de AINE o la combinación de estos parámetros, así como la existencia de una enfermedad sistémica debilitante o el uso concomitante de esteroides o anticoagulantes, son factores de riesgo bien establecidos para el desarrollo de úlcera gastroduodenal asociada a AINE10.
Las evidencias epidemiológicas demuestran que la gastropatía por AINE es un problema serio con características de epidemia. Dado que no existe actualmente ningún AINE absolutamente inocuo para la mucosa gástrica y que podemos diferenciar las características de la población con un riesgo más alto, la gastroprotección debe ser utilizada siempre que se utilice un AINE en pacientes con uno o más factores de riesgo.
Evidencias patogénicas sobre la gastropatía por AINE
Como hemos visto, durante la pasada década las evidencias obtenidas de estudios epidemiológicos y de los ensayos clínicos confirman que el uso de AINE aumenta sensiblemente el riesgo de sufrir efectos secundarios serios en el tracto gastrointestinal, especialmente en aquellos pacientes de edad más avanzada. Estas mejoras en el conocimiento clínico de los efectos secundarios derivados del uso de estos compuestos han ido acompañadas por cambios significativos en el entendimiento de los mecanismos básicos que originan los efectos gastrolesivos de los AINE.
Actualmente existe un consenso amplio sobre la coexistencia de efectos sistémicos y locales en la génesis del daño de la mucosa gastroduodenal por AINE. Los efectos sistémicos parecen estar fundamentalmente producidos por la inhibición de la síntesis endógena de prostaglandinas (PG)11. Esta inhibición causa la disminución del moco epitelial, de la producción de bicarbonato, del flujo sanguíneo y de la capacidad de proliferación del epitelio, todo lo cual disminuye la capacidad de resistencia de la mucosa a las agresiones12,13. Aunque las evidencias que constatan el papel de la PG en el daño gastrointestinal por AINE son múltiples, estudios recientes han demostrado que los ratones deficientes en COX-1 (ratones knockout), a diferencia de lo esperado, no desarrollan úlceras gástricas espontáneas, lo cual sugiere que otros mecanismos no dependientes de PG deben estar implicados14. Los AINE tienen, además, un efecto lesivo local sobre la mucosa gastroduodenal al alterar las cualidades de la barrera mucosa, un sistema de protección que impide la difusión de los hidrogeniones desde la luz gástrica hacia las células epiteliales15. Se ha propuesto que el mecanismo íntimo de este efecto local de los AINE sobre la mucosa gastroduodenal reside en la potencialidad de estos agentes para disminuir la capacidad energética de la célula epitelial mediante el desacoplamiento de la fosforización oxidativa mitocondrial16.
El nivel de conocimiento actual sobre la patogenia de la lesión gastroduodenal por AINE permite esperar que fármacos que de forma específica aporte nPG a la célula epitelial o que, de forma general, reduzcan el pH gástrico, disminuyan los efectos indeseables gastroduodenales de los AINE.
Evidencias clínicas sobre la efectividad de la gastroprotección
Dado que las evidencias epidemiológicas no dejan lugar a dudas sobre la prevalencia y gravedad de la lesión gástrica por AINE, la prevención del daño de la mucosa gástrica por estos agentes se ha convertido en un reto de primer orden para los sistemas de salud de nuestro entorno. Evidentemente, la mejor forma de evitar el daño de la mucosa gástrica es evitar el uso de AINE, favoreciendo la utilización de otros grandes agentes con menor actividad sobre la mucosa gastroduodenal, como es el paracetamol. Sin embargo, hay situaciones en las que la utilización de un AINE puede ser una opción preferida de forma mayoritaria. En esos casos, la única opción es la administración de medicación concomitante con la finalidad de proteger las células epiteliales del efecto de los AINE.
Si nos basamos en las evidencias patogénicas, la protección del estómago en tratamientos a largo plazo con AINE debería basarse específicamente en medicamentos que restituyan las PG en el estómago, o de una forma más genérica en reductores del pH gástrico. En lo que respecta a los antagonistas del receptor H2, diferentes estudios han demostrado la ineficacia de la ranitidina en la prevención de la úlcera gástrica inducida por AINE17,18, por lo cual su uso con motivos gastroprotectores en pacientes que toman AINE no puede ser recomendado. Sólo dos medicamentos han demostrado efectividad en la prevención de la úlcera inducida por AINE: el misoprostol19-21 y el omeprazol22,23. En un estudio reciente se comparó la efectividad en la prevención secundaria (recurrencia) de la úlcera asociada a AINE de 20 mg al día de omeprazol frente a 200 µ g de misoprostol 2 veces al día24. Después de 6 meses de seguimiento, desarrollaron una úlcera gástrica el 32% de los pacientes que recibían placebo, el 10% de los tratados con misoprostol y el 3% de los que fueron medicados con omeprazol. Este estudio concluye que tanto el misoprostol como el omeprazol son efectivos en la prevención de la recurrencia de úlcera durante el uso continuado de AINE.
Aunque el misoprostol es eficaz y ha sido aprobado por la FDA para la indicación de prevención de la úlcera inducida por AINE, el número no despreciable de efectos secundarios digestivos que produce20,25, junto con la necesidad de administrarlo en varias dosis25, reducen potencialmente su papel respecto del omeprazol en la gastroprotección durante el tratamiento con AINE.
Glucocorticoides y estómago
Los síntomas gastrointestinales, como son la dispepsia, las náuseas y el dolor abdominal, han sido frecuentemente atribuidos al uso de glucocorticoides. La asociación entre enfermedad ulcerosa y el sangrado gastrointestinal con los glucocorticoides es un tema controvertido actualmente. A este respecto se han publicado los resultados de tres grandes metaanálisis de ensayos diseñados para determinar si existe alguna asociación entre ellos26-28. Conn y Blitzer26, en el primer metaanálisis, no encontraron diferencias significativas en la incidencia de úlcera en pacientes tratados con glucocorticoides en relación con placebo; sin embargo, en el segundo estudio, Messer et al27 concluyeron que los pacientes tratados con glucocorticoides tenían un riesgo relativo del 2,3 para desarrollar una úlcera péptica y del 1,5 para el sangrado gastrointestinal. El estudio más reciente, que analizaba sólo ensayos controlados, adecuadamente aleatorizados y a doble ciego, tampoco encontró asociación entre la administración de glucocorticoides y la incidencia de úlcera péptica, hemorragia, perforación o muerte secundaria a úlcera péptica. Además, no se encontró diferencia entre la tasa anual de úlcera entre el grupo placebo y el grupo tratado con glucocorticoides28. El uso de glucocorticoides en ciertos procesos debilitantes y su utilización concomitante con ciertos medicamentos pueden, de forma independiente, aumentar el riesgo de úlcera péptica. El empleo de AINE en asociación con glucocorticoides se ha demostrado que aumenta el riesgo de úlcera en la población de edad más avanzada10.
Según las evidencias actuales, el uso de gastroprotección como consecuencia de la utilización de glucocorticoides no puede ser formalmente recomendada.
Conclusiones
Hasta que los nuevos antiinflamatorios basados en la inhibición específica de la COX-2 a los que contienen óxido nítrico demuestren ser realmente seguros para la mucosa gastroduodenal, la utilización de misoprostol u omeprazol de forma concomitante con los actuales AINE debe ser recomendada, especialmente en la población con factores de riesgo.