La inflamación sinovial refleja sólo un aspecto de la patogenia de la artritis reumatoide (AR). El daño articular relacionado parcialmente con el panus es el otro componente esencial. Ambos, inflamación y daño articular, están sólo parcialmente relacionados y de una manera no bien entendida aún. La evidencia clínica y los estudios en animales han demostrado que el potencial agresivo de la AR se puede mantener en ausencia de inflamación. Además, con la evolución de la enfermedad, la inflamación tiende a disminuir en intensidad mientras el daño articular progresa1.
El TNF-α y la inflamación en la artritis reumatoide
La sinovitis de la artritis reumatoide se caracteriza por la proliferación del tejido sinovial y la infiltración de células no residentes1, fundamentalmente linfocitos y células mononucleares. Aparte de las vías linfocito-T dependientes, existen otras que son importantes en la invasión de la articulación por el tejido inflamado2. La relación entre matriz, linfocitos y sinoviocitos de tipo fibroblástico y la relación entre los macrófagos y estas últimas células son esenciales de la AR. Una vez que la inflamación crónica se ha establecido, se desarrolla una serie de circuitos proinflamatorios en los que participan las citocinas y, más en concreto, el TNF-α y la IL-1.
El TNF-α es una de las muchas citocinas que se han identificado en la membrana sinovial de los pacientes con AR3. Las células sinoviales de pacientes con AR producen esta citocina de forma espontánea en cultivo4. El TNF-α produce daño en el cartílago y reabsorción ósea5,6, induce liberación de prostaglandinas y colagenasa por las células sinoviales7, desempeña un papel importante en la fibrosis8, favorece el influjo celular sinovial facilitando la adhesión de las células inflamatorias al endotelio de los vasos sinoviales9,10 e induce la producción de IL-111 y GM-CSF12. Todo esto indica que no sólo posee capacidad inflamatoria per se, sino que también es capaz de regular la producción de otros mediadores proinflamatorios. Los estudios en animales y en tejidos sinoviales de AR, sugieren que el contacto con los linfocitos T activados de los monocitos induce TNF-α e IL-1 β. Ambas citocinas son inductoras de la activación de los sinoviocitos tipo fibroblasto que producen SDF-1α (Stromal Cell Derived Factor) que a su vez estimula las células T para que expresen CD40L. Los linfocitos T que expresan CD40L estimulan la expresión de SDF-1α por los sinoviocitos, que protegen los linfocitos T y B de la apoptosis y atraen otras células proinflamatorias1.
Los experimentos con células sinoviales en cultivo han demostrado que los anticuerpos neutralizantes anti-TNF-α disminuyen la producción de otras citocinas como IL-1 o IL-64,13,14. Los estudios de las biopsias sinoviales de los pacientes tratados con anti-TNF-α muestran que en el tejido se reduce la producción de quimocinas y la migración celular15,16. Además, la producción de TNF-α, e IL-1 también se reduce17. En el suero de los pacientes que reciben esta forma de terapia ocurre una disminución de la IL-6, el antagonista del receptor de la IL-1, y del receptor soluble RI de TNF18. De igual forma, otros factores circulantes relacionados con la migración celular, la adhesión celular y la angiogénesis se encuentran marcadamente regulados19. Estos datos indican claramente que el TNF-α desempeña un papel importante como regulador del proceso inflamatorio en la AR. La mayoría de las acciones producidas por TNF son mediadas por uno de sus dos receptores, TNF-R1 y TNF-R2 que están ampliamente distribuidos en todos los tejidos. A través de esos dos receptores se generan dos vías diferentes de señalización; una que induce la transcripción de nuevos genes y otra que conduce a la muerte celular. En estas funciones se produce la activación de los factores de transcripción NF-κ B y AP-1, mediante la fosforilización por las cinasas IκB o MAP (Mitogen Activated Protein)20. Estas cinasas se han identificado en la sinovia de la AR21.
Una observación de interés es que algunos pacientes con AR no responden al tratamiento con anti-TNF-α. Esto sugiere que algún otro factor soluble, que se escapa del control de TNF, tiene una participación importante en la patogenia de la AR. La molécula fundamental en la inducción de una reacción de fase aguda es la IL-6. Además de inducir el crecimiento de los linfocitos T, activa los macrófagos y los osteoclastos. Los estudios preliminares han demostrado que la utilización terapéutica de anticuerpos anti IL-6 produce un efecto beneficioso en la AR. Otras citocinas como la IL-8, la IL-15 y la IL-18 pueden desempeñar un papel importante en la patogenia de la AR22.
El TNF-α y el daño articular en la artritis reumatoide
Las metaloproteasas, principalmente MMP-13 y MMP-15/MT-MMP223, son mediadores activos de la destrucción de cartílago y el hueso articular. MMP-13 se produce por los sinoviocitos de tipo fibroblasto después de la estimulación con IL-1 y TNF-α24. En los lugares de interacción entre el cartílago y la sinovia de la AR se encuentra la MMP-13 en grandes cantidades en zonas donde aparecen linfocitos que expresan TNF-α e IL-1β.
En pacientes con AR existe evidencia de que el bloqueo terapéutico de TNF-α e IL-1β puede reducir la inflamación y retardar la progresión de las erosiones óseas24,25. Algunos datos en modelos animales indican que la IL-1 es más importante que el TNF-α. Entre esas evidencias esta el hecho que en ratones knockout en los que falta el receptor de TNF se puede producir una artritis erosiva26.
El esqueleto está en un constante proceso remodelado óseo. En los pacientes con AR puede producirse osteopenia generalizada, osteopenia subcondral y erosiones marginales en áreas de invasión del panus. La presencia de áreas de perdida óseas subcondrales y en los bordes de las articulaciones indican un desequilibrio entre la formación y la reabsorción . Estas áreas de reabsorción en estudios histopatológicos se encuentran en zonas de invasión del panus27. Un componente importante de esa reabsorción está mediado por células con fenotipo de osteoclasto28. Esta es una célula de estirpe monocyte/macrophage adaptada a la actividad a través de la expresión de integrinas, metaloproteasas y enzimas, como la catepsina K y la fosfatasa ácida tartratorresistente (TRAP)29. El marcador fenotípico que la diferencia de forma clara de su precursor macrofágico es la presencia del receptor de calcitonina30. Una parte importante de los factores que regulan el remodelado óseo se producen en grandes cantidades en la sinovia de la artritis reumatoide, en concreto IL-1, IL-6, IL-11, M-CSF y TNF-α31.
La IL-1 y el TNF-α son de particular importancia como se desprende de la sobreexpresión de ambas citocinas intraarticularmente y el efecto protector de su bloqueo en modelos animales de artritis inducida por colágeno32. Complementariamente, los estudios in vitro han demostrado que la IL-1 activa directamente el osteoclasto y TNF-α el precursor osteoclástico y los osteoblastos que aumentan la actividad osteoclástica33. En los últimos años se ha identificado un factor esencial en la diferenciación osteoclástica, llamado ODF (Osteoclast Differentiation Factor)34. Este factor es uno de los miembros de la familia de los ligandos de TNF. La mayoría de los factores que aumentan la generación o activación de los osteoclastos aumentan la expresión de ODF34. Este factor ha sido identificado previamente como una citocina relacionada con TNF (TRANCE)35 y como un activador del receptor del ligando de NF-kB (RANKL)36.