La enfermedad de Still del adulto (ESA) es una enfermedad reumática inflamatoria de etiología desconocida que fue descrita por primera vez en el adulto por Eric Bywaters en 19711; este autor describió a 14 pacientes mayores de 16 años con manifestaciones clínicas similares a la forma sistémica de la artritis crónica juvenil que había sido individualizada en 1897 por George W. Still. Desde entonces se le conoce con el término de enfermedad de Still del adulto. Hoy día la ESA y la enfermedad de Still del niño se consideran una misma entidad.
Etiología
La patogenia de la enfermedad es desconocida. Las investigaciones realizadas para demostrar una predisposición genética no han dado resultados concluyentes, aunque se describe una mayor frecuencia de antígenos del complejo de histocompatibilidad de clase II: HLA-DR2, DR4, DR7 y Bw35 en estos pacientes2-4.
El comienzo, a menudo agudo de los síntomas, acompañado de una intensa reacción inflamatoria ha llevado a que algunos autores sugieran a la infección como el agente desencadenante. Se ha aislado el virus de la rubéola en la orina, en el tejido linfático y el líquido sinovial de un paciente con artritis crónica juvenil de inicio sistémico5. Wouters et al llevaron a cabo un estudio sistemático de 5 pacientes con enfermedad de Still del adulto y demostraron la infección por ECHO virus-7 en un caso y rubéola en dos6. En la mayoría de los trabajos la evidencia de la infección se basa en datos serológicos. Otras infecciones que se han implicado son el citomegalovirus, el virus de Epstein-Barr, el virus de la parotiditis, el virus parainfluenza, algunas bacterias como Yersinia enterocolitica y Mycoplasma pneumonia5.
Elkon et al7 sugirieron que podría ser una vasculitis mediada por inmunocomplejos, aunque éstos sólo se han aislado en un pequeño número de pacientes. Las biopsias practicadas demuestran un proceso inflamatorio no específico y la presencia de inmuno reactantes en casos aislados.
Se desconoce el papel que representan los cambios hormonales en la etiopatogenia de la enfermedad. Algunos autores sugieren que el embarazo y el puerperio se relacionan con el inicio de la clínica y el incremento de los brotes5,8; otros en cambio, no encuentran relación9.
Epidemiología
La prevalencia de la enfermedad en la población caucasiana es de un caso cada 100.000 adultos10. Afecta con mayor frecuencia a adultos jóvenes entre 16 y 35 años, aunque se describen casos en mayores de 70. La relación varones/mujeres es aproximadamente de 1:110,11. Los estudios epidemiológicos realizados en la población japonesa han demostrado una prevalencia ligeramente mayor, que se sitúa entre un 0,73 y un 1,47 por 100.000 habitantes. A diferencia de Europa predomina en el sexo femenino12.
Manifestaciones clínicas
El inicio de los síntomas es agudo. Los pacientes presentan de forma característica fiebre en agujas (> 39 °C) en general, con dos picos diarios de predominio vespertino. La temperatura suele normalizarse entre los picos, aunque persiste elevada en un 21% de los casos5.
El exantema del Still es maculopapular asalmonado y evanescente, acompaña a la aguja febril y presenta fenómeno Koebner positivo. Acontece en un 87% de los casos5,13. En un tercio de los pacientes es pruriginoso y puede confundirse con una alergia medicamentosa. Suele afectar a tronco y extremidades y respeta la cara, las palmas y las plantas. También se le conoce como el exantema del "residente" porque aparece por la tarde cuando éste todavía se encuentra en el hospital. La alopecia difusa se presenta en un 8-24% de los casos5,13. La anatomía patológica de las lesiones ha evidenciado infiltrados perivasculares de linfocitos y leucocitos polimorfonucleares sin haber demostrado la presencia de inmunoglobulinas y/o complemento5,13.
La odinofagia fue descrita por primera vez por Bujack et al14. Se presenta en un 70-92% de los casos5,13,15, en la exploración destaca una faringitis no exudativa con cultivos negativos para gérmenes patógenos.
Todos los pacientes presentan artralgias que suelen exacerbarse durante el pico febril (tabla 1). La artritis afecta a un 94% de los casos5,13,15-17 y sigue un patrón poliarticular, simétrico y migratorio, al inicio. Con posterioridad se hace fija. Predomina en rodillas, muñecas, tobillos y pequeñas articulaciones de las manos incluyendo las interfalángicas distales. Se describe, en algunas series, afección de las articulaciones interapofisarias de C2-C31,13. Los pacientes suelen referir rigidez matutina. La evolución de la artritis determinará el pronóstico de la enfermedad: episodios de sinovitis recurrente o una artritis crónica persistente con disminución del espacio articular y anquilosis. El líquido articular es de tipo inflamatorio, mostrando predominio de polimorfonucleares16. La biopsia sinovial evidencia una sinovitis crónica con infiltrado de linfocitos, células mononucleares y plasmáticas13. Los hallazgos radiológicos son inespecíficos. Al inicio suele existir un aumento de las partes blandas así como una osteopenia periarticular; la disminución del espacio articular y las erosiones aparecen posteriormente16. La evolución hacia la anquilosis se presenta en un tercio de los casos.
Las mialgias suelen ser generalizadas e invalidantes. Se ha descrito la elevación de las enzimas musculares de forma transitoria5,15. El estudio electromiográfico y las biopsias musculares practicadas no han evidenciado patología. Algunos autores han comunicado algún caso de enfermedad de Still del adulto asociado a polimiositis18.
Las adenopatías se han descrito en un 44-60% de los casos5,15,19. Suelen ser de consistencia blanda y móviles. La región cervical es la más afectada, seguida de la inguinal, submandibular y supraclavicular. La biopsia, en la mayoría de los casos, es inespecífica: células plasmáticas, infiltrados de linfocitos y polimorfonucleares con signos de hiperplasia reactiva. No obstante, se han descrito casos de linfadenitis necrosante o enfermedad de Kikuchi asociada al Still del adulto19,20. La esplenomegalia se presenta en un 39-52%5,13,16 de los pacientes y junto a las linfadenopatías pueden simular la presentación clínica del linfoma, sobre todo en aquellos pacientes con adenopatías intraabdominales y retroperitoneales.
En un 29-42% de los pacientes5,13,16 se detecta una hepatomegalia. Las enzimas hepáticas se elevan en un 70% de los casos5,16 y su significado es incierto. Los fármacos que se utilizan en el tratamiento son potencialmente hepatotóxicos pero ha quedado demostrado que la afección hepática está relacionada con la propia enfermedad. Las biopsias hepáticas realizadas han evidenciado infiltrados periportales de células mononucleares y neutrófilos, necrosis focal, nódulos hialinos y vacuolización citoplasmática5,16,21,22.
El dolor abdominal se presenta en un 9-50% de los casos5,13,16. Suele ser difuso y no muy intenso. En alguna serie se han descrito casos de dolor abdominal persistente con signos de distensión del intestino delgado y niveles hidroaéreos en las radiografías que en algún paciente puede remedar la clínica de un abdomen agudo14,23,24. También se ha comunicado algún caso de pancreatitis y de peritonitis serofibrinosa aséptica5.
La presencia de infiltrados pulmonares se ha descrito en un 9-25%5,13,16,25 de los pacientes. En ocasiones se acompañan de derrame pleural5,13. Se localizan tanto en lóbulos superiores como en los inferiores y suelen ser fugaces25. Coinciden con las exacerbaciones y remiten con el tratamiento de la enfermedad. Las pocas biopsias que se han realizado han revelado una neumonitis intersticial5,13. En alguna publicación se ha descrito algún caso de distrés respiratorio o bien algún paciente que ha evolucionado a enfermedad pulmonar restrictiva crónica13,25.
La pericarditis se presenta en un 24-30% de los casos5,13. En alguna ocasión se acompaña de derrame pericárdico moderado. Existen casos publicados de taponamiento pericárdico tanto en la forma infantil como en la del adulto5,26,27. Las biopsias de pericardio realizada evidencian cambios inespecíficos.
La miocarditis se describe con menor frecuencia que en la forma infantil. Puede ser la responsable de arritmias y en algunos casos de fallo cardíaco28. Las biopsias practicadas describen la presencia de infiltrados de células mononucleares y fibroblastos.
Un 7% de los pacientes pueden manifestar clínica neurológica de forma transitoria. Se describen paresias o parálisis de los pares III, VII u VIII, neuropatías periféricas sensitivas, clínica de afectación piramidal, convulsiones, meningoencefalitis, mielitis o vasculitis cerebral5,13,29-31.
La afección ocular descrita con mayor frecuencia es el síndrome seco19,32, otros autores han descrito casos de iritis29,32, conjuntivitis1, cataratas subcapsulares13, exudados retinianos5, seudotumor orbitario13, panoftalmitis14 y tenosinovitis del oblicuo superior o síndrome de Brown.
Los pacientes con enfermedad de Still del adulto pueden presentar alteraciones en el sedimento urinario. La proteinuria, coincidiendo con los picos febriles, es el hallazgo más frecuente13,33. En alguna ocasión se acompaña de microhematuria.
La coagulación intravascular diseminada y la púrpura trombótica trombocitopénica son complicaciones descritas en los pacientes con ESA y tratamiento con salicilatos5. Ha sido comunicado algún caso de aplasia pura de la serie roja21.
Laboratorio
Un 80-90% de los pacientes con enfermedad de Still presentan una anemia normocítica y normocroma de trastorno crónico y una leucocitosis marcada con neutrofilia5,13,16. En alguna ocasión se ha descrito una disminución rápida de las cifras de hemoglobina en pacientes con episodios de fiebre no controlada13,14. La hemólisis sólo se ha demostrado en algún caso14. La trombocitosis con cifras de plaquetas superiores a 400.000/µl es frecuente y se correlaciona con la actividad de la enfermedad e incluso puede ser el preludio de una exacerbación5-15. Se han descrito excepcionalmente casos de pancitopenia y agranulocitosis en pacientes de curso fulminante y ominoso15. Los pacientes pueden presentar en raras ocasiones alteraciones de la coagulación que remedan a una coagulación intravascular diseminada. Con frecuencia se relaciona con una hepatopatía o cifras bajas de albúmina en pacientes en tratamiento con aspirina o en otras ocasiones acontece de forma espontánea15. Los reactantes de fase aguda están elevados en el 100% de los pacientes5,15. El factor reumatoide y los anticuerpos antinucleares suelen ser negativos de forma sistemática o presentar títulos bajos y transitorios15. Algunos autores han descrito elevaciones de las inmunoglobulinas en especial de la IgG e IgA5. Las enzimas hepáticas se elevan en un 70% de los pacientes5,16. En los pacientes con enfermedad de Still tanto en la forma infantil como en la del adulto es característico encontrar valores de ferritina plasmática por encima de 1.000 µg/l en la fase aguda que suelen retornar a la normalidad coincidiendo con el inicio del tratamiento y la mejoría clínica, elevándose de nuevo en las recurrencias febriles16,34-39. La ferritina plasmática constituye la principal proteína de almacenamiento del hierro en los tejidos y puede elevarse de forma inespecífica en diversas enfermedades infecciosas o inflamatorias como una proteína de fase aguda. No obstante, los valores tan elevados (valores superiores a 1.000 µg/l) que presentan los pacientes son muy característicos de la enfermedad de Still. Algún autor ha sugerido que el daño hepático o la hiperactividad de los histiocitos podrían estar implicados en dicha alteración40.
Radiología
La afección articular no parece correlacionarse con las manifestaciones sistémicas de la enfermedad41. Los pacientes que evolucionan hacia una artritis crónica destructiva presentan hallazgos radiográficos que suelen manifestarse a partir del sexto mes de iniciada la clínica42. Son en la mayoría de casos inespecíficos como: el aumento de partes blandas, la osteopenia periarticular o la disminución del espacio articular5,41,42. Con la evolución de la enfermedad aparecen erosiones, en la mayoría de los casos de pequeño tamaño pero con gran tendencia a la anquilosis41,42. Bywaters, en su primera descripción, ya observó la limitación y anquilosis de las articulaciones del carpo1. Con posterioridad, otros autores han descrito de forma característica la afección de las articulaciones carpometacarpianas e intercarpianas respetando de forma relativa la articulación radiocarpiana5,41,42. Otras articulaciones implicadas son las metacarpofalángicas, las interfalángicas proximales y en alguna ocasión las interfalángicas distales, la cadera, la rodilla, el tobillo, el tarso o las articulaciones interapofisarias de la columna cervical5,13,32,41. En alguna serie se han descrito erosiones y esclerosis de las articulaciones sacroilíacas5 o calcificaciones periarticulares13,24.
Evolución
Los seguimientos cortos de las series publicadas hacen que el pronóstico de la enfermedad continúe siendo incierto. Aproximadamente un 30-50% de los pacientes presentan un curso crónico, en general como una artritis crónica destructiva5,15. Un 34% de los enfermos siguen un curso monocíclico y un 24% policíclico32. Los brotes suelen ser de menor duración e intensidad que el episodio inicial. Algunos autores han identificado como factores de mal pronóstico la presencia de poliartritis en fases iniciales, la afección de articulaciones rizomiélicas y el requerimiento de glucocorticoides durante más de 2 años15,32 y como factores de buen pronóstico la ausencia de exantema15. No existen marcadores de laboratorio que nos ayuden a predecir el curso de la enfermedad de Still del adulto si bien, existe alguna publicación que ha asociado la presencia del HLA B 35 con cursos monocíclicos o policíclicos4 y el HLA DR 6 con la afección rizomiélica3, resultados que no se han confirmado posteriormente5. La evolución de la enfermedad está determinada por el curso de la artritis. Un 80% de los pacientes se si-túan en clases funcionales I y II43,44. Los pacientes con afección poliarticular o curso crónico pueden evolucionar hacia clases funcionales III o IV. La mitad de los enfermos requieren tratamiento con fármacos de segunda línea a los 10 años del diagnóstico y un tercio continúa con corticoides44. La supervivencia a los 5 años es del 90%. La amiloidosis es, junto a la infección, la causa de muerte más frecuente en estos pacientes. Otras causas descritas son la coagulación intravascular diseminada asociada al tratamiento con salicilatos, la púrpura trombótica trombocitopénica, la pericarditis constrictiva y el taponamiento pericárdico.
Diagnóstico
El diagnóstico de la enfermedad de Still del adulto resulta en muchas ocasiones arduo puesto que es de exclusión. En el diagnóstico diferencial deberán incluirse las vasculitis, las enfermedades del tejido conectivo, las neoplasias hematológicas y las enfermedades granulomatosas. Numerosos autores han comunicado infecciones que pueden simular la clínica de la enfermedad de Still, aunque en algunos casos parecen actuar como agente desencadenante45-47. Se han propuesto numerosos criterios de clasificación para su diagnóstico, la mayoría de ellos clínicos. Los más utilizados son los de Yamaguchi et al (tabla 2) con una sensibilidad del 93%, seguidos de los de Calabro et al, Cush et al, Kahn y Reginato48,49. La crítica que podría realizarse es que estos criterios no incluyen la ferritina, ni tampoco especifican si la infección es un criterio de exclusión. La unificación de criterios es necesaria para poder comparar los resultados de las diferentes series.
Tratamiento
El tratamiento de la enfermedad de Still del adulto no está bien establecido, en general se utilizan los salicilatos o glucocorticoides. La opción de uno u otro dependerá de la gravedad de la enfermedad. Un 20-25% de los pacientes responden al tratamiento con salicilatos a dosis de 3-4 g/día por vía oral, por lo que debe ser el primer escalón terapéutico5,13,16. Con frecuencia es necesario asociar otro antiinflamatorio no esteroide; el más utilizado es la indometacina a dosis de 100-150 mg/día por vía oral50. La hepatotoxicidad y la coagulación intravascular diseminada pueden ser complicaciones graves de este tratamiento5,13, aunque en aquellos pacientes con alteración de la biología hepática previa al tratamiento, ésta no excluye la utilización de antiinflamatorios no esteroides como primera alternativa terapéutica. En aquellos casos con afección sistémica grave y posibilidad de fallo multiorgánico se utilizan los glucocorticoides, prednisona de 0,5 a 1 mg/kg/día por vía oral. Este tratamiento representa un 50-70% de los casos según las series publicadas5,13,32. La mitad de los pacientes presenta un nuevo brote al retirar los glucocorticoides que suele ser de menor intensidad y responde al tratamiento realizado de forma previa. Las formas crónicas requieren prednisona a dosis de 5-20 mg/día por vía oral para el control de la artritis. Las sales de oro, la D-penicilamina, la salazopirina y la hidroxicloroquina son fármacos de segunda línea utilizados en las formas crónicas5,51.
Actualmente se han introducido otros tratamientos como los inmunodepresores para el control de las manifestaciones sistémicas y complicaciones de la enfermedad de Still o como fármacos ahorradores de glucocorticoides. Entre ellos cabe destacar el uso del metotrexato, la ciclosporina A, la ciclofosfamida o la azatioprina. El metotrexato a dosis de 5-20 mg/semanales ha sido utilizado eficazmente tanto en el tratamiento de las manifestaciones articulares como extraarticulares y parece ser la alternativa más atractiva para aquellos pacientes con enfermedad activa a pesar del tratamiento con glucocorticoides o en los que requieren dosis altas50-53. La ciclosporina A se ha utilizado en las formas sistémicas de la artritis crónica juvenil y en alguna serie pequeña de pacientes con enfermedad de Still del adulto54. La dosis no está bien establecida y se suelen utilizar las mismas que en otros reumatismos, de 2 a 5 mg/kg/día. El tratamiento con inmunoglobulinas intravenosas, que ha sido ensayado en niños con artritis crónica juvenil, ha demostrado un débil beneficio55. No se conoce si alguno de estos fármacos es capaz de reducir el riesgo de aparición de nuevos brotes, o evita la evolución de la artritis hacia la anquilosis; se requieren ensayos controlados a largo plazo para valorarlos.
Enfermedad de Still del adulto y embarazo
La experiencia publicada sobre enfermedad de Still durante el embarazo se limita a pacientes aisladas, por lo que no es posible extraer grandes conclusiones. No obstante, la evolución de la enfermedad no parece ser dependiente de la gestación9. Han sido publicados casos de enfermedad de Still que se han iniciado durante el embarazo, tras el parto o incluso después de un aborto7,8,16. La frecuencia de los brotes no parece estar aumentada durante el embarazo9. Respecto al tratamiento, la actitud generalizada es sustituir la aspirina por glucocorticoides durante la gestación por ser una medicación más segura para el feto y la madre9. En cuanto a la influencia que ejerce la enfermedad de Still en el embarazo, en la mayoría de los casos publicados la duración de la gestación se encontraba en los límites normales9. No se han comunicado casos de retardo intrauterino pero sí se ha descrito algún aborto, partos prematuros y muerte del feto en una paciente con enfermedad de Still activa no controlada8,9.
Enfermedad de Still del adulto y trasplante
El trasplante de progenitores de células hematopoyéticas es un tratamiento novedoso que se está ensayando en la actualidad en diversas enfermedades reumáticas. Se ha publicado un caso de trasplante de progenitores en un paciente con una forma crónica de ESA que se mantenía activa a pesar del tratamiento con corticoides, metotrexato y ciclosporina. La remisión parcial persistió durante un año56. Deberemos esperar a próximas publicaciones para extraer conclusiones.
Enfermedad de Still del adulto y amiloidosis
La amiloidosis es una complicación infrecuente en la evolución de la ESA. Su incidencia es desconocida. El tiempo de evolución de la enfermedad en los casos descritos varía entre 4 y 35 años32. Se presenta como un síndrome nefrótico y parece ser que se relaciona con aquellos casos con evolución más agresiva7,57-59. En la mayoría de los casos publicados el tratamiento se basa en dosis altas de glucocorticoides y colchicina que en algunos casos ha evitado la evolución hacia insuficiencia renal59-62.
Enfermedad de Still del adulto y coxitis
La afección de la articulación coxofemoral se ha descrito con mayor frecuencia en las series euro-peas que en las japonesas41. La destrucción de esta articulación es una complicación grave e irreversible que en la mayoría de los casos requiere la colocación de una prótesis total63.
Enfermedad de Still del adulto de inicio fulminante
Los pacientes con ESA pueden presentar manifestaciones sistémicas graves que requieren un tratamiento precoz y agresivo. Algunos autores han ensayado tratamientos con bolos de 1 g de glucocorticoides por vía intravenosa en pacientes con una coagulación intravascular diseminada, neumonitis con insuficiencia respiratoria, convulsiones o un síndrome hemofagocítico agudo asociado a pancitopenia que no han respondido a las dosis convencionales de glucocorticoides64.