Bajo el término de espondiloartropatía se agrupan una serie de enfermedades de características fenotípicas similares pero variada heterogeneidad genética en las que se ven implicados diferentes agentes etiológicos. La espondilitis anquilosante, la artritis psoriásica, las artritis reactivas, la artritis asociada a enfermedad intestinal inflamatoria y la espondiloartropatía indiferenciada son las entidades más características de este grupo. Existen criterios de clasificación para las espondiloartropatías1,2 y criterios diagnósticos específicos para algunas entidades, no obstante, en los estadios precoces no siempre es posible realizar un diagnóstico definitivo. El descubrimiento, en el año 1973, de la asociación entre una molécula HLA de clase I (HLA-B27) y la espondilitis anquilosante marcó el camino en el estudio genético de las espondiloartropatías. Por aquel entonces parecía que iba a ser muy fácil completar el rompecabezas en pocos años. Sin embargo, el paso del tiempo vino a demostrar todo lo contrario, ya que hoy día se sabe que la susceptibilidad genética para desarrollar una espondiloartropatía es mucho más compleja de lo que se pensaba.
Espondilitis anquilosante y genes de clase I
La agregación familiar es un rasgo reconocido de las espondiloartropatías e indica la importancia de los factores genéticos en la patogenia de las mismas. Numerosos estudios han demostrado la importante asociación de este grupo de enfermedades con diferentes genes localizados en el complejo principal de histocompatibilidad (MHC)3,4. La asociación más importante se establece, sin duda, con el antígeno HLA-B27, aunque varía entre las diferentes poblaciones estudiadas. Además, la prevalencia de este marcador genético no es la misma en las diferentes entidades que componen el grupo (el 95% en la espondilitis anquilosante frente al 10-20% en la artritis psoriásica). Su presencia se correlaciona, además, con determinados rasgos clínicos como la afectación axial o la gravedad de la enfermedad.
A pesar de esta estrecha correlación entre marcador genético y enfermedad, sólo un pequeño porcentaje de individuos HLA-B27 desarrolla una espondiloartropatía, lo que implica la existencia de otros factores. Braun5, en un reciente estudio, ha hallado que el riesgo de presentar una espondiloartropatía es 20 veces superior en los individuos B27 positivos que en los B27 negativos. Por otra parte, nuevas investigaciones realizadas en gemelos monocigotos y dicigotos con espondilitis anquilosante demuestran que la susceptibilidad a desarrollar la enfermedad viene determinada en su mayor parte (97%) por factores genéticos y tan sólo el 3% se debe a factores ambientales6. La contribución del B27 a la susceptibilidad genética de la espondilitis anquilosante en este estudio se fija únicamente en un 16%, aunque otros trabajos comunican cifras superiores (35-50%). Se sabe, además, que el riesgo de presentar una espondilitis anquilosante es muy superior en individuos B27 positivos con familiares de primer grado afectados de espondilitis anquilosante que en los individuos B27 positivos sin familiares afectados. Estos hechos, así como la observación de la rápida reducción del riesgo de presentar una espondilitis anquilosante al aumentar la distancia de familiares con enfermedad, sugieren que la susceptibilidad a presentarla viene determinada por la interacción de varios genes7.
A pesar de la clara relación existente entre HLA-B27 y enfermedad, ya que todos los subtipos, salvo el B2706 y B2709, se han encontrado asociados a espondilitis anquilosante, los mecanismos etiopatogénicos implicados en la misma se desconocen8,9. La similitud estructural del B27 con diferentes antígenos bacterianos (teoría del mimetismo molecular), y la función del HLA-B27 como presentador de péptidos (teoría del péptido artritogénico), son las hipótesis más barajadas en la actualidad10. No obstante, recientes estudios11 sugieren que alteraciones en el procesamiento, transporte y acoplamiento de la molécula de B27 pueden ser determinantes en el desarrollo de las espondiloartropatías. Los modelos animales transgénicos también han aportado datos interesantes. Se comprobó que los ratones transgénicos B2705 que no expresan beta-2 microglobulina o tienen beta-2 microglobulina humana desarrollan artritis anquilosante cuando son transferidos de un medio libre de gérmenes a un ambiente normal12. Este modelo pone en evidencia, además de la importancia del agente infeccioso, la posible participación de cadenas libres de HLA-B27 en el desarrollo de la enfermedad. Homodímeros de estas cadenas pesadas serían semejantes a moléculas de clase II y activarían las células CD4.
Por lo referido, no cabe duda de que el HLA-B27 es importante pero no suficiente para el desarrollo y expresión de la enfermedad. Existen diferencias clinicorradiológicas entre los pacientes con espondilitis anquilosante HLA-B27 positivos y negativos, lo que nos lleva a preguntarnos si estamos realmente ante enfermedades genéticamente diferentes o son ejemplos de heterogeneidad genética. Hoy día se cree que es necesaria la implicación de genes adicionales que determinarían la gravedad y la expresión fenotípica de la enfermedad. A este respecto se ha sugerido la asociación de HLA-B60 con un aumento de la susceptibilidad a presentar espondilitis anquilosan te tanto en los individuos HLA-B27 positivos como HLA-B27 negativos13. Han sido comunicados resultados similares con B39 en pacientes japoneses con espondilitis anquilosante B27 negativos14.
Espondilitis anquilosante y genes en la región de clase II
Se ha especulado con la posibilidad de que genes de clase II, relacionados con el procesamiento antigénico, estén implicados en la susceptibilidad para desarrollar espondilitis anquilosante. Un trabajo realizado en el Reino Unido sugiere que HLA-DR1 puede ser un factor independiente para la susceptibilidad de la espondilitis anquilosante aunque no se objetiva una relación con la gravedad o con las diferentes manifestaciones clínicas de la enfermedad15. De confirmarse estos hallazgos, tomaría fuerza la hipótesis que implica a las moléculas de clase II, como presentadoras de péptidos derivados del B27, en la patogenia de la enfermedad.
Se ha considerado, también, que otros genes del MHC, próximos al locus DR4, pueden estar implicados en la predisposición genética a presentar espondilitis anquilosante. A este respecto se han comunicado resultados dispares con varios genes implicados en la generación y transporte de péptidos (TAP y LMP), aunque parece que su polimorfismo no influye en la susceptibilidad a presentar la espondilitis anquilosante16,17. Se pueden realizar comentarios similares acerca de un gen, situado en la región de clase II, que codifica una molécula, la tapasina, que desempeña un importante papel en la expresión de las moléculas de clase I 18.
Espondilitis anquilosante y genes en la región de clase III
Algunos genes de esta región, implicados en fenómenos de inflamación, infección y respuesta inmune, pueden ser importantes en la expresión fenotípica de las espondiloartropatías.
El TNF-* es un citocina proinflamatoria que desempeña un papel relevante en el inicio y perpetuación del proceso inflamatorio. El gen del TNF-* está localizado en la región de clase III próxima al locus B y presenta un importante desequilibrio de ligamiento con genes de clases I y II. El polimorfismo del promotor en la posición *-308.2 se asocia con altos valores de TNF-* tanto constitutivos como inducibles19. Recientes estudios evidencian la posible implicación de esta citocina en la patogenia de la espondilitis anquilosante, ya que se ha encontrado ARNm de TNF-* en biopsias de las articulaciones sacroilíacas de estos pacientes20. Aunque no existe unanimidad en los trabajos comunicados21,22, nuestros resultados indican que el polimorfismo del promotor TNF-* (238.2) está implicado en la suscep tibilidad a espondilitis anquilosante sólo en los pacientes HLA-B27 negativos23. Altos valores de TNF-* podrían incrementar la expresión de citocinas proinflamatorias y genes del MHC que, en conjunción con moléculas artritogénicas, ocasionarían la disregulación del sistema inmune.
Artritis psoriásica y psoriasis
Desde mediados de los años setenta se han venido observando una asociación de diversos alelos HLA (B13, B17, etc.) con la psoriasis. De todos estos determinantes, parece que es el HLA Cw6 (Cw0602) el principal alelo de predisposición psoriasiforme y el resto de las asociaciones se deben al desequilibrio del ligamiento24. También se han estudiado como posibles candidatos de la patogenia de la psoriasis varios genes situados en el MHC. Uno de ellos es el gen S, identificado en la región HLA de clase I, próxima al HLA-C, que codifica una proteína de tipo queratina y que se expresa en la capa granular de la epidermis25. Esta proteína se ve implicada en la diferenciación de los queratinocitos, lo que hace de su gen un posible candidato para la psoriasis. Fuera del HCM también se localizó un hipotético gen en el brazo largo del cromosoma 17 que intervendría en la susceptibilidad a presentar psoriasis26. Reciente estudios27 con microsatélites apuntan la posibilidad de nuevos genes en un segmento localizado entre el gen S y el OTF3.
Debido a la mayor variedad fenotípica de la artritis psoriásica (formas poliarticulares, oligoarticulares, axiales, etc.), la asociación de la misma con algunos antígenos de histocompatibilidad es más compleja. Nuestro grupo de trabajo encontró una re lación entre los alelos B13 y B17, y las formas oligoarticulares y B27 y las axiales, especialmente con la sacroilitis bilateral28-30. Se ha descrito alguna asociación de antígenos de clase II como HLA-DR3 con formas erosivas y HLA-DR 4 con variante poliarticular tipo artritis reumatoide si bien la disparidad de resultados entre diferentes series y grupos étnicos hace difícil la interpretación31.
En los últimos años se ha identificado una nueva familia de genes polimórficos conocidos como MICA, localizados en el HCM, próximos al locus HLA-B32. Nosotros33 hemos comunicado recientemente que una variante alélica de este gen MICA-A9 confiere susceptibilidad para desarrollar artritis psoriásica y es independiente de HLA-Cw0602. Dada la proximidad que existe entre este gen y el locus B, es probable que las diversas asociaciones comunicadas de la artritis psoriásica con los genes del locus B obedezcan en realidad a un desequilibrio del ligamiento entre estos alelos y el MICA-A9. Esto define al gen MICA como posible candidato a la susceptibilidad en la artritis psoriásica.
El polimorfismo del receptor de TNF-* también ha sido estudiado tanto en la psoriasis cutánea como en la artritis psoriásica, encontrándose un incremento del TNF-*-238.2 en ambas enfermedades34. Esta variante del promotor forma parte del haplotipo asociado a psoriasis AH57.1, lo que sugiere que este incremento pueda deberse a un desequilibrio del ligamiento más que a una asociación primaria.
Es obvio, basándose en lo previamente expuesto, la importancia que adquieren los factores genéticos, frente a los ambientales, en el desarrollo de las espondiloartropatías. La implicación de diferentes genes MHC y no MHC es clave para la expresión fenotípica de las espondiloartropatías y la realización de nuevos estudios con marcadores microsatélites puede ayudar a identificar estos nuevos genes de susceptibilidad.