It can present as a multisystemic process with arthritis, cutaneous manifestations and even glomerulonephritis, making differential diagnosis with connective tissue disease difficult. Standard treatment consists of corticosteroids alone or in combination with azathioprine. In refractory cases, autoimmune hepatitis may respond to treatment with immunomodulatory drugs. We present a male patient with Sjögren's syndrome, polyarthritis and autoimmune hepatitis who showed a satisfactory response to combined treatment with corticosteroids and cyclosporin.
Introducción
La hepatitis autoinmune es una entidad poco frecuente que aparece fundamentalmente en mujeres; está caracterizada por hallazgos histológicos característicos, hipergammaglobulinemia policlonal, elevación de las transaminasas y presencia de autoanticuerpos1. Este proceso puede tener una expresión multisistémica e ir asociada a artritis, manifestaciones cutáneas e incluso glomerulonefritis2,3, siendo difícil, en este caso, diferenciarla de un lupus eritematoso sistémico (LES).
Se considera que el tratamiento estándar de la hepatitis autoinmune son los corticoides aislados (prednisona 60-40 mg/día), o bien la combinación de corticoides (prednisona 20-30 mg/día) y azatioprina (1 mg/kg /día)4,5. Otros tratamientos utilizados con menor frecuencia son: ciclosporina6, tacrólimus7, micofenolato-mofetilo8 y ciclofosfamida.
Presentamos a un paciente varón con síndrome seco, artritis simétrica no erosiva y datos histológicos sugerentes de hepatitis autoinmune que respondió satisfactoriamente al tratamiento combinado con prednisona y ciclosporina
Caso clínico
Varón de 62 años, fumador de 20 cigarros/día y con criterios de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Antecedentes familiares: una hija con LES con afección renal. Consultó por cuadro de seis meses de evolución que cursó con sensación progresiva de sequedad de mucosa oral y ocular e inflamación de rodillas, tobillos y metacarpofalángicas, siguiendo un patrón aditivo y simétrico. Quince días antes de la consulta el paciente presentó dolor y limitación de la movilidad en la cintura escapular, febrícula de 37,4 ºC y aftas orales dolorosas. En la exploración física destacaban: hipertrofia parotidea bilateral, hepatomegalia de 1 cm por debajo del reborde costal derecho, con borde liso, no dolorosa; limitación de la movilidad de cintura escapular en todos los planos e inflamación de carpos y tobillos. Analítica: hemograma, sin alteraciones salvo la velocidad de sedimentación, que fue en 69 mm en la primera hora (1-20). Bioquímica: GOT, 117 U/l (1-32); GPT, 135 U/l (1-32); proteína C reactiva (PCR), 62,1 mg/dl (< 0,8). Glucosa, urea, ácido úrico, calcio, fósforo, GGT, fosfatasa alcalina, colesterol total y trigliceridos, dentro de la normalidad. Proteínas totales, 8,1 g/dl; albúmina 3,8 g/dl; bilirrubina total, 0,9 mg/dl; tiempo de protrombina, 90%; INR, 1,2. Estudio electroforético de proteínas: gammapatía policlonal. IgG, 2.169 (565-1.765); IgA, 466 (85-385); IgM, 285 (55-375). Complemento: C3 y C4, sin alteraciones. Análisis de orina: pH, 5,5; densidad, 1.010 (1.005-1.025); sedimento, sin alteraciones. Serologías: virus de Epstein-Barr, citomegalovirus, virus de las hepatitis A (VHA), B (VHB) y C (VHC) y virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), negativos. Inmunología: factor reumatoide negativo; anticuerpos antinucleares (ANA), 1/640 patrón moteado; anti-ADN; anti-RNP, anti-Sm, antiproteína p ribosomal negativos; anti-Ro y anti-La, positivos. Anticuerpos antimúsculo liso; antimitocondriales y anti-LKM, negativos. Anticuerpos anticardiolipina: IgG débilmente positivo e IgM, negativo.
Pruebas de imagen: la radiología de tórax mostró un patrón enfisematoso en los campos pulmonares superiores. En la radiología anteroposterior de las manos se apreció un aumento de partes blandas en los carpos y articulaciones metacarpofalángicas, sin alteraciones en interlínea articular, ni erosiones. La ecografía y la tomografía axial computarizada (TAC) abdominales no mostraron alteraciones significativas.
El test de Schimer fue mayor de 10 mm en ambos ojos; la biopsia de glándula salival estaba dentro de la normalidad. No se efectuó gammagrafía parotidea. La biopsia hepática mostró infiltración linfocitaria y de células plasmáticas en los espacios portales, moderada fibrosis colágena. No se evidenció lesión en la lámina propia limitante. El parénquima hepático presentó carácter hiperplásico; células binucleadas y núcleos agrandados; todo ello compatible con hepatitis autoinmune.
Se inició tratamiento con prednisona (1mg/kg/ día) en pauta descendente, con adecuada respuesta inicial (a las 4 semanas tras el inicio del tratamiento), tanto clínica como analítica. Con dosis de prednisona de 30 mg/día, el paciente sufrió una recidiva sintomática y elevación de las aminotransferasas, motivo por el que se decidió iniciar tratamiento combinado de prednisona (20 mg/día) y azatioprina (150 mg/día). Dos semanas después del inicio del tratamiento combinado, el paciente desarrolló eritrodermia secundaria a azatioprina, motivo por el que se sustituyó ésta por ciclosporina (3 mg/kg/día). En posteriores visitas (1, 3 y 6 meses) el paciente se mantuvo clínicamente estable, manteniendo cierta actividad inflamatoria en las articulaciones de las manos, así como síndrome seco. Se normalizaron los valores de PCR, GOT y GPT.
Discusión
Se trata de un varón de edad media que presenta síndrome seco, aftas orales, poliartritis con patrón simétrico no erosiva, factor reumatoide negativo y ANA positivo, cuyos hallazgos histológicos sugieren hepatitis autoinmune.
Diversas entidades de origen inmune y no inmune pueden producir síndrome seco, daño hepático y aparición de autoanticuerpos. Las infecciones por VHC y por VIH pueden provocar un infiltrado inflamatorio en las glándulas salivales indistinguible del que se produce en el síndrome de Sjögren primario9,10. Además, la infección por estos virus puede provocar la detección de anticuerpos anticentrómero (ACA)11. Sin embargo, las serologías efectuadas fueron negativas.
En una revisión de 443 casos de crioglobulinemia realizada en España por Trejo et al12 no se encontró ningún caso de esta entidad asociada a hepatitis autoinmune. Sin embargo, recientemente, Callejas et al han publicado un caso de crioglobulinemia asociada a hepatitis autoinmune, con presencia de anticuerpos antimúsculo liso en ausencia de infección por VHC y ANA. En el paciente presentado, las serologías efectuadas y el estudio de crioaglutininas y crioglobulinas fueron negativas.
De manera excepcional, la ingesta de fármacos como el droxicam14, el diclofenaco15 y otros fármacos pueden desarrollar hepatitis autoinmune, a menudo colestásica, con presencia de autoanticuerpos (ANA, antitiroglobulina). Sin embargo, el paciente presentado no tenía antecedente de ingesta de medicamentos.
La asociación de hepatitis autoinmune y conectivopatía es poco frecuente. Está descrita principalmente en el LES y con menor frecuencia en el síndrome de Sjögren. En la búsqueda bibliográfica no hemos encontrado ningún caso de asociación con artritis reumatoide16,17.
En el síndrome de Sjögren primario pueden darse distintas lesiones del parénquima hepático: algunas series han demostrado una prevalencia elevada de cirrosis biliar primaria en estos pacientes, y más raramente puede aparecer colangitis esclerosante18. La asociación de hepatitis autoinmune y síndrome de Sjögrem sólo ha sido descrita en casos aislados19. En el paciente presentado no se realizó gammagrafía parotidea y la biopsia de glándula salival fue normal, por lo que el diagnóstico de síndrome de Sjögrem primario, si bien no puede ser descartado, parece poco probable.
En nuestra opinión, en el caso expuesto resulta muy difícil delimitar si el proceso es debido a una hepatitis autoinmune con expresión sistémica, incluyendo la presencia de síndrome seco, descrito en el 40% de estos pacientes20, o bien a un probable LES que cursa con aftas orales, ANA positivo y artritis no erosiva. Los casos de hepatitis crónica activa asociada a LES cursan con elevación moderada de las transaminasas, asociando habitualmente la presencia de anticuerpos antiproteína P ribosomal. Los datos en contra de un diagnóstico de probable LES en el paciente presentado son: normalidad en los valores de complemento y la negatividad de anticuerpos: anti-ADN, anti-Sm y antiproteína P ribosomal.
El tratamiento ideal de la hepatitis autoinmune son los corticoides (prednisona 40-60 mg/día) o bien, la combinación de corticoide (prednisona 20 mg/día) y azatioprina (1 mg/kg/día), normalizándose el valor de las transaminasas entre 6 y 12 semanas, con remisión histológica a los 6-12 meses después de la normalización analítica4,5. La ciclosporina se ha ensayado con éxito en series pequeñas de pacientes. Sin embargo, se ha comprobado que en los pacientes que no presentan toxicidad a este fármaco, el descenso de la dosis provoca la elevación de las enzimas hepáticas21,22. En el caso presentado, el paciente ha permanecido clínica y analíticamente estable, tras seis meses de iniciar tratamiento combinado ciclosporina-corticoide.