Helicobacter pylori constituye probablemente el agente infeccioso humano más frecuente en el mundo, puesto que aproximadamente la mitad de la población mundial se encuentra colonizada por este microorganismo1. Por otra parte, los antiinflamatorios no esteroides (AINE) se encuentran entre los fármacos más frecuentemente empleados2,3; como ejemplo, baste señalar que diariamente más de 30 millones de personas consumen estos fármacos4 y que en los EE.UU. las prescripciones de AINE durante 1991 ascendieron a más de 70 millones5.
La cuestión que se plantea posee una enorme trascendencia, pues la coincidencia de infección y AINE ocurre con una elevada frecuencia: al menos la mitad de las úlceras que se desarrollan en pacientes con ingestión crónica de AINE se dan en pacientes H. pylori positivos6-10; de ahí que la demostración de una posible relación, y la consiguiente actitud (administrar o no tratamiento erradicador de H. pylori) tengan importantes implicaciones terapéuticas.
En el presente artículo se revisarán los diversos argumentos a favor de que H. pylori desempeñe un papel pernicioso en la relación AINE-lesiones gastroduodenales. Es importante recalcar que, por tanto, se ofrecerá únicamente una visión parcial del problema, ya que no se incluirán los múltiples argumentos que apoyan la postura opuesta, esto es, que H. pylori no desempeña papel alguno en la relación que nos ocupa. En consecuencia, este artículo debería ser conjuntamente analizado con aquel que revisa, en este mismo número de la Revista, los argumentos en contra del tratamiento erradicador de H. pylori, para así poder tener una visión global del problema.
Diversos mecanismos fisiopatológicos comunes sugieren que H. pylori y AINE tienen una acción sinérgica
Existe la posibilidad de que la infección por H. pylori y los AINE tengan un efecto aditivo con respecto al desencadenamiento de una lesión ulcerosa. Así, ambos factores tienen en común las siguientes particularidades: su presencia es superior en edades avanzadas11-13; comparten una predilección antral de las lesiones gástricas14; ambos reducen el flujo sanguíneo mucoso del duodeno15; requieren la presencia de neutrófilos para inducir su efecto patógeno16,17; ambos implican a sustancias comunes como las prostaglandinas18-21 y los leucotrienos22-24; H. pylori incrementa, in vitro, el efecto pernicioso de los AINE sobre la viabilidad de las células de la mucosa gástrica25 y, por último, el microorganismo dificulta, in vitro, la adaptación gástrica (síntesis de ADN y división celular mucosa) frente a los AINE.
Existe una relación entre AINE, H. pylori y síntomas dispépticos
Diversos autores han demostrado que, en los pacientes que reciben AINE, la infección por H. pylori favorece la aparición de síntomas dispépticos18,26-28. Basándose en los hallazgos descritos, se ha sugerido la conveniencia de erradicar la infección en aquellos pacientes que, con una indicación establecida de tratamiento con AINE, sufran una intolerancia a dichos fármacos29.
Estudios de prevalencia y de casos y controles
Diversos investigadores han demostrado que la infección por H. pylori incrementa las lesiones gastroduodenales producidas por los AINE. Esta eventualidad puede considerarse desde diversos puntos de vista, como se expone a continuación:
De entre los individuos consumidores de AINE, se ha descrito una mayor prevalencia de H. pylori en los que tienen lesiones gastroduodenales28,30-32, como se expresa gráficamente en la figura 1.
La prevalencia de lesiones gastroduodenales en los pacientes que reciben AINE es mayor entre aquellos infectados por el microorganismo33-40 (fig. 2).
Por último, de entre los individuos con ingestión de AINE, la prevalencia de H. pylori es mayor en los que tienen una complicación (hemorragia digestiva)41, como queda reflejado en la figura 3.
Estudios de intervención (erradicación de H. pylori)
Constituyen los estudios más importantes para establecer un nexo de causalidad entre H. pylori y AINE con respecto al desencadenamiento de lesiones gastroduodenales. De modo resumido podríamos clasificarlos en cuatro grupos, revisándose brevemente a continuación los estudios que apoyan cada uno de los argumentos que se exponen:
1. La erradicación de H. pylori previene la aparición de lesiones gastroduodenales en los individuos que reciben AINE (fig. 4).
Bianchi Porro et al10 estudian a un grupo de individuos con ingestión crónica de AINE que desarrollaron una úlcera; los pacientes H. pylori positivos recibieron una terapia erradicadora, mientras que los H. pylori negativos fueron tratados con omeprazol, en ambos casos hasta demostrar la cicatrización ulcerosa. A los 6 meses, mientras los pacientes seguían recibiendo AINE, pero ya no se administraba tratamiento antisecretor alguno, se llevó a cabo un control endoscópico. En dicho momento se objetivó un 46% de recurrencias ulcerosas en los sujetos H. pylori positivos, frente a tan sólo el 27% en los H. pylori negativos; aunque esta diferencia no alcanzó significación estadística, es obvio que ello probablemente fue debido a un problema de tamaño muestral.
Chan et al42 estudiaron un grupo de pacientes que debían recibir tratamiento crónico con AINE, todos ellos H. pylori positivos. Asignaron aleatoriamente dos tipos de intervención: AINE directamente o tratamiento erradicador de forma previa a la administración de AINE. Se desarrolló una lesión ulcerosa en el 26% de los pacientes del primer grupo y únicamente en el 7% del segundo (además, en 2 de los 3 pacientes de este último grupo había fracasado el tratamiento erradicador). Así, dependiendo del estado de infección se obtuvieron los siguientes resultados: el 26% de los pacientes H. pylori positivos desarrollaron una úlcera frente al 3% de los H. pylori negativos.
Kordecki et al43 incluyeron en su estudio a un grupo de pacientes que recibía tratamiento crónico con AINE. El 64% de ellos presentaba lesiones mucosas antes de la terapia antibiótica, frente a sólo el 39% que las presentaba 10 meses tras la erradicación de H. pylori.
2. La erradicación de H. pylori previene la aparición de complicaciones, como la hemorragia digestiva, en los individuos que reciben AINE (fig. 5).
Chan et al44 estudiaron a un grupo de pacientes con ingestión crónica de aspirina y antecedentes de hemorragia digestiva. Tras confirmarse la cicatrización ulcerosa se asignó, de forma aleatorizada, un tratamiento de mantenimiento con omeprazol o una terapia erradicadora (en este último caso sin administrar posteriormente tratamiento de mantenimiento), mientras los pacientes seguían tomando aspirina. Se demostró una incidencia de recidiva hemorrágica similar en ambos grupos, únicamente del 3%.
3. La erradicación de H. pylori en los pacientes con úlcera gástrica que toman AINE permite la cicatrización de la lesión ulcerosa muy eficazmente (fig. 6).
Seppala et al45 evidenciaron una elevada tasa de cicatrización ulcerosa gástrica, del 91%, en los pacientes en los que se erradicaba la infección, y estos buenos resultados se confirmaron independientemente de que los enfermos recibieran AINE. Sin embargo, únicamente se demostró la cicatrización de la úlcera gástrica en el 74% de los casos en los que había fracasado el tratamiento erradicador.
4. La erradicación de H. pylori no dificulta la cicatrización ulcerosa con omeprazol en los individuos que reciben AINE (fig. 7)10,46-48, en contraposición con lo descrito en algún estudio49-51.
Chan et al46 administraron aleatoriamente, a un grupo de consumidores crónicos de AINE que presentaron hemorragia digestiva, tratamiento con omeprazol durante 8 semanas o tratamiento erradicador (además de 9 semanas con omeprazol). La cicatrización se obtuvo, respectivamente, en el 97 y el 93% de los casos, no demostrándose diferencias estadísticamente significativas.
Campbell et al47 constataron, en un grupo de pacientes que recibían AINE, una tasa de cicatrización con inhibidores de la bomba de protones (IBP) del 77% en los H. pylori positivos y del 73% en los negativos, diferencias que tampoco alcanzaron significación estadística.
Bianchi Porro et al48, también en pacientes con ingestión de AINE, obtuvieron un 81% de cicatrizaciones con IBP en los enfermos infectados, cifras similares a las alcanzadas en los enfermos H. pylori negativos (83%).
Ante un paciente H. pylori positivo en que se origina una úlcera mientras está en tratamiento con AINE, no nos es posible saber con seguridad si la lesión ha sido causada por el microorganismo, por el fármaco o por ambos. La primera actitud, obviamente, consistiría en suspender el AINE si es posible. Aunque todavía no está definitivamente aclarada la posible interrelación entre estos dos elementos, parecería lógico y sensato acometer también la erradicación de H. pylori, en especial si el enfermo precisa seguir recibiendo AINE, eliminando así al menos uno de los dos agentes lesivos conocidos.
En el caso de una úlcera de localización duodenal (en contraposición con la gástrica) es más probable que sea el germen el causante de la lesión, puesto que los AINE parecen desempeñar un papel muy limitado en la ulceración de la mucosa duodenal52-54. De este modo, diversos estudios sugieren que, en un paciente infectado en el que se desarrolla una úlcera duodenal, dicha lesión estará más relacionada con la presencia de H. pylori que con el empleo de AINE (mientras que para la úlcera gástrica ambos elementos deben considerarse como factores etiológicos fundamentales)54-56. De lo anterior se deduce que la indicación previamente mencionada en la úlcera de administrar tratamiento erradicador ante la coincidencia de H. pylori y AINE se encuentra especialmente recomendada en el caso de que la lesión ulcerosa esté localizada en el duodeno.
Una parte importante de los resultados contradictorios que se han descrito en la bibliografía podría ser consecuencia de las diferencias, entre los diversos trabajos, en los siguientes factores: a) la duración del tratamiento con AINE ha sido muy variable (días, meses, administración crónica durante años o sin antecedentes de tratamiento previo) lo que, debido al conocido mecanismo de adaptación de la mucosa gástrica frente a los gastroerosivos, podría explicar parte de las referidas contradicciones; b) la enfermedad de base de los pacientes estudiados (voluntarios sanos, procesos reumatológicos, etc.) ha sido también muy diversa; c) la administración concomitante de otros fármacos, como las sales de oro (que parecen tener actividad bactericida frente a H. pylori), pueden artefactar la verdadera prevalencia de la infección; por su parte, el bismuto tiene múltiples efectos sobre la mucosa gástrica, además del efecto sobre H. pylori; d) de entre los estudios transversales, unos valoran la prevalencia de H. pylori en función del grado de lesión mucosa, mientras que otros, por el contrario, comparan la prevalencia de lesiones gastroduodenales entre los sujetos con y sin infección, dificultando la equiparación de estos estudios; e) historia previa de úlcera péptica o de sus complicaciones, que facilitarían la aparición de una nueva lesión gastroduodenal o de una hemorragia digestiva; f) tipo de fármaco gastroerosivo empleado (aspirina u otro AINE); g) tipo de úlcera (duodenal o gástrica), pues, por ejemplo, el efecto pernicioso de la erradicación sobre la cicatrización ulcerosa podría demostrarse únicamente en una de estas localizaciones; h) necesidad de tratamiento antisecretor concomitante (en especial IBP), e i) finalmente, son muy pocos los trabajos que llevan a cabo una correcta comparación entre grupos homogéneos con respecto a diversos parámetros, como edad, sexo, nivel socioeconómico, raza, etc., factores todos estos que pueden influir considerablemente en la prevalencia de la infección.
Por último, a continuación se exponen las recomendaciones emitidas por diversas conferencias de consenso internacionales que se han celebrado hasta la actualidad, en relación a la indicación de tratamiento erradicador en los pacientes que reciben AINE:
1. Conferencia de Consenso Americana57 (1994). En ella se aconsejó administrar tratamiento erradicador en todas las úlceras asociadas a infección, incluso si éstas se originaban en individuos que estuvieran recibiendo AINE.
2. Reunión de Consenso Europeo58 (1997). Se clasificó como «aconsejable» la administración de tratamiento erradicador en todos aquellos pacientes infectados que reciban AINE.
3. Conferencia de Consenso Asia-Pacífico59 (1997). En los pacientes con antecedentes de úlcera péptica se recomendó pautar tratamiento erradicador previamente a la administración de AINE, actitud basada en la demostración de que estos fármacos incrementan el riesgo de complicación de una úlcera preexistente, debida, por ejemplo, a la infección por H. pylori. Por otra parte, en los pacientes que reciben AINE a largo plazo y que sufren síntomas dispépticos se recomendó administrar tratamiento erradicador en caso de demostrarse la infección.
4. American College of Gastroenterology60 (1998). Se recomendó administrar terapia erradicadora en aquellos pacientes consumidores de AINE que desarrollan una úlcera. Esta actitud se justificó por la imposibilidad de discernir si la úlcera está causada por H. pylori o por los AINE. También se recomendó el tratamiento antibiótico en los pacientes con historia previa de úlcera que vayan a recibir AINE.
En conclusión, existen argumentos tanto a favor como en contra de la erradicación de H. pylori en los pacientes que reciben AINE, resumiéndose a continuación los factores que podrían situarse en cada extremo de la balanza:
1. A favor de la erradicación de H. pylori estaría el posible, aunque en absoluto seguro, beneficio, basado en los argumentos que se han revisado con anterioridad. En todo caso, como se ha señalado previamente, la eliminación del microorganismo no sería perjudicial (como ya se ha comentado, aunque algunos estudios sugieren que la lesión ulcerosa cicatriza peor en los pacientes H. pylori negativos, otros llegan a conclusiones opuestas). Probablemente la erradicación del microorganismo sea beneficiosa sólo en un subgrupo de pacientes que toman AINE pero, puesto que en la actualidad somos incapaces de identificar con precisión dicha población, se ha argumentado que sería razonable administrar tratamiento antibiótico en todos los casos, con la intención de que al menos se beneficien algunos de ellos.
2. En contra de la erradicación de H. pylori se podrían esgrimir los siguientes argumentos: en primer lugar, su eficacia no está claramente demostrada y, en segundo lugar, se podrían aducir los problemas y las complicaciones derivadas del tratamiento antibiótico (complejidad, efectos secundarios y elevado coste). No obstante, estos últimos inconvenientes parecen tener un peso relativamente menor desde que recientemente han aparecido las nuevas terapias triples que combinan, tan sólo durante una semana, un IBP junto con dos antibióticos.
Como resumen final de la presente revisión podríamos concluir que aún queda mucho camino que recorrer hasta poder afirmar con seguridad qué papel desempeña realmente el microorganismo en el desarrollo de las lesiones gastroduodenales en los pacientes con ingestión de fármacos gastroerosivos. Mientras tanto, parafraseando a Taha y Russell61, H. pylori y los AINE se nos antojan como una «pareja incómoda».