Los efectos adversos gastrointestinales (GI) de los AINE se pueden dividir en tres grandes grupos según la gravedad: a) síntomas menores, como la dispepsia, dolor abdominal, náuseas o acidismo; b) trastornos objetivables de la mucosa gastrointestinal, como la úlcera gástrica o duodenal y la presencia de erosiones, y c) complicaciones gastrointestinales serias como la hemorragia digestiva o la perforación gastrointestinal.
En un metaanálisis en el que se analizaron 16 estudios seleccionados publicados hasta 1991, se encontró una odds ratio de riesgo de efecto secundario GI para los pacientes que tomaban AINE de 2,74 (IC del 95%, 2,54-2,97)1. Se estima que entre un 10 y un 20% de los pacientes que usan AINE van a padecer dispepsia. Afortunadamente, el riesgo de ulceración de la mucosa es menor. Hawkey et al encontraron un riesgo relativo (RR) de úlcera gástrica del 4,67 para los pacientes que usaban aspirina y de 4,03 para los que usaban AINE, comparados con sujetos control. Asimismo, encontraron un RR de hemorragia digestiva alta de 3,3 y 3,09, respectivamente2. García Rodríguez et al, en un estudio de casos y controles, encontraron un RR de perforación o de hemorragia digestiva alta de 4,7 (IC del 95%, 3,8-5,7) en pacientes que usaban AINE frente a aquellos que no tomaban dichos fármacos3. La tasa de mortalidad de cualquiera de estas complicaciones es del 0,22% al año con un riesgo relativo de 4,21 comparado con el de las personas que no ingieren AINE y similar en números absolutos a la de patologías tan relevantes como el sida.
Los pacientes con enfermedades reumáticas utilizan AINE con gran frecuencia. Esto implica un número potencialmente alto de efectos secundarios GI, que influyen de forma indirecta en el fracaso terapéutico. La dispepsia es la causa de un número significativo de falta de cumplimiento del tratamiento en muchos de estos pacientes. El riesgo de dispepsia en la artritis reumatoide (AR) puede llegar hasta el 15% en 6 meses. El riesgo de complicaciones serias en los pacientes con AR es menor (0,7-1,5%). Alrededor del 1,3% de los pacientes con AR frente al 0,7% de los pacientes con artrosis requieren hospitalización cada año a consecuencia de una complicación GI motivada por el uso de AINE4. En un estudio sobre la eficacia del misoprostol como fármaco preventivo en 8.843 pacientes con AR que recibían AINE se encontró una incidencia de complicaciones GI serias del 0,76% en 6 meses y del 1,5% al año5.
Pese a que los efectos secundarios de los AINE son relativamente escasos, el hecho de que estos fármacos se empleen de forma tan generalizada en la población hace que su toxicidad se convierta en un problema real de salud. Des del punto de vista estrictamente económico, el coste del tratamiento de las complicaciones GI de los AINE incrementa en un 45% el coste del manejo de la artritis. Una correcta prevención de la gastropatía por AINE reduciría la morbimortalidad, por una parte, y por otra supondría una reducción importante en el coste sociosanitario derivado de la presencia de las complicaciones referidas.
Factores de riesgo de la gastropatía por AINE
Un aspecto fundamental de cualquier política sanitaria preventiva es poder establecer cuáles son los factores de riesgo o predictores estadísticos de una determinada enfermedad antes de que ésta aparezca. El concepto de factor de riesgo de una enfermedad implica que la modificación de dicho factor cambia realmente el riesgo de que ésta se desarrolle6.
Un gran número de estudios han tratado de definir cuáles son los factores de riesgo de la gastropatía por AINE y la importancia relativa de cada uno de ellos (tabla 1):
Edad avanzada
En nuestro medio la frecuencia de prescripción de AINE a los pacientes de más de 65 años varía entre un 30 y un 50%, dependiendo del tipo de patologías presentes. En casi todos los estudios sobre epidemiología de la gastropatía por AINE, la edad es uno de los factores de riesgo siempre presentes.
En un estudio llevado a cabo en 258 pacientes hospitalizados por hemorragia digestiva alta de distintas causas, se encontró que la tasa de hospitalización se incrementaba más de 30 veces desde la tercera a la novena décadas de la vida, tanto en varones como en mujeres. En este estudio, la mitad de los pacientes ingresados tomaban AINE y la úlcera gástrica fue más frecuente en las mujeres de edades más avanzadas y que usaban AINE7.
El uso de AINE en pacientes ancianos incrementa el ya de por sí elevado riesgo de padecer complicaciones GI con la edad. Un estudio de casos y controles, llevado a cabo por Griffin et al en 1.415 personas de más de 65 años hospitalizadas por úlcera péptica o hemorragia gastrointestinal, demostró un RR para desarrollar ulcus péptico de 4,1 (IC del 95%, 3,5-4,7) en los que estaban tomando AINE frente a los que no recibían AINE8. Cifras parecidas encontraron Langman et al en otro estudio sobre el uso de AINE entre los 1.144 pacientes mayores de 60 años que ingresaron por úlcera péptica sangrante y lo compararon con el empleo de AINE en controles hospitalarios y de la comunidad. El uso de AINE en los 3 meses previos al ingreso se asoció con la presencia de úlcera péptica sangrante con una OR de 4,5 (IC del 95%, 3,6-5,6)9. Entre los pacientes que toman AINE, la edad incrementa de forma lineal el riesgo de padecer gastropatía. En el metaanálisis de Gabriel et al se encontró una OR de gastropatía por AINE de 5,52 (IC del 95%, 4,63-6,60) en personas de más de 65 años, frente a una OR de 1,65 (IC del 95%, 1,08-2,53) en personas de menos de 60 años. Igualmente, el riesgo de cirugía gastrointestinal entre las personas de más de 65 años fue de 10,42 (IC del 95%, 7,40-14,66), es decir, unas 10 veces más elevado que en las personas más jóvenes1. Un estudio restrospectivo de casos y controles, llevado a cabo por García Rodríguez et al, corroboró estos datos3. En 1.457 pacientes con hemorragia o perforación estudiados, el riesgo relativo de padecer una de estas entidades entre los que tomaban AINE fue de 2,8 (IC del 95%, 2,5-3,3) en personas menores de 60 años, frente a 3,7 (IC del 95%, 2,6-5,4) en los mayores de 60 años que no tomaban AINE y de 13,2 (IC del 95%, 10,1-17,1) en los mayores de 60 años que sí recibían AINE, comprobándose un incremento lineal del riesgo con la edad. El riesgo de mortalidad en personas de más de 60 años es de 4,5 veces mayor que los controles.
Es posible que factores como el uso habitual de otros fármacos, la comorbilidad o las alteraciones farmacocinéticas propias de la edad influyan de alguna manera en el aumento del riesgo de gastropatía. Asimismo, se ha evidenciado una disminución en la concentración de prostaglandinas gástricas y duodenales y una mayor secreción ácida gástrica en los pacientes de más edad.
Sexo
En general, los distintos estudios no han encontrado diferencias significativas entre varones o mujeres con respecto al riesgo de gastropatía por AINE. Sin embargo, en un estudio de 644 pacientes y 1.268 controles sobre factores de riesgo de complicaciones GI asociados al uso de AINE se encontró que el RR, además de incrementarse con la edad, era mayor en mujeres (OR, 4,7, IC del 95%, 2,2-10) que en varones (OR, 1,9; IC del 95%, 1,4-2,6), tanto en jóvenes como en ancianos. Por contra, el riesgo de gastropatía por aspirina no presentó diferencias entre varones y mujeres10.
Antecedente de úlcera, sangrado o perforación gastrointestinal
En el metaanálisis realizado por Gabriel se encontró una OR para el primer episodio de efecto adverso GI de 2,39 (IC del 95%, 2,16-2,65) mientras que el RR de nuevas recidivas fue de 4,76 (IC del 95%, 4,05-5,59), lo que sugiere que un paciente con antecedentes de una complicación GI tiene un mayor riesgo de padecer nuevos episodios1. El antecedente de sangrado o perforación fue el predictor más importante de recidiva de dichas complicaciones graves en un estudio de casos y controles llevado a cabo por García Rodríguez et al3, con un RR de 13,5 (IC del 95%, 10,3-17,7).
Presencia de una enfermedad sistémica seria
La presencia de una enfermedad seria sistémica es aceptada por la mayoría de autores como un factor de riesgo para la gastropatía por AINE. En lo que respecta a las enfermedades reumáticas, existen diferencias en la incidencia de complicaciones GI en pacientes con artritis reumatoide (AR) y con artrosis (OA). Fries et al realizaron un estudio prospectivo a lo largo de 4 años en 2.747 pacientes con AR y 1.091 con OA sobre la incidencia de complicaciones GI séricas asociadas con el uso de AINE. Encontraron una tasa de hospitalización en pacientes con AINE del 1,58% al año comparada con el 0,3% en los pacientes que no tomaban AINE. La tasa de hospitalización entre los pacientes con OA era menor de la mitad que la de los enfermos con AR. Las variables clínicas individuales predictoras de complicaciones GI serias fueron la edad, la dosis de AINE, el antecedente de hospitalización y de síntomas gastrointestinales previos con AINE, el uso de corticoides, de antiácidos y de antagonistas H2, así como el índice funcional HAQ: los pacientes con índices superiores a 1 y a 2 presentaban una OR de complicaciones de 1,8 y 1,9, respectivamente. A partir de estas variables, los autores desarrollaron una tabla de puntuación para estimar el riesgo anual de complicaciones GI serias en los pacientes con AR11.
La presencia de cada uno de los factores de riesgo citados incrementa el RR pero la combinación de varios de estos factores, relativamente frecuente en la realidad, multiplica el riesgo global. El estudio de Silverstein et al, sobre 8.843 pacientes con AR que recibían AINE, comparados con los que no presentaron efectos adversos GI, demuestra que los 67 pacientes con complicaciones serias tenían una edad media mayor y antecedentes de úlcera péptica y de sangrado digestivo en mayor grado. En el modelo de regresión logística, los indicadores de riesgo incrementado fueron una edad de 75 años o superior, la historia de una úlcera péptica previa, el antecedente de un sangrado digestivo y la presencia de enfermedad cardiovascular concomitante. El modelo predice que en 6 meses los pacientes con ninguno de los 4 factores tendrían un riesgo del 0,4%, los pacientes con uno cualquiera de esos factores, un riesgo del 1%, mientras que la combinación de los 4 factores determina un riesgo del 9%5. Si se asume una tasa basal de complicaciones de la úlcera péptica de 4 por 1.000, una persona que haya tenido un antecedente de úlcera péptica y que tome AINE tendría una tasa de complicaciones entre un 6 y un 7% al año12.
Dosis altas y tipo de AINE
Un metaanálisis, publicado en 1996, tuvo como objetivo comparar los RR de complicaciones GI serias por el uso de distintos AINE referidas en la bibliografía. Se incluyeron 12 estudios, de los que 11 compararon los distintos AINE con ibuprofeno, fármaco que sirvió como referencia al ser de menor RR, seguido por el diclofenaco. El diflunisal, el sulindac, la aspirina, el naproxeno y la indometacina tuvieron un RR intermedio, y el ketoprofeno, el piroxicam y la azapropazona presentaban un riesgo más alto. Comparados con el neobrufeno, los RR de los distintos fármacos se incrementaron entre 1,6 y 9,2 veces. La diferencia puede ser atribuible a la dosis relativamente baja de neobrufeno empleada en la práctica clínica13. García Rodríguez et al encontraron diferencias similares en el riesgo asociado a los distintos AINE, también con piroxicam y azapropazona entre los AINE con más riesgo, e ibuprofeno con el menor riesgo relativo, si bien existía un aumento sustancial en el riesgo según se incrementaba la dosis del fármaco3. Langman et al compararon el uso previo de AINE en 1.144 pacientes de más de 60 años de edad ingresados por úlcera péptica sangrante y, en 1.126 controles hospitalarios y 989 controles de la comunidad. La hemorragia digestiva por úlcera péptica se asoció al uso de cualquier aumento en la dosis del fármaco administrado: dosis bajas, RR de 2,5 (IC del 95%, 1,7-3,8); dosis intermedias, RR de 4,5 (IC del 95%, 3,3-6,0), y dosis altas, RR de 8,6 (IC del 95%, 5,8-12,6)9.
Se ha descrito que el uso de dos o más AINE simultáneamente es un factor de riesgo añadido. En un caso de 644 pacientes y 1.268 controles sobre factores de riesgo de complicaciones GI, Henry et al encontraron un riesgo aditivo cuando se usó AINE junto a aspirina y, asimismo, un RR sorprendentemente alto de complicaciones ulcerosas con el uso de AINE por vía rectal: RR de 11,4 (IC del 95%, 4,6-28,2). Por el contrario, la administración del AINE por vía oral se asoció a un RR de 2,3 (IC del 95%, 1,9-2,9)10.
Duración del tratamiento
Griffin et al encontraron que las personas que te-nían una exposición más corta al fármaco presentaban un mayor riesgo: el RR de úlcera péptica era de 7,2 en pacientes con una duración del tratamiento inferior a un mes, mientras que el RR era de 3,9 para los enfermos que usaban AINE durante más de 90 días8. Gabriel et al también encontraron el riesgo más alto de complicaciones GI en los pacientes con una duración del tratamiento inferior al mes: RR de 8 (IC del 95%, 6,37-10,06), frente a un RR de 3,31 (IC del 95%, 2,27-4,82) en los pacientes con una duración del tratamiento entre 1 y 3 meses, y de 1,92 (IC del 95%, 1,19-3,13) en aquellos pacientes que tomaban AINE durante más de 3 meses1. No obstante, en un estudio más reciente, Singh et al han encontrado que el riesgo de sangrado gastrointestinal permanece constante a lo largo de los años, tras el análisis del seguimiento a largo plazo (15 años) de una cohorte de 1.600 pacientes reumáticos4.
Así pues, el tema de si existe o no una adaptación de la mucosa gástrica al fármaco con el paso del tiempo sigue siendo controvertido en la actualidad, sin que existan datos clarificadores en uno u otro sentido.
Tratamiento concomitante con fármacos corticosteroides
Conn et al no encontraron asociación entre el uso de corticosteroides y el riesgo de úlcera péptica en su estudio, que incluía 5.331 pacientes recopilados de 42 ensayos clínicos aleatorizados14. En un metaanálisis posterior de 71 publicaciones, que incluía a 5.961 pacientes, Messer et al hallaron una RR de úlcera péptica de 2,3 (IC del 95%, 1,4-3,7) en los pacientes tratados con corticosteroides, riesgo que se incrementaba proporcionalmente a medida que las dosis eran más altas15.
Piper et al realizaron un estudio de casos y controles con 1.415 pacientes ancianos hospitalizados por úlcera gastroduodenal o hemorragia digestiva alta con el objetivo de estimar el riesgo relativo de úlcera péptica asociada al uso de corticosteroides. No se encontró un mayor riesgo (RR, 1,1; IC del 95%, 0,5-2,1) en los pacientes que usaban corticosteroides como único fármaco, mientras que se elevaba a 4,4 (IC del 95%, 2-9,7) en los pacientes tratados con corticosteroides y AINE simultáneamente. En estos pacientes el riesgo se incrementaba con el aumento en la dosis y duración del tratamiento. Este estudio, realizado en personas mayores de 65 años, no permite generalizar este resultado a pacientes más jóvenes, sin el factor de riesgo de la edad añadido al de los tratamientos farmacológicos. Asimismo, es posible que los pacientes que recibían corticosteroides tuvieran una enfermedad sistémica más grave16.
Carson et al encontraron una baja incidencia de hemorragia digestiva alta en una cohorte de 19.880 pacientes asmáticos o con dermatitis tratados ambulatoriamente con corticosteroides. Al cabo de 2 meses, la incidencia de HDA fue sólo de 2,8 casos por cada 10.000 personas y mes. Los autores consideran innecesaria la terapia profiláctica en estos pacientes, con la posible excepción de aquellos con otros factores de riesgo asociados, como el uso concomitante de anticoagulantes, historia de hemorragia digestiva previa o edad avanzada17.
Administración concomitante de anticoagulantes
Shorr et al realizaron un estudio retrospectivo en pacientes de más de 65 años sobre el uso de AINE en pacientes que recibían anticoagulantes. Comparados con los pacientes no anticoagulados, el RR de hospitalización por úlcera péptica en los pacientes anticoagulados fue de 2,2 (IC del 95%, 1,6-3,1) y el de hemorragia digestiva de 3,3 (IC del 95%, 2,3-4,9). El uso concomitante de anticoagulantes y AINE en pacientes de más de 65 años incrementa en 13 veces el riesgo de desarrollar una úlcera péptica sangrante, lo que implica que se ha de evitar en lo posible el uso de AINE en ancianos anticoagulados18.
Alcohol y tabaco
En su estudio sobre factores de riesgo en 76 pacientes con perforación GI, Lanas et al encontraron que el uso de aspirina o AINE era un factor de riesgo importante para una perforación gastrointestinal (OR, 6,64; IC del 95%, 3,6-12,24). Asimismo, el tabaco, el alcohol y los antecedentes de artritis o de úlcera péptica fueron factores de riesgo independientes en el análisis multivariante. La combinación del uso de AINE, consumo de tabaco e ingesta de alcohol incrementaba de forma significativa el riesgo de perforación (OR, 10,69; IC del 95%, 3,82-29,87)19. Sin embargo, el consumo de tabaco no incrementó el riesgo de hemorragia digestiva en otro estudio realizado por los mismos autores, lo que sugiere que puedan existir dos mecanismos etiopatogénicos diferentes en los dos tipos de complicación gastrointestinal asociada a AINE20. En otro estudio sobre la eficacia del misoprostol en la prevención de la úlcera gástrica y duodenal en 638 pacientes que recibían AINE se encontró que el consumo de alcohol sí se asoció a la presencia de úlcera gástrica, de modo que los pacientes que ingerían alcohol tenían un RR de 3 con IC del 95% de 1,3-6,821.
Presencia de infección por Helicobacter pylori
Tanto la incidencia de úlceras inducidas como la incidencia de H. pylori aumentan con la edad, por lo que en gran cantidad de pacientes coexisten ambos factores de riesgo. En este sentido, se han practicado numerosos estudios para descubrir si son aditivos y, lo que es más importante en la práctica, si es o no necesaria la erradicación de H. pylori en aquellos enfermos que van a ser tratados con AINE. Los estudios realizados hasta ahora presentan resultados contradictorios, debido a la gran cantidad de factores de confusión que pueden estar presentes. Por ejemplo, la determinación del propio H. pylori puede realizarse por tres métodos distintos: serológico, test de la ureasa en el aliento y por determinación histológica y cultivo en la biopsia endoscópica. La condición de seropositividad indica presencia de anticuerpos contra el germen pero no necesariamente la presencia del microorganismo, y hasta en un 23% de los pacientes serológicamente el test de la ureasa en el aliento es negativo. El cultivo directo no siempre puede hacerse, ya que requiere la realización de endoscopia. En distintos estudios no se han encontrado diferencias en el daño en la mucosa gástrica en pacientes H. pylori seropositivos o seronegativos que reciben AINE, tanto a corto como a largo plazo. En pacientes con AR se han encontrado conclusiones similares5. Parece existir cierta correlación negativa entre el uso de AINE y la presencia de H. pylori. Actualmente se considera que ambos son factores de riesgo independientes y no existe sinergismo entre H. pylori y los AINE para inducir úlceras o sus complicaciones como hemorragia o perforación.
En los estudios recientes OMNIUM y ASTRONAUT sobre el uso del omeprazol comparado con misoprostol y con ranitidina, respectivamente, para el tratamiento de las úlceras inducidas por AINE, se encontró que la presencia de H. pylori es un factor pronóstico positivo para la cicatrización de la úlcera22,23.
Existe controversia también en el tema de la necesidad o no de erradicación previa de H. pylori en los pacientes que van a recibir AINE. Un estudio en este sentido es el realizado por Bianchi Porro et al, que usaron amoxicilina y omeprazol en pacientes H. pylori positivos que recibían AINE crónicamente. La tasa de curación de úlceras no varió según la condición de H. pylori, pero una vez suspendido el tratamiento con omeprazol tras la cicatrización ulcerosa, se observó que había una tendencia no significativa a diferencias en la tasa de recidivas a los 6 meses, que era más alta en pacientes que seguían siendo H. pylori positivos (46%) frente a los H. pylori negativos (27%) o a los que se había erradicado la bacteria (31%)24. Un estudio posterior de Chan et al demostró que la erradicación previa de H. pylori con tetraciclinas, metronidazol y subcitrato de bismuto conllevaba una reducción en el número de pacientes que desarrollaban úlceras al cabo de 8 semanas de recibir tratamiento con naproxeno: el 26% en los pacientes H. pylori positivos frente al 3% en los pacientes en los que se erradicó H. pylori. Una crítica realizada a este estudio es la posible influencia sobre la producción de prostaglandinas que conlleva la utilización de bismuto como parte del tratamiento para la erradicación de H. pylori. Los pacientes en este estudio no debían tener antecedentes de úlcera péptica ni haber tomado AINE previamente25. En un estudio más reciente, Hawkey et al estudiaron los efectos de la erradicación de H. pylori en un grupo de pacientes completamente diferentes a los del estudio de Chan et al, es decir, 285 pacientes con antecedentes de úlcera péptica, dispepsia o ambos y que ya seguían tratamiento con AINE. La erradicación de H. pylori se consiguió en un 66% de los casos empleando claritromicina, amoxicilina y omeprazol durante una semana. Tanto la probabilidad de no tener úlceras a los 6 meses como el tiempo transcurrido hasta la recidiva ulcerosa no diferían entre los pacientes a los que se había erradicado H. pylori como aquellos en los que éste persistía. Es más, hubo una menor tasa de curación de las úlceras gástricas en los pacientes a los que se les erradicó H. pylori frente a los controles (72 frente al 100% a los 8 semanas)26. De los resultados obtenidos en ambos estudios se deriva la necesidad de seguir realizando trabajos que determinen de forma fiable si la presencia de H. pylori es un factor de riesgo añadido al uso de AINE para el desarrollo de úlcera péptica.
Uso de fármacos antiácidos y antagonistas de los receptores H2
Fries et al (proyecto ARAMIS) estudiaron de forma prospectiva a lo largo de 4 años a pacientes con AR y OA y encontraron que el empleo de antiácidos y de antagonistas H2 era un factor de riesgo de complicaciones GI serias asociadas con el uso de AINE, con una OR de 2,3 (IC del 95%, 1,25-4,12)12. Más recientemente, Singh et al estudiaron las características de 1.921 pacientes con AR seleccionados de 8 centros del proyecto ARAMIS que hubieran sido tratados con AINE y observados al menos durante 2,5 años. Después de ajustar para las distintas características individuales, los pacientes asintomáticos, sin ningún antecedente digestivo, que estaban tomando de forma profiláctica un fármaco antiácido o antagonista de los receptores H2 tuvieron un riesgo más alto de complicaciones GI que los que no tomaban estos fármacos (OR, 2,14; IC del 95%, 1,06-4,32). Se puede especular que el antiácido o el fármaco antagonista de los receptores H2 suprimiría los síntomas iniciales que alertan sobre la presencia de una complicación GI27.
GI SCORE
Singh et al han desarrollado el GI SCORE (Standardized Calculator of Risks for Events), un cuestionario autoaplicado sencillo cuya puntuación podría ser útil para calcular el riesgo de cada persona a la hora de ingerir un AINE. Se basa en las respuestas del paciente a 5 preguntas sobre la edad, la evaluación del estado de salud, la duración del tratamiento con corticosteroides, el antecedente de hemorragia digestiva y el antecedente de un efecto secundario por AINE. Con la puntuación global a partir de un nomograma se genera un perfil de riesgo. El algoritmo SCORE ha sido validado en un estudio prospectivo en 3.883 pacientes con AR sobre complicaciones gastrointestinales serias (417 hospitalizaciones por complicaciones GI) y podría constituir un medio sencillo y fiable de valorar el riesgo individual de gastropatía por AINE, así como de ayudar a tomar una decisión sobre la necesidad de su tratamiento preventivo28.
Perspectivas de futuro
La introducción de los nuevos inhibidores selectivos y específicos de la COX-2 ha creado una gran expectativa en el sentido de que se logre una disminución relevante del número de efectos GI adversos derivados del uso de AINE29-31. La realización de estudios poblacionales amplios que comparen el uso de AINE clásicos con los nuevos ICOX-2 posibilitará conocer si las ventajas teóricas de la inhibición de la COX-2 se reflejan en la práctica en una gastroprotección eficaz. Las esperanzas planteadas por estos nuevos fármacos u otros en desarrollo, como los donadores de óxido nítrico, hacen pensar que el problema de la gastropatía por AINE sufrirá cambios en un futuro próximo. Si se confirmaran las expectativas de los nuevos fármacos inhibidores de la COX-2 (ICOX-2), no cabe duda de que el uso de los AINE clásicos actuales frente a los nuevos ICOX-2 se convertiría, en sí mismo, en un factor de riesgo de gastropatía.