Introducción
Los moduladores selectivos de los receptores de estrógenos (SERM) constituyen un grupo de fármacos con una estructura química que les confiere afinidad para unirse a los receptores estrogénicos y que, dependiendo del tejido diana donde se realiza esta unión, inducen efectos agonistas estrogénicos (tejido óseo, sistema cardiovascular, hígado, etc.) o antagonistas estrogénicos (mama, endometrio), en contraposición a los efectos puramente agonistas de los estrógenos.
El concepto de SERM nace con el desarrollo de sustancias como el tamoxifeno, que originalmente surgieron como antagonistas de los estrógenos para la prevención y el tratamiento del cáncer de mama, además se observó que presentaban efectos agonistas en el hueso, el sistema cardiovascular y el endometrio, y aumentaban el riesgo de cáncer de útero.
El raloxifeno, también estudiado en principio para el tratamiento del cáncer de mama, está comercializado actualmente para la prevención y el tratamiento de la osteoporosis, ya que no presenta una acción estimuladora del endometrio como sus predecesores.
La utilización de estos fármacos no deja de estar exenta de efectos secundarios, como el aumento del riesgo de cáncer de endometrio (tamoxifeno) y de enfermedad tromboembólica, al igual que los estrógenos, y agravación de la sintomatología climatérica. La búsqueda del SERM ideal ha supuesto y supone la aparición de nuevas moléculas que intentan tener una mayor precisión en los tejidos diana con los menores efectos secundarios.
En el desarrollo de este capítulo nos referiremos fundamentalmente a las evidencias clínicas en la prevención y el tratamiento de la osteoporosis de los SERM que estamos utilizando y de los que aún están en investigación. Asimismo, revisaremos sus efectos en otros tejidos como el mamario y el endometrial y en el sistema cardiovascular, que de una u otra manera nos condicionarán su prescripción.
Clasificación
Los SERM se agrupan según la estructura química de la que proceden; así, tenemos los derivados del trifeniletileno, en los que se encuentran el tamoxifeno, y derivados como el toremifeno, droloxifeno, ospemifeno e idoxifeno; otro grupo es el derivado del benzotiofeno, como el raloxifeno y arzoxifeno; los derivados de los benzopiranos, ormeloxifeno, levormeloxifeno, lasofoxifeno, y los hidronaftalenos: trioxifeno, CP-336156 (tabla 1).
Mecanismo de acción
De una manera esquemática, podemos decir que el receptor estrogénico no actúa del mismo modo en todos los tejidos diana, sino que su acción dependerá de diferentes factores: del tipo de ligando, del subtipo de receptor estrogénico (_, _), de la distribución de estos receptores en los distintos tejidos diana y también de diversos factores de acoplamiento, propios de cada tejido, que permiten el acoplamiento del complejo ligando-receptor al aparato de transcripción genética.
Los SERM inducen a un cambio formacional en el receptor estrogénico (RE) distinto del ocasionado por los estrógenos que induce a la activación de un «elemento de respuesta alternativa del ADN» y que activa o inactiva la transcripción genética y, con ello, la respuesta deseada1.
Métodos de la revisión
Como ya se ha mencionado, en esta revisión nos referiremos a las evidencias clínicas de las acciones de los SERM en los distintos tejidos y principalmente en el tejido óseo. Se ha efectuado una búsqueda en MEDLINE, y con relación al metabolismo óseo se han utilizado las palabras clave selective estrogen receptor modulators, osteoporosis, bone turnover, bone mineral density y fractures, se han seleccionado los ensayos clínicos controlados y aleatorizados, así como artículos de revisión, desde el año 1995 hasta el 2003. También se ha buscado información en la bibliografía de los artículos obtenidos y en los resúmenes de los congresos y simposios referentes al metabolismo mineral: ASBMR, IBMS-ASBMR, SEIOMM, Symposium on Calcified Tissues.
La información de su acción en otros tejidos se ha obtenido fundamentalmente de artículos de revisión referenciados en MEDLINE con las palabras clave: selective estrogen receptor modulators, breast cancer, endometrial effects, y cardiovascular events.
Moduladores selectivos de estrógenos y hueso
Aunque el tamoxifeno es un SERM con indicación en la prevención y el tratamiento del cáncer de mama, hay estudios que muestran una acción en el control de la resorción ósea y en el mantenimiento de la densidad mineral ósea (DMO) en mujeres posmenopáusicas; la acción de toremifeno es más dudosa. La acción que ejercen en el endometrio, aumentando el riesgo de cáncer, los hacen inviables como tratamiento de la osteoporosis2,3.
Remodelado óseo
El raloxifeno presenta, en los diferentes estudios, una homogeneidad de los resultados en cuanto a la disminución de los marcadores del remodelado óseo tanto para los marcadores de formación como los de resorción ósea4-9 (tabla 2), aunque en menor magnitud que el alendronato10.
Los nuevos SERM también han demostrado en estudios clínicos una disminución de los marcadores del remodelado óseo; el levormeloxifeno reduce entre las 5 y 8 semanas, y a diferentes dosis, los cross-lap séricos entre un 35,5 y 44,4%11. En el estudio de Alexandersen et al12, observamos que el efecto se mantiene durante 12 meses con dosis de 5, 10 y 20 mg/día, aunque en menor medida que la terapia hormonal sustitutiva (THS). El arzoxifeno, investigado fundamentalmente para el tratamiento del cáncer de mama, muestra una reducción del marcador de formación ósea, la ostocalcina, en un 22% a las 12 semanas de tratamiento13.
Densidad mineral ósea
La revisión de diferentes estudios en la prevención14,15 y el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica con raloxifeno5-8, realizada por el Osteoporosis Methodology Group y el Osteoporosis Research Advisory Group16, observa un efecto positivo en la DMO en diferentes áreas óseas, con un resultado homogéneo en la zona lumbar en el metaanálisis realizado a un año16. Los resultados de la prolongación del estudio MORE a los 4 años muestran un efecto sostenido del raloxifeno en la DMO17.
Los resultados de los estudios controlados y aleatorizados con los nuevos SERM, como el levormeloxifeno12 y el lasoxifeno18, muestran al año del seguimiento incrementos similares de la DMO lumbar (2%), inferior a la obtenida con la THS (5%)12 y superior al raloxifeno (0,8%)18.
Fracturas
En el momento actual el estudio MORE es el paradigma para valorar el efecto del raloxifeno en las fracturas óseas, del resto de los SERM no se dispone de datos suficientes que nos puedan aportar información concluyente. Los resultados a los 4 años del estudio MORE17 presentan una eficacia mantenida, en las mujeres sin fracturas vertebrales preexistentes al inicio del estudio la reducción de una nueva fractura vertebral es del 50%, y en aquellas con fracturas vertebrales se observa una reducción de 38%. En el estudio MORE no se observa una disminución significativa de las «fracturas no vertebrales», aunque hemos de considerar que la población del estudio no presentaba un riesgo elevado de este tipo de fracturas. En un análisis reciente (resumen)19 en un subgrupo del estudio MORE, con más de 2 fracturas vertebrales preexistentes, el raloxifeno reduce el riesgo de fracturas no vertebrales en un 31% (fig. 1).
Figura 1. Reducción de fracturas no vertebrales en pacientes del estudio MORE (2 o más fracturas vertebrales). Tomada de Farrerons J, et al19.
Moduladores selectivos de estrógenos y cáncer de mama
El papel del tamoxifeno en la prevención del cáncer de mama fue confirmado en el estudio National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Tamoxifen Prevention20. En un seguimiento mínimo de 5 años, el estudio muestra, en una población de 13.388 mujeres con alto riesgo de cáncer de mama, que el tamoxifeno reduce significativamente este riesgo en un 49%. El mayor efecto indeseable es el aumento del riesgo de cáncer de endometrio (RR = 2,53).
La eficacia del raloxifeno en el cáncer de mama es un objetivo secundario del estudio MORE. El resultado a los 4 años muestra una reducción del 74% en relación con el placebo. En aquellos casos con RE positivo la reducción es del 84%. A diferencia del tamoxifeno, el raloxifeno, por su acción estrógeno antagonista, no incrementa el cáncer endometrial21. Actualmente, está en marcha un estudio comparativo entre el tamoxifeno y el raloxifeno (STAR)22, diseñado para valorar la eficacia en la prevención del cáncer de mama, durante un seguimiento de 5 años en 22.000 mujeres posmenopáusicas con riesgo elevado22. Los efectos a largo plazo del raloxifeno se evaluarán en el estudio Continuing Outcomes Relevant to Evista (CORE), una prolongación durante 4 años más de un subgrupo del estudio MORE. El estudio RUTH23 tiene como finalidad evaluar los efectos del raloxifeno en la cardiopatía coronaria y el cáncer de mama.
Los resultados clínicos de los nuevos SERM, como el arzoxifeno24, muestran una alta actividad en el tratamiento del cáncer de mama avanzado, con respuesta tumoral del orden del 34%. El arzoxifeno ha confirmado también su eficacia en el cáncer de endometrio24. Estos avances muestran lo que en un futuro este tipo de moléculas pueden representar en diversos tipos de patologías.
Moduladores selectivos de estrógenos y sistema cardiovascular
Los efectos en los marcadores subrogados de riesgo cardiovascular ponen de manifesto que el tamoxifeno y el raloxifeno comparten efectos favorables de los estrógenos en el metabolismo lipídico, con disminución del colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (cLDL) entre 12-16% pero sin aumento de la fracción lipoproteínas de alta densidad y, a diferencia de los estrógenos, no se observan aumentos de los triglicéridos ni de la proteína C reactiva25-27. Los datos clínicos que observamos con los nuevos SERM están en la misma dirección; el lasofoxifeno18 y el levormeloxifeno12 muestran reducciones mayores del cLDL al compararlos con el raloxifeno y la TSH, el droloxifeno disminuye la lipoproteína (a) y el fibrinógeno de manera superior a los estrógenos28. Saber si estas diferencias infieren efectos en los episodios cardiovasculares está aún por determinar.
Los datos obtenidos del estudio MORE a 4 años muestran que en toda la población de estudio, con bajo riesgo cardiovascular, el raloxifeno no redujo significativamente los episodios cardiovasculares; sin embargo, en el subgrupo de pacientes con más alto riesgo la reducción observada fue del 40% y del 62% para los accidentes cerebrovasculares29.
Los SERM, al igual que los estrógenos, presentan un riesgo aumentado de tromboembolia venosa (TV). El tamoxifeno presenta un riesgo relativo de 1,7120, en el estudio MORE el raloxifeno presenta un riesgo relativo de 3,121. La identificación de mujeres con mayor riesgo de TV es fundamental a la hora de prescribir este tipo de fármacos, debemos de tener en cuenta los antecedentes personales y familiares de TV, la edad, la obesidad, la inmovilidad y la posibilidad de cirugía pélvica y de extremidades inferiores.
Moduladores selectivos de estrógenos y síndrome climatérico
La THS presenta una acción positiva en la calidad de vida en relación con el síndrome climatérico, ya que mejora las sofocaciones, la sequedad vaginal y disminuye el flujo vaginal. Los SERM utilizados en el cáncer de mama y la osteoporosis (tamoxifeno y raloxifeno) inducen el agravamiento de varios de estos síntomas. La síntesis de las nuevas moléculas puede dirigirse a mejorar estos inconvenientes; el ospemifeno, derivado del trifeniletileno, actúa como un estrógeno agonista en la vagina, mejora la sequedad vaginal y con efectos neutros en las sofocaciones, ciclos menstruales y pérdidas vaginales30. Sin embargo, son necesarios más estudios que confirmen la seguridad de estos nuevos SERM; el levormeloxifeno, una de estas últimas moléculas derivadas del grupo de los benzopiranos, presenta un efecto agonista en el endometrio con múltiples efectos adversos: leucorrea, aumento del espesor endometrial, agrandamiento y prolapso del útero, incontinencia urinaria y agravamiento de las sofocaciones y calambres31.
Conclusiones
Los SERM presentan efectos estrogénicos en el hueso. Actualmente el raloxifeno es el único con acción probada en la reducción de fracturas en la osteoporosis posmenopáusica.
El tamoxifeno está indicado en la prevención y el tratamiento del cáncer de mama.
El raloxifeno actualmente es una gran promesa en la quimioprevención del cáncer de mama, sobre todo por la seguridad de que no estimula el endometrio. Están en marcha estudios como el STAR y el CORE para determinar su eficacia con respecto al tamoxifeno y la seguridad a largo plazo.
Regulan el perfil lipídico y mejoran el riesgo de patología cardiovascular. El estudio RUTH evaluará los efectos del raloxifeno en la patología cardiovascular.
Presentan un riesgo de tromboembolia venosa semejante a los estrógenos.
No resuelven la sintomatología climatérica.
Potencialmente, suponen un variado grupo de fármacos para el tratamiento de diversas patologías