Se considera que la osteoporosis es una enfermedad propia de las mujeres posmenopáusicas. Sin embargo, los estudios epidemiológicos ponen de manifiesto que un tercio de las fracturas de fémur ocurren en varones y que la incidencia de fracturas vertebrales puede ascender a la mitad de la descrita en las mujeres1-5. Estudios recientes incluso han señalado que la prevalencia de la fracturas vertebrales es similar en ambos sexos, del orden del 12% en individuos con edad superior a los 50 años6. Estos resultados varían en función de los criterios utilizados en la definición de este tipo de fractura y de la edad. Así, según los criterios de Eastell la prevalencia de esta fractura sería del 20%, tanto en varones como en mujeres de más de 50 años, y del 29% en varones mayores de 75 años. En la población española se han descrito unos resultados similares, con una prevalencia de la fractura vertebral en el varón a partir de los 50 años del 22% cuando se utiliza este criterio7. Sin embargo, merece la pena comentar que antes de los 65 años la prevalencia de esta fractura es más alta en el varón, mientras que posteriormente ocurre lo contrario, se observa una prevalencia más alta en la mujer. Todo ello sugiere que en el varón joven la fractura vertebral en ocasiones puede ser de origen traumático, mientras que en la mujer normalmente se halla ligada a la presencia de una osteoporosis.
Aunque el cuadro clínico es similar en ambos sexos, existen algunas características diferenciales en la osteoporosis del varón, como son la mayor frecuencia de osteoporosis «secundaria», la ausencia de unos criterios diagnósticos densitométricos validados, el frecuente antecedente traumático en el origen de las fracturas, y la ausencia de estudios controlados que analicen el efecto del tratamiento en la prevención de las fracturas en estos pacientes. Además, en el varón existe una menor propensión para las caídas y la esperanza de vida es más corta. Todo ello condiciona que la actitud terapéutica en estos pacientes pueda ser distinta a la de la mujer.
Causas de osteoporosis en el varón
La mayoría de los varones con osteoporosis tienen una causa que justifica la pérdida de masa ósea. Así, se ha descrito que en un 25-78% de los casos existen factores relacionados con el desarrollo de osteoporosis8-12. Las causas más frecuentes de osteoporosis en estos pacientes suelen ser el hipogonadismo, el consumo crónico y elevado de alcohol y el tratamiento prolongado con glucocorticoides8-10. Además, existen otros procesos que también han sido implicados en su desarrollo, entre los que destacan: la malabsorción intestinal, la gastrectomía parcial (especialmente asociada a Billroth II), algunas enfermedades endocrinas (hipertiroidismo, hiperparatiroidismo, síndrome de Cushing, acromegalia, enfermedad de Addison) y neurológicas (enfermedad de Parkinson, accidente cerebrovascular y otros procesos asociados a pérdida de movilidad), la mastocitosis sistémica, la arteriopatía periférica, la hepatopatía crónica, enfermedades neoplásicas, y ciertos fármacos (anticomiciales, heparina y anticoagulantes orales)8-11. Recientemente, el trasplante de órgano es una causa creciente de osteoporosis en estos pacientes11. Así, un 30% de los pacientes trasplantados, con unas cifras que oscilan entre un 8 y un 65% desarrollan fracturas, generalmente vertebrales, en el primer año después del trasplante13-15. En estos pacientes intervienen diversos factores en el desarrollo de fracturas, entre los que destacan una masa ósea baja previa al trasplante, la inmovilización, la hipovitaminosis D y el tratamiento inmunosupresor16.
En la mayoría de estudios, el hipogonadismo es una de las causas más frecuentes de osteoporosis secundaria en el varón. Así, en una serie de varones con osteoporosis, un 30% de ellos tenían valores bajos de testosterona17. Es interesante resaltar que el hipogonadismo puede ser asintomático, sin cambios en la función sexual del varón.
El hipogonadismo puede deberse a diversas causas, entre las que destacan el síndrome de Klinefelter, la hiperprolactinemia, la hemocromatosis y el tratamiento con análogos de las gonadotrofinas en el carcinoma de próstata. Además, se ha observado una disminución de los valores de testosterona en procesos crónicos como la cirrosis hepática, el alcoholismo y el tratamiento con glucocorticoides, entre otros18,19. Tampoco debe olvidarse que entre un 30-40% de los varones mayores de 70 años pueden tener valores bajos de testosterona, que indican una disminución de la función gonadal con la edad, y este descenso puede ser todavía más prevalente si se consideran los valores de testosterona libre20,21. Sin embargo, es un tema controvertido si la disminución de los valores de testosterona se asocia a una reducción de la densidad mineral ósea en los ancianos e, incluso, cuál es la concentración de testosterona por debajo de la cual se produciría la pérdida ósea.
Según hallazgos recientes, se ha sugerido que el efecto de los andrógenos en el tejido óseo del varón podría estar mediado, en parte, por un efecto estrogénico, tras su conversión a estradiol a través de la aromatasa22,23. Así, la mutación del gen del receptor estrogénico y también la del gen de la aromatasa se han asociado a una marcada osteoporosis en el varón22,23. De hecho, se ha observado una relación entre los valores de masa ósea y las concentraciones de estradiol en plasma en individuos sanos24,25. Asimismo, el tratamiento con testosterona en pacientes eugonadales con osteoporosis se ha asociado a un aumento de los valores de estradiol sérico paralelo al incremento de la masa ósea26, y datos preliminares indican un efecto combinado de ambas hormonas en el remodelado óseo27. Del mismo modo, se ha observado que el efecto del tratamiento combinado con estrógenos y antiandrógenos en varones transexuales produce una disminución del remodelado óseo y un aumento de la masa ósea28. Todo ello sugiere que los estrógenos pueden tener un papel relevante en la regulación del metabolismo óseo en el varón.
El tratamiento crónico con glucocorticoides es una de la causas más frecuentes de osteoporosis secundaria, y también es una causa común de osteoporosis en el varón. La mayoría de estudios que analizan el impacto de los glucocorticoides en el tejido esquelético incluyen pacientes de ambos sexos y coinciden en demostrar que todos ellos son susceptibles al efecto de este fármaco sobre la masa ósea. Se discute la dosis a partir de la cual los glucocorticoides afectan el tejido óseo, pero parece que dosis de 7,5 mg/día de prednisona o superiores inducen en la mayoría de individuos una pérdida de masa ósea, más intensa durante los primeros meses de tratamiento29. Debido a que los glucocorticoides pueden inhibir la secreción de gonadotrofinas y de testosterona en el varón, sus efectos sobre las hormonas sexuales se suman a la alteración de la homeostasis del metabolismo del calcio en otros ámbitos: intestinal, renal y óseo30,31.
En el varón, a menudo inciden otros factores como el abuso de alcohol y el consumo de tabaco. La ingesta crónica y elevada de alcohol se asocia a un aumento de fracturas del esqueleto axial y periférico, y es uno de los factores de riesgo en la fractura de fémur del varón32,33. En el desarrollo de las fracturas intervienen dos factores básicos, los traumatismos y la disminución de la masa ósea. Así, se ha demostrado que los alcohólicos crónicos tienen traumatismos importantes, que con frecuencia provocan fracturas vertebrales y periféricas, a pesar de tener una masa ósea por encima del umbral de fractura34. Además, la ingestión crónica de alcohol induce una pérdida de masa ósea35, en parte por un efecto tóxico directo del alcohol sobre el tejido óseo36,37 y en parte por coincidir en los alcohólicos con mayor o menor frecuencia otros procesos que a su vez pueden alterar la masa ósea como la desnutrición, alteraciones de la función tubular renal, déficit de vitamina D, hipogonadismo y a menudo una hepatopatía crónica38,39. Es interesante resaltar que con la deshabituación alcohólica mejora la masa ósea, de tal forma que a los 2 años de abstinencia de alcohol, aumenta la densidad mineral ósea en la columna lumbar y en la región proximal del fémur40. Esta mejoría de la masa ósea coincide con un aumento de los parámetros de función osteoblástica, lo que apoya la hipótesis de que el alcohol tiene un efecto directo sobre la formación ósea. Aunque se desconoce la dosis mínima de alcohol capaz de alterar el metabolismo óseo, se ha señalado que dosis de 60 g de alcohol al día son suficientes para deprimir la formación ósea38. Curiosamente, el consumo moderado de alcohol se ha asociado con un aumento de la masa ósea41. Aunque este dato no recomienda la ingesta enólica en la prevención de la osteoporosis, sugiere que la ingesta moderada (un vaso de vino) no tiene efectos tóxicos sobre el esqueleto y es posible que aporte algún beneficio.
Osteoporosis idiopática
Es probable que la osteoporosis idiopática, también llamada osteoporosis primaria, englobe distintos procesos que puedan justificar una disminución de la masa ósea, lo que deberá tenerse en cuenta al valorar a este tipo de patología (tabla 1). Así, algunos estudios indican que un subgrupo de pacientes, del orden del 50%, tienen una hipercalciuria asociada8,42. Pero en los pacientes con osteoporosis idiopática también se han descrito alteraciones hormonales de forma aislada, como valores bajos de 25-hidroxivitamina D y/o 1-25-dixidroxivitamina D, sin otros factores intercurrentes asociados8,17, alteración en la dinámica de secreción de la hormona paratiroidea43, concentraciones bajas de estradiol sérico44, alteración de la expresión del receptor * estrogénico de los osteoblastos45 y una disminución de los valores de factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1 (IGF-I) en plasma46. Otros hallazgos descritos en estos pacientes incluyen el aumento de la producción de interleucina 147, que estimularía la resorción ósea, y una disminución de la formación ósea asociada a una alteración de la capacidad proliferativa de los osteoblastos48. Asimismo, también se ha comentado un probable componente genético en algunos de estos pacientes. De hecho, los factores genéticos son importantes determinantes de la masa ósea y constituyen uno de los principales factores de riesgo asociados al desarrollo de osteoporosis y fracturas. En este sentido, Cohen-Solal et al49 observaron que los familiares de varones con osteoporosis idiopática presentaban una disminución de la masa ósea, y recientemente se ha descrito una asociación con el polimorfismo del gen de COL1A1 en algunos de estos pacientes50.
Los diversos estudios, que analizan el recambio óseo en la osteoporosis idiopática del varón, lo encuentran indistintamente aumentado o disminuido42,51-53. A la vista de estos datos, es probable que la osteoporosis idiopática sea un proceso heterogéneo, tanto en sus mecanismos etiopatogénicos como en el grado de recambio óseo. Un subgrupo de pacientes con osteoporosis idiopática podría tener una predisposición genética, mientras que otros pacientes tendrían diversas alteraciones del metabolismo óseo.
Diagnóstico
El diagnóstico de osteoporosis se basa en la detección de una masa ósea baja y, sobre todo, en la presencia de fracturas por fragilidad. En 1994 se establecieron unos criterios diagnósticos de la Organización Mundial de la Salud (OMS) válidos para las mujeres de raza blanca54. Sin embargo, hasta la actualidad no se han definido los criterios de diagnóstico de osteoporosis en la población masculina. A pesar de ello, se ha sugerido que un valor de densidad mineral ósea inferior a 2,5 desviaciones estándar (DE) respecto a la media de la población masculina joven (T-score < 2,5, para los valores del varón) también puede ser útil en el varón55, o bien, a efectos prácticos, considerar como indicación de tratamiento un valor de Z-score inferior a 111. De hecho, la disminución de la densidad mineral ósea aumenta el riesgo de sufrir una fractura de forma similar en el varón que en la mujer56. Así, estudios recientes indican que el riesgo relativo de sufrir una fractura de fémur en el varón se triplica con el descenso de una desviación estándar en la masa ósea12,57. Incluso se ha sugerido que los varones pueden presentar un umbral de fractura superior al de las mujeres58. Cuando se emplea este criterio densitométrico la prevalencia de osteoporosis en la población masculina a partir de los 50 años es del orden del 1,4% en columna lumbar y del 15,5% en fémur total59. En nuestra población la prevalencia de osteoporosis en varones con edad superior a los 20 años es del 4% cuando se considera la columna lumbar y/o el fémur60.
Tras el diagnóstico de osteoporosis en un varón, se deberá realizar un estudio minucioso para descartar una osteoporosis «secundaria» que inicialmente incluya: hemograma, sideremia, ionograma, proteinograma, función hepática y renal, y calcio en orina de 24 h. También es aconsejable determinar en todos los casos los valores de testosterona, gonadotrofinas y testosterona libre, ya que el hipogonadismo en muchas ocasiones es asintomático y se trata de una de las afecciones asociadas más frecuentes, así como la concentración sérica de 25-hidroxivitamina D. Otras determinaciones hormonales, como los valores de parathormona, hormonas tiroideas, prolactina, o cortisol en orina, se realizarán en función del grado de sospecha clínica. El diagnóstico de osteoporosis idiopática se establecerá sólo cuando se hayan excluido otras causas secundarias.
En los pacientes con osteoporosis idiopática e hipercalciuria, se deberán descartar otras enfermedades que induzcan un aumento de la excreción urinaria de calcio, especialmente el hiperparatiroidismo, hipertiroidismo, sarcoidosis y enfermedad de Cushing. Además de la cuantificación de la excreción urinaria de calcio, es aconsejable la determinación del sodio, nitrógeno ureico, potasio, oxalato y citrato, con el fin de evaluar la influencia de la dieta en la hipercalciuria. Según estudios recientes, puede estar indicada la cuantificación del estradiol y/o del IGF-I séricos en el estudio de estos pacientes.
La determinación de marcadores bioquímicos del remodelado puede aportar información adicional para valorar la respuesta al tratamiento. En este sentido, algunos estudios indican que el aumento de los marcadores de remodelado óseo en el varón se asocia con una disminución de la masa ósea61,62, mientras que el tratamiento antirreabsortivo produce una disminución de los marcadores63.
En ocasiones, la biopsia ósea tras marcado con tetraciclinas permite identificar trastornos de mineralización, u otros procesos como la presencia de una mastocitosis sistémica, no evidentes con otras exploraciones complementarias. Esta técnica está especialmente indicada en pacientes con el diagnóstico de osteoporosis idiopática.
Tratamiento
Debido a que los factores de riesgo en el desarrollo de osteoporosis y fracturas son los mismos en el varón que en la mujer12,64, son aconsejables una serie de normas básicas en todos los pacientes, que deben incluir un estilo de vida que comporte ejercicio físico y una ingesta adecuada de calcio, además de evitar el consumo de tabaco y el abuso de alcohol.
El tratamiento farmacológico dependerá de la etiología de la osteoporosis. Así, puede estar indicado el tratamiento hormonal sustitutivo en los varones con valores bajos de testosterona, si no existen contraindicaciones. Los preparados más utilizados son el cipionato de testosterona y el enantato de testosterona, a dosis de 200-300 mg intramusculares cada 2-4 semanas. El tratamiento hormonal por vía oral o transdérmica también es efectivo65-68. Con la vía transdérmica se obtienen unas concentraciones de testosterona en plasma más estables que con la vía intramuscular, por lo que sería más fisiológica; sin embargo, con relativa frecuencia produce irritación local que obliga en ocasiones a la retirada del tratamiento69. En pacientes con hipogonadismo de diversas causas el tratamiento hormonal se asocia a un aumento de la densidad mineral ósea, especialmente durante el primer año de tratamiento, mientras que posteriormente se observa una estabilización66. De hecho, en pacientes con síndrome de Klinefelter y osteoporosis, el tratamiento con testosterona no consigue normalizar los valores de masa ósea70, y en individuos de más de 65 años el tratamiento con testosterona produce un incremento de masa ósea sólo si la concentración basal de testosterona es baja71. Además, la administración de testosterona se asocia a un aumento del peso corporal y del tamaño y de la fuerza muscular, junto a una disminución de la grasa corporal67,68.
Los efectos adversos del tratamiento sustitutivo con testosterona han sido escasamente analizados y la mayoría de estudios incluyen a pocos pacientes con un seguimiento corto. Probablemente, los aspectos de mayor interés sobre los efectos secundarios del tratamiento androgénico, son los que puedan derivarse de la patología cardiovascular y prostática en varones de edad avanzada. Otros puntos de interés serían su efecto sobre la retención hidrosalina, la hepatotoxicidad, la exacerbación de la apnea del sueño y el desarrollo de poliglobulia o ginecomastia, todos ellos descritos en relación con el tratamiento androgénico66,67. El desarrollo de poliglobulia no es infrecuente, y se ha descrito en una cuarta parte de los pacientes tratados con testosterona, aunque desaparece al retirar el tratamiento72,73. La hepatotoxicidad, sin embargo, es extremadamente rara cuando se administran dosis sustitutivas por vía parenteral o transdérmica, mientras que los preparados androgénicos 17-*-alquilados se han implicado en el desarrollo de enfermedad hepática66,67.
Es importante recordar que la prevalencia del cáncer prostático aumenta con la edad y que más del 80% de los varones desarrollarán una hiperplasia prostática benigna si alcanzan los 70 años74. Si bien el papel de los andrógenos en el inicio de la neoplasia es desconocido, ciertos estudios experimentales sugieren que podrían promoverlo, y su efecto a largo plazo en el sistema cardiovascular, la próstata y otros órganos no está aclarado74,75. Un estudio retrospectivo realizado en pacientes hipogonadales de edad avanzada no observó cambios significativos en los valores del antígeno prostático-específico (PSA) tras 2 años de tratamiento con testosterona72, mientras que un estudio reciente prospectivo controlado con placebo indicó un aumento de este antígeno, ya evidente a los 6 meses de tratamiento71. Por todo ello, la utilización de los andrógenos, tanto en varones de edad avanzada como en jóvenes osteoporóticos eugonadales necesita ser evaluada con cautela hasta que existan estudios controlados a largo plazo. En la actualidad, en varones con edad superior a los 50 años, se recomienda una exploración digital de la próstata y la determinación del PSA previo al inicio del tratamiento con testosterona, incluso se ha sugerido que en los pacientes hipogonadales podría estar indicada una biopsia prostática previa al inicio del tratamiento76. En líneas generales, es aconsejable un control prostático tras la instauración del tratamiento que incluya examen y determinaciones séricas del PSA basal y a los 6 y 12 meses, y anualmente77. Así mismo, es recomendable un control del hemograma para valorar el posible desarrollo de una poliglobulia. Además, en estos pacientes suele estar indicado tratamiento con suplementos de calcio y vitamina D.
En los pacientes con hipogonadismo en los que esté contraindicado o no deseen seguir un tratamiento hormonal, puede utilizarse un tratamiento antirreabsortivo. Así, el tratamiento con alendronato en pacientes con valores bajos de testosterona se asocia a un aumento de la masa ósea63, y el tratamiento con calcitonina nasal en pacientes sometidos a castración produce una disminución de los marcadores bioquímicos del remodelado óseo78.
En pacientes con osteoporosis idiopática asociada a hipercalciuria se recomendará una restricción del sodio y de las proteínas de origen animal de la dieta79. La reducción de la ingesta de calcio debe ser moderada, para evitar un balance negativo de calcio80. De hecho, se ha descrito que la ingesta baja de calcio (< 500 mg/día) puede aumentar el riesgo de presentar litiasis renal, en varones sin historia previa de litiasis81. Los diuréticos tiacídicos, la clortalidona, la indapamida y el amilorida son anticalciú ricos. Las tiazidas pueden reducir la excreción urinaria de calcio alrededor de un 50%, aumentando la reabsorción tubular de calcio82, aunque en la hipercalciuria absortiva su efecto disminuye con el tiempo83. Su utilización prolongada se ha asociado con un aumento de la densidad mineral ósea y con una reducción del riesgo de fractura de fémur84-87, y estudios recientes prospectivos, aleatorizados y controlados con placebo en población sana confirman una disminución de la pérdida ósea88,89. Sin embargo, debe recordarse que estos estudios se han realizado en población sana y/o hipertensa y no en pacientes con osteoporosis asociada a hipercalciuria. Así, cuando se ha valorado el efecto de las tiazidas en varones con osteoporosis asociada a hipercalciuria se ha observado un marcado aumento de la masa ósea, del 7% en columna lumbar, al año de tratamiento90,91.
En los últimos años, se han realizado algunos estudios sobre el tratamiento de la osteoporosis idiopática del varón. Así, el tratamiento con alendronato en un estudio controlado de 2 años de seguimiento se asocia a un aumento de la masa ósea, en columna lumbar y fémur, y a una disminución en la incidencia de fracturas vertebrales63. Otros tratamientos como el etidronato cíclico en estudios no controlados se ha asociado a un aumento de la masa ósea92,93, mientras que la utilización de dosis bajas de monofluorofosfato, 114 mg/día, de forma intermitente (3 meses de tratamiento seguido de un mes sin éste) asociada a 1 g de calcio, induce un aumento de la masa ósea y una disminución del riesgo de fracturas vertebrales en un estudio controlado con un seguimiento de 3 años94. Anderson et al también demuestran un aumento de la masa ósea tras 6 meses de tratamiento con testosterona en pacientes eugonadales con osteoporosis idiopática95. Otros autores como Kelepouris et al96, en un estudio no controlado, han demostrado una estabilización de la masa ósea únicamente con tratamiento de mantenimiento, es decir, con dieta y actividad física. También se ha propuesto el tratamiento con hormona de crecimiento (GH) o IGF-I97, aunque con resultados controvertidos, ya que, mientras algunos autores demuestran un aumento de masa ósea98,99, otros no confirman estos resultados100-103. Estas discrepancias pueden estar relacionadas con la duración y las dosis utilizadas. Por último, recientemente la utilización de PTH intermitente ha demostrado buenos resultados. La administración de 400 U/día de PTH 1-34 durante 2 años se asocia a un incremento de la densidad mineral ósea del 13,5% en la columna lumbar y del 2,9% en el fémur, junto a un marcado aumento de los marcadores del remodelado óseo, superior al 200%104.
El tratamiento de la osteoporosis secundaria a otras enfermedades y/o fármacos debe abordarse dependiendo de la causa asociada. Existen varias opciones en el tratamiento de la osteoporosis corticoide. Diversos estudios que incluyen varones han demostrado una prevención de la pérdida ósea indistintamente con calcitonina105 y difosfonatos como el etidronato106,107, el pamidronato108, y recientemente el alendronato109 y el residronato110. Además, tratamientos con fluoruro sódico111 y calcitriol112 también han demostrado ser efectivos.
En los individuos de edad avanzada, la suplementación con calcio y vitamina D puede ser necesaria113,114, ya que corrige la hipovitaminosis D, disminuye la hiperfunción paratiroidea y el remodelado óseo115. Así, aunque Orwoll et al116 en un estudio controlado con placebo no objetivó una prevención de la pérdida ósea en varones sanos, con una edad media de 60 años, tratados con calcio y vitamina D, un estudio posterior de Dawson-Hughes et al117 indicó que la administración de calcio y vitamina D a dosis de 700 U/día reduce la pérdida ósea y la incidencia de fracturas periféricas en individuos sanos de más de 65 años de ambos sexos117. Por último, en este grupo de pacientes, especialmente si existe alteración de la marcha y/o caídas frecuentes, también debe recordarse que la utilización de protectores de cadera se ha mostrado útil en la prevención de las fracturas de cadera, tanto en varones como en mujeres118, con cifras de reducción en este tipo de fractura de hasta el 80% cuando se lleva el protector. El mayor problema de esta medida suele ser la aceptación por parte del paciente119.