Las espondiloartropatías (Esp) constituyen un grupo heterogéneo de enfermedades articulares inflamatorias crónicas que comparten rasgos clínicos, radiológicos e inmunogenéticos. En este grupo, se incluyen la espondiloartritis anquilosante (EA), artritis reactivas, artritis psoriásicas (AP), artritis asociadas a enfermedad inflamatoria intestinal y las espondiloartropatías indiferenciadas (EI)1.
Las Esp, en su conjunto, tienen gran prevalencia en la población, y en la casuística de las clínicas de artritis de reciente comienzo pueden llegar a ser incluso más frecuentes que la artritis reumatoide (AR)2. Aunque, clásicamente, se ha considerado que las Esp tienen un pronóstico más favorable que la AR, un grupo importante de estos pacientes sufre enfermedad persistente y destructiva con discapacidad funcional grave. El tratamiento farmacológico de las Esp se ha fundamentado clásicamente en los antiinflamatorios no esteroides (AINE), que han sido la terapia farmacológica básica en las formas axiales. Las formas mixtas y periféricas se pueden beneficiar de la salazopirina o el metotrexato, aunque con efecto desigual. La artritis psoriásica tiene una respuesta terapéutica más previsible al metotrexato, la salazopirina o la ciclosporina, aunque no existen ensayos clínicos controlados, doble ciego, que confirmen su eficacia en las diversas formas de artritis psoriásica. En las Esp axiales refractarias a AINE se han administrado terapias experimentales, como los bolos de corticoides y los de pamidronato, siempre de forma abierta, anecdótica, y sin resultados contrastados. Existe, pues, un grupo de pacientes con Esp que escapan al efecto beneficioso de las terapias con AINE y fármacos antirreumáticos modificadores de enfermedad (FAME)1.
La citocina factor de necrosis tumoral (TNF-*) juega un papel fundamental en la inflamación y resorción ósea en la AR, y la eficacia demostrada por las terapias TNF-* en la AR y en la enfermedad de Crohn ha abierto nuevas posibilidades terapéuticas en las Esp3,4. Los fundamentos científicos del uso de estas terapias en Esp no tienen la solidez de los aplicados a la AR; sin embargo, diversos trabajos han demostrado que el TNF-* se expresa también en Esp, aunque a concentraciones inferiores a las de AR, en tejido sinovial, líquido sinovial y suero5-7. Por otro lado, se conoce la asociación entre enfermedad articular e inflamación intestinal en pacientes con Esp8. La excelente respuesta de los pacientes con enfermedad de Crohn asociada con espondiloartropatía a la terapia anti-TNF-* (infliximab), tanto en el intestino como en las articulaciones, resultó un buen argumento para su uso en pacientes con Esp9.
En España disponemos actualmente de dos terapias biológicas anti-TNF-*: el infliximab (Remicade®) es un anticuerpo monoclonal quimérico unido a IgG1*, y es el único aprobado hasta ahora en España para el tratamiento de la AR y la enfermedad de Crohn. El etanercept (Enbrel®) está compuesto de 2 moléculas del dominio extracelular del receptor para el TNF-* p75 unido al fragmento Fc de IgG1 humana, y podría ser aprobado en breve. Estos fármacos presentan diferencias farmacocinéticas y de especificidad. El infliximab debe administrarse por vía intravenosa, tiene una vida media larga y neutraliza específicamente al TNF-*. El etanercept se administra subcutáneamente dos veces por semana y neutraliza al TNF-* y al TNF-ß. La eficacia en AR es similar entre ambos fármacos aunque, basándose en su distinta especificidad y origen, pueden tener diferentes efectos adversos.
Hasta el momento se han publicado dos estudios de tratamiento de Esp con infliximab. Estos estudios son abiertos, incluyen a pocos pacientes y tienen un corto período de seguimiento. Sin embargo, los efectos terapéuticos del infliximab son tan espectaculares, en cuanto a rapidez e intensidad, que sugieren una gran eficacia en las Esp refractarias. En un estudio preliminar abierto, se trató a 21 pacientes con diferentes subtipos de Esp con tres dosis de infliximab (5 mg/kg) administradas las semanas 0, 2 y 6, con un seguimiento de 12 semanas. Se demostró una mejoría significativa en todos los parámetros clínicos y biológicos a partir de la segunda semana que se prolongó hasta la semana 1210. En un estudio posterior, los mismos autores investigan el efecto del infliximab sobre la sinovitis periférica en ocho de los pacientes incluidos. Estudian el tejido sinovial obtenido mediante artroscopias seriadas antes del tratamiento, en la semana 2 y en la 12, y comprueban que el efecto terapéutico del infliximab sobre la artritis periférica se correlaciona con la reducción del grosor de la capa bordeante (lining layer) de la membrana sinovial, de la vascularización y del infiltrado neutrófilo. A diferencia de los hallazgos previos en pacientes con AR tratados con infliximab, en las Esp no se detectó reducción de expresión de moléculas de adhesión (ICAM-1), pero sí un aumento del infiltrado de células B y T11. Aunque son pocos pacientes y con diferentes Esp (3 EA, un EI y 4 AP), estos hallazgos son muy interesantes porque son indicativos de que los mecanismos inmunomodulatorios del anti-TNF-* en las Esp difieren de los descritos en la AR12.
En un estudio alemán se incluye a 11 pacientes con espondiloartritis anquilosante poco evolucionadas tratados con infliximab con la misma dosis, pauta de administración y período de seguimiento que en el estudio belga. Los autores comprobaron una mejoría del BASDAI superior al 50% en 9 de 10 de los pacientes que finalizaron la terapia, que se mantuvo durante 12 semanas en ocho de 10 pacientes. La duración media de la mejoría fue de 9,5 semanas. En tres pacientes se practicó resonancia magnética nuclear (RMN) antes y después de la terapia, demostrándose una mejoría de las lesiones inflamatorias en dos de ellos13. En España está en marcha un estudio multicéntrico abierto sobre la eficacia del infliximab en 43 pacientes con Esp refractarias, excluyéndose la artropatía psoriásica; los resultados preliminares son similares a los de los estudios citados previamente14. Todos estos estudios difieren de los realizados en AR en dos aspectos: el infliximab se administra sin FAME concomitante (p. ej., metotrexato en AR), porque éste no suele ser efectivo en las Esp, y a una dosis superior (5 mg/kg). Respecto a la monoterapia con infliximab existe la duda sobre si comportará la aparición de anticuerpos humanos antirratón (AHAR) a concentraciones que disminuyan su eficacia en infusiones sucesivas, o bien aumentará el riesgo de reacciones alérgicas. La dosis superior a la recomendada originalmente para la AR (3 mg/kg), y el que los niveles de TNF-* en las Esp sean inferiores en general a los de la AR esplicaría, quizás, la mejor eficacia terapéutica observada en el tratamiento con infliximab en las Esp con respecto ala AR. De cualquier manera, estos excelentes resultados preliminares justifican la realización de ensayos clínicos controlados, doble ciego, como los que se están iniciando en Alemania, en el que el infliximab se administrará a pacientes con EA cada 1,5 meses después de la fase de inducción y, posiblemente, se añada un FAME (salazopirina o metotrexato) para reducir la respuesta de AHAR. En un principio se incluiría a pacientes con enfermedad grave, pero se plantea la posibilidad futura del tratamiento en fases iniciales de la enfermedad para interrumpir la inflamación y prevenir la aparición de lesiones cartilaginosas15.
En los pacientes con artritis psoriásica se han encontrado valores elevados de TNF-* en la piel, la articulación inflamada y la sangre. Un estudio aleatorizado, doble ciego, analiza el efecto del etanercept (25 mg, s.c./dos veces por semana) comparado con placebo en 60 pacientes con artritis psoriásica durante 12 semanas. El 73% de los pacientes tratados con etanercept cumplieron los criterios ACR 20 de respuesta frente al 13% del grupo placebo. En 19 pacientes se valoró mediante el PASI (psoriasis activity and severity index) el efecto del tratamiento sobre la extensión de la psoriasis cutánea; el 26% de los pacientes con etanercept consiguieron más de un 75% de mejoría en dicho índice, frente a ninguno del grupo placebo16. Este trabajo ha sido objeto de algunas críticas por la insuficiente definición del patrón de artritis psoriásica que incluye17. En España hay varios estudios multicéntricos en fase preliminar para analizar la eficacia y seguridad de infliximab en pacientes con artritis psoriásica refractaria al tratamiento con metotrexato.
Con todo lo expuesto, parece evidente que las terapias biológicas anti-TNF-* son efectivas en las Esp, en un grado muy superior a las terapias clásicas. Quedan por definir en qué subtipos de Esp están indicadas, dosis, frecuencia de administración, necesidad o no de administrar un FAME concomitantemente, eficacia a largo plazo, ventajas respecto a otros FAME, y los efectos adversos. Hasta ahora los efectos adversos más preocupantes de estas terapias son los derivados de sus acciones sobre la inmunidad celular, como infecciones oportunistas y neoplasias. En la actualidad, en todos los pacientes que deben iniciar una terapia con infliximab o etanercept debe descartarse una tuberculosis latente mediante una radiografía de tórax y la práctica de una prueba de la tuberculina PPD (Purified Protein Derivate). No obstante, se han comunicado casos de pacientes que han desarrollado una tuberculosis extrapulmonar a pesar de tener dichas pruebas normales, por lo que convendrá realizar un seguimiento clínico muy estrecho para detectar precozmente cualquiera de estas complicaciones.
Como se ha mencionado previamente, desconocemos más la patogenia de las Esp que la de la AR, probablemente por la heterogeneidad de las enfermedades que incluye este concepto18. En vista de las diferencias inmunogenéticas, clínicas, radiológicas y de respuestas a los FAME que existen entre Esp y AR no deja de sorprender la gran eficacia de las terapias anti-TNF-* en ambos tipos de reumatismos inflamatorios. Esto confirmaría sin embargo, que el TNF-* es un mediador inflamatorio fundamental en todas estas enfermedades. Además, si se confirma que los mecanismos de acción de las terapias anti-TNF-* sobre la sinovitis son diferentes entre Esp y AR, dispondremos no sólo de una nueva terapia de gran eficacia, sino, quizás, también de un nuevo instrumento para profundizar en el conocimiento de la patogenia de las Esp.