Evaluar la eficacia de sildenafilo (100mg), vardenafilo (20mg) y tadalafilo (20mg) en el tratamiento de la disfunción eréctil grave. Evaluar la preferencia de los pacientes después de tomar los 3 fármacos.
Material y metodosLos pacientes tomaron de forma secuencial sildenafilo (100mg), vardenafilo (20mg) y tadalafilo (20mg) al menos 4 veces cada uno durante 30–45 días con un período de lavado entre un fármaco y otro de 7 días. En total, se incluyó a 151 pacientes para obtener una muestra válida de 108 casos (18 por cada grupo de aleatorización, 6 grupos en total). Los pacientes incluidos tenían disfunción eréctil grave.
ResultadosLas puntuaciones del índice internacional de función eréctil mejoraron con respecto a las basales, y estas fueron estadísticamente significativas en todos los casos (P<0,0001). Cuando se compararon las puntuaciones del índice internacional de función eréctil, el Erectile Dysfunction Inventory of Treatment Satisfaction, versión paciente, Erectile Dysfunction Inventory of Treatment Satisfaction, versión pareja y Sexual Encounter Profile (SEP) mediante el test no paramétrico para medidas relacionadas de Friedman, se observaron diferencias estadísticamente significativas en todos ellos menos en SEP-2 y SEP-3. Cuando se compararon entre ellos mediante el test de Wilcoxon, encontramos diferencias estadísticamente significativas en el índice internacional de función eréctil entre tadalafilo y sildenafilo (P<0,003) y entre tadalafilo y vardenafilo (P<0,001). También las encontramos en el Erectile Dysfunction Inventory of Treatment Satisfaction, versión pareja entre sildenafilo y vardenafilo (P<0,013). En todos los otros casos, excepto en el SEP-2 y SEP-3, las diferencias entre tadalafilo y los otros 2 fármacos fue muy cercana a la significancia. No hubo ninguna diferencia entre sildenafilo y vardenafilo. Cuando se evaluó la preferencia por un fármaco u otro, 20 eligieron sildenafilo (18,5%), 19 vardenafilo (17,8%), 43 tadalafilo (39,8%) y 22 no eligieron ninguno por falta de eficacia (24,05%).
ConclusionesLas diferencias estadísticamente significativas observadas cuando se compararon los diferentes cuestionarios utilizados llevan a creer que aparte de la preferencia subjetiva de los pacientes per se, su preferencia se basa también en la respuesta superior a un fármaco en comparación con los otros.
To evaluate the efficacy of sildenafil (100mg), vardenafil (20mg) and tadalafil (20mg) in the treatment of severe erectile dysfunction and to evaluate their preferences after having taken all three drugs.
Material and methodsThe patients took sildenafil (100mg), vardenafil (20mg) and tadalafil (20mg) sequentially at least four times each over 30–45 days with a wash-out period of 7 days between one drug and the next. In total, 151 patients were included to obtain a valid sample of 108 cases (18 for each randomization group, six groups in total). The included patients had severe erectile dysfunction.
ResultsThe IIEF scores improved compared to baseline values, these improvements being statistically significant in all cases (P<0.0001). When the scores on the IIEF, EDITS patient version, EDITS partner version and SEP using Friedman's non-parametric test for related measures were compared, statistically significant differences were observed in all of them except SEP-2 and SEP-3. When compared with each other using Wilcoxon's test, we found statistically significant differences in the IIEF between tadalafil and sildenafil (P<0.003) and between tadalafil and vardenafil (P<0.001). We also found these in the EDITS partner version between sildenafil and vardenafil (P<0.013). In the other cases except SEP-2 and SEP-3, the differences between tadalafil and the other two drugs were very close to significance. There was no difference between sildenafil and vardenafil. As for their preference for one drug over the others, 20 chose sildenafil (18.5%), 19 vardenafil (17.8%), 43 tadalafil (39.8%) and 22 did not choose any due to lack of efficacy (24.05%).
ConclusionsThe statistically significant differences observed when comparing the different questionnaires used lead to the belief that, apart from the subjective preference of patients per se, their preference is also based on a greater response to one drug in comparison with the others.
Los estudios epidemiológicos realizados sobre la población general sugieren que la disfunción eréctil (DE) es una afección muy frecuente en los varones, y que el envejecimiento influye notablemente sobre dicha disfunción1–3.
La DE grave (incapacidad total para lograr la erección) progresa con el envejecimiento, y hay estudios que asocian edad y prevalencia con la DE4.
Los 3 inhibidores de la fosfodiesterasa 5 (PDE-5) son muy eficaces en el tratamiento de la DE5–7. Esta eficacia se debe básicamente a su poder de relajación del músculo liso del cuerpo cavernoso, y parece relacionarse con la severidad de la DE, siendo significativamente menor en pacientes que la padecen de forma severa. Por tanto, si en la DE leve y moderada ya pusimos de manifiesto que había diferencias entre los 3 inhibidores de la PDE-5 en cuanto a su eficacia y su preferencia8, pensamos que razonablemente, estas diferencias se deberían mantener o incluso ser mayores en pacientes con DE severa.
En consecuencia, el objetivo de este estudio sería evaluar la eficacia y la preferencia de los pacientes con DE severa a lo largo de períodos de tratamiento de entre 4 y 6 semanas con sildenafilo (100mg), vardenafilo (20mg) y tadalafilo (20mg) con sus instrucciones de administración.
Material y métodosDiseño del estudioSe trata de un estudio prospectivo, abierto, aleatorizado, a dosis fijas y con diseño cruzado para establecer el grado de eficacia y preferencia en pacientes con DE grave tras la toma de los 3 inhibidores de la PDE-5 administrados con carácter secuencial y siendo los pacientes sus propios controles.
Las dosis que se administraron fueron las siguientes: sildenafilo 100mg, vardenafilo 20mg y tadalafilo 20mg.
El número mínimo de tomas de cada fármaco debía ser de 4 en un período de 4–6 semanas, estableciendo además un período de lavado farmacológico sin tratamiento de una semana para evitar el efecto residual al cambiar de tratamiento.
Las instrucciones que se dieron a los pacientes cada vez que se prescribió la medicación fueron de uso específicas para cada tratamiento.
Este estudio se llevó a cabo desde enero de 2006 hasta junio de 2008.
PacientesCriterios de inclusiónVarones de 18 años o más, con relaciones heterosexuales, DE de más de 6 meses de evolución, una puntuación del dominio del índice internacional de función eréctil (IIFE) en la visita de valoración de 10 puntos o inferior (DE grave) y que no hubieran recibido previamente a los tratamientos del estudio ningún inhibidor de la PDE-5.
Criterios de exclusiónPacientes en tratamiento con nitritos, antecedentes recientes de infarto de miocardio (menos de 6 meses antes) o angina de pecho inestable. No se aceptó tampoco a aquellos con una hipertensión en reposo presión arterial sistólica > 170mmHg o presión arterial diastólica > 110mmHg o hipotensión en reposo < 90mmHg. Se excluyó también a varones con retinitis pigmentaria, antecedentes de hepatitis B o C y a los que estuvieran tomando andrógenos. Por último, también se excluyó a los pacientes que tomaban inhibidores de la isoenzima 3A4 del citocromo P-450 o alfabloqueantes.
Aleatorización y tamaño de la muestraSe aleatorizó al mismo número de pacientes a cada grupo de tratamiento hasta que se alcanzó el tamaño de muestra deseado.
Se establecieron 6 grupos de tratamiento, cuyos pacientes recibieron las siguientes pautas secuenciales:
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Grupo 1: sildenafilo 100mg, vardenafilo 20mg y tadalafilo 20mg.
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Grupo 2: sildenafilo 100mg, tadalafilo 20mg y vardenafilo 20mg.
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Grupo 3: vardenafilo 20mg, sildenafilo 100mg y tadalafilo 20mg.
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Grupo 4: vardenafilo 20mg, tadalafilo 20mg y sildenafilo 100mg.
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Grupo 5: tadalafilo 20mg, sildenfilo 100mg y vardenafilo 20mg.
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Grupo 6: tadalafilo 20mg, vardenafilo 20mg y sildenafilo 100mg.
Con el fin de conseguir una muestra válida de 108 sujetos (18 por grupo) y teniendo en cuenta los abandonos, se pensó que sería necesario incluir en total a 150 varones (25 por grupo).
ObjetivosEvaluar la eficacia de estos fármacos y compararla entre ellos. Para lo cual los pacientes cumplimentaron el IIFE9 en la visita de inclusión y después de la toma de cada fármaco. También, después de la toma de cada medicamento, cumplimentaron el cuestionario Erectile Dysfunction Inventory of Treatment Satisfaction (EDITS) versión paciente y versión pareja (aquellas que vinieron y aceptaron cumplimentarlo)10. También entregamos, junto con cada fármaco prescrito, el diario Sexual Encounter Profile (SEP) para que lo cumplimentaran después de cada coito y nos lo entregaran en la siguiente visita. También valoramos la preferencia de los pacientes después de tomar los 3 inhibidores de la PDE-5 y los efectos adversos.
Análisis de resultados- a)
Comparación de los resultados del dominio del IIFE en la visita de inclusión con los obtenidos después de tomar cada fármaco. Viendo el incremento que se ha producido en cada caso, y en cuántos el dominio del IIFE ha sido superior a 26 (función eréctil normal).
- b)
Compararíamos los resultados del dominio del IIFE, EDITS, EDITS versión pareja (si estas han aceptado participar) después de tomar cada fármaco entre ellos.
- c)
Compararíamos los resultados del SEP 2, 3, 4 y 5 después de la toma de cada fármaco entre ellos.
- d)
Analizaríamos los motivos en que se basaron los pacientes para elegir un fármaco u otro.
- e)
Cuantificaríamos los efectos secundarios asociados a cada fármaco y si estos obligaron al abandono de la medicación.
Las variables se describen con medianas, desviación estándar, cuartiles 1 y 3, mínimos y máximos. Las comparaciones entre tratamientos se evalúan mediante el test no paramétrico para medidas relacionadas de Friedman y el test de Wilcoxon. Se considera significativo un valor menor de 0,05 para el test de Friedman y menor de 0,017 para el test de Wilcoxon para corrección para comparaciones múltiples de Bonferroni.
ResultadosPara completar la muestra válida de 108 pacientes (18 por grupo), fue necesario introducir 151 pacientes; veintiséis pacientes se perdieron para el seguimiento, 10 no cumplieron el protocolo, y no se incluyó a 7 porque se consideró suficiente un tamaño de muestra de 108 pacientes.
El promedio de edad de los pacientes fue de 55,88 años (54,4-57,2), todos de raza caucasiana y DE severa, con una media del IIFE de 8,52 (desviación estándar [DS] 1,38). La etiología fue orgánica en el 88,9% de los casos, psicógena en el 5,5% y mixta en el 5,5%.
Las comorbilidades más frecuentes, los hábitos de vida y el índice de masa corporal se recogen en las tablas 1 y 2.
Trastornos comórbidos frecuentes.
| Hipertensión arterial | 46,35% |
| Dislipidemias | 39,07% |
| Diabetes | 30,46% |
| Patología cardiovascular | 15,89% |
| Intervenidos de neoplasia colorrectal | 8,60% |
| Claudicación intermitente | 4,63% |
| Esclerosis múltiple | 3,31% |
| Accidente vascular cerebral | 4,63% |
| Depresión | 5,50% |
| Prostatectomía radical | 0,66% |
La puntuación del dominio del IIFE después de tomar sildenafilo fue de 20,56 (DS 7,84) con un incremento de 12,04 puntos con respecto a la cifra basal (p<0,001) y alcanzando un 43% un dominio del IIFE > 26. Después de tomar vardenafilo, fue de 20,64 (DS 8,00) con un incremento de 12,12 puntos con respecto a la cifra basal (p<0,001) y un 43% alcanzaron un dominio del IIFE > 26. Después de tomar tadalafilo, fue de 21,74 (DS 8,29) con un incremento de 13,22 puntos con respecto a la cifra basal (p<0,001) y un 51% alcanzaron un dominio del IIFE > 26.
En los 3 casos, el tratamiento fue eficaz comparando los valores del dominio del IIFE con los de la visita basal.
Comparando el dominio del IIFE entre los 3 fármacos postratamiento mediante el test de Friedman, hemos encontrado diferencias estadísticamente significativas (p<0,001). Comparando fármaco con fármaco mediante el test de Wilcoxon, vemos diferencias estadísticamente significativas entre tadalafilo y sildenafilo (p=0,003) y entre tadalafilo y vardenafilo (p=0,001), pero no así entre vardenafilo y sildenafilo (p=0,977) (fig. 1).
Aplicando el cuestionario EDITS versión paciente después de la toma de cada fármaco, pudimos ver los siguientes resultados: para sildenafilo, la media fue de 27,07 (DS 11,97); para vardenafilo, 27,29 (DS 12,23) y para tadalafilo, 28,65 (DS 12,90). Comparando estas cifras mediante el test de Friedman, encontramos diferencias estadísticamente significativas (p=0,001). Comparando fármaco con fármaco mediante el test de Wilcoxon, vemos que entre tadalafilo y sildenadilo hay una p=0,027, y entre tadalafilo y vardenafilo p=0,019, en los 2 casos muy cerca de ser significativo, mientras que entre vardenafilo y sildenafilo la p=0,991 no es significativa (fig. 2).
El cuestionario EDITS versión pareja arrojó los siguientes resultados: para sildenafilo, la media fue de 10,84 (DS 6,06); para vardenafilo, 10,41 (DS 6,42) y para tadalafilo, 11,47 (DS 6,58) con diferencias estadísticamente significativas (p=0,003) aplicando el test de Friedman. Con el test de Wilcoxon fármaco a fármaco, vemos p=0,158 entre tadalafilo y vardenafilo, no significativa; p=0,013 entre tadalafilo y vardenafilo, significativa; y p=0,370 entre vardenafilo y sildenafilo, no significativa (fig. 3).
Los resultados de SEP-2 fueron para sildenafilo de 67,54 (DS 42,91); para vardenafilo, 69,52 (DS 44,27) y para tadalafilo, 68,10 (DS 43,67) (fig. 4).
Los del SEP-3 fueron: para sildenadilo, 51,13 (DS 46,27); para vardenafilo, 53,30 (DS 44,30) y para tadalafilo, 56,56 (DS 45,72) (fig. 5). Tanto en el SEP-2 como en el SEP-3, no encontramos ninguna significancia con ninguno de los 2 test que hemos utilizado.
Para el SEP-4, los resultados fueron los siguientes: sildenafilo, 31,20 (DS 41,05) de media; vardenafilo, 32,10 (DS 41,65) de media y tadalafilo, 38,09 (DS 43,60) de media. Estas cifras comparadas mediante el test de Friedman dieron resultados estadísticamente significativos p=0,025. Con el test de Wilcoxon fármaco a fármaco, vemos que entre tadalafilo y sildenafilo hay una p=0,105, entre tadalafilo y vardenafilo p=0,184 y entre vardenafilo y sildenafilo p=0,751 (fig. 6).
Finalmente, los resultados del SEP-5 fueron de media 33,42 (DS 41,46) para sildenafilo; 35,85 (DS 41,78) para vardenafilo y 41,43 (DS 44,24) para tadalafilo, con una diferencia estadísticamente significativa p=0,025 comparados mediante el test de Friedman. El test de Wilcoxon dio los siguientes resultados: entre tadalafilo y sildenafilo p=0,082; entre tadalafilo y vardenafilo p=0,224 y entre vardenafilo y sildenafilo p=0,562 (fig. 7).
Veinte pacientes eligieron sildenafilo (18%), 19 vardenafilo (18%) y 43 tadalafilo (40%), mientras que 26 no eligieron ningún tratamiento (24%).
Los criterios para elegir un determinado fármaco fueron los siguientes: los que eligieron sildenafilo o vardenafilo lo hicieron en todos los casos por la dureza de la erección alcanzada, mientras que este mismo criterio lo manifestaron 25 de los 43 que eligieron tadalafilo, mientras que los 19 restantes valoraron, además, la posibilidad de realizar un coito al día siguiente sin necesidad de tener que tomar nuevamente la medicación. Los acontecimientos adversos se muestran en la tabla 3. Los abandonos producidos por los efectos secundarios no superaron en ningún caso el 4%.
DiscusiónTodos los inhibidores de la PDE-5 han demostrado un elevado grado de efectividad con independencia de la edad, raza, etiología y tiempo de evolución, pero los mejores resultados siempre los encontramos en pacientes con DE leve o moderada, ya que en la severa hay un número considerable de enfermos no respondedores8.
Hay pocos trabajos que valoren la respuesta a los inhibidores de la PDE-5 utilizando solo enfermos con DE severa, la mayoría incluye los 3 grados de DE, si bien en alguno de ellos se desglosa el grado de respuesta en función del grado de disfunción.
En cuanto a los criterios aplicados para valorar la respuesta a los inhibidores de la PDE-5, suelen ser el dominio del IIFE antes y después del tratamiento, que los pacientes alcancen una puntuación > 26 en este dominio y la aplicación del SEP los más utilizados. Más raramente, vemos aplicar cuestionarios que midan la satisfacción con el tratamiento recibido, como sería el cuestionario EDITS tanto en versión paciente como en versión pareja.
De los trabajos que miden solo la respuesta en enfermos con DE severa, destacamos el de Marumo et al11 en una muestra pequeña (33 pacientes) tratados con tadalafilo 20mg y que obtiene unos incrementos del dominio del IIFE de 14,3 puntos y un dominio del IIFE > 26 en el 54% de los casos.
Los siguientes trabajos muestran la respuesta a diferentes inhibidores de la PDE-5 en la DE severa como subgrupos dentro de una globalidad donde también se incluyen otros grados de DE. En cuanto al incremento del dominio del IIFE, oscila entre los 8,5 puntos12 y un máximo de 14,313; entre estas 2 cifras estarían la mayoría de los trabajos14–16. Nosotros obtenemos incrementos de 12,04 puntos para sildenafilo, 12,12 puntos para vardenafilo y 13,22 para tadalafilo.
El número de pacientes que consigue un dominio del IIFE > 26 va del 2212 al 55%13 oscilando entre estas 2 cifras en el resto de estudios11,14–16; nosotros obtenemos un 43% para sildenafilo y vardenafilo y un 51% para tadalafilo.
El éxito en la penetración SEP-2 estaría alrededor del 61%11,17, mientras que nosotros con los 3 fármacos obtenemos resultados cercanos al 68%.
Los coitos completados con éxito SEP-3 estarían entre el 61%11 y el 50,3%14,17. Otros resultados, utilizando tadalafilo 20mg a demanda o 3 comprimidos por semana, serían del 55,8 y del 57,1%18. Nuestros resultados se mueven entre el 51,13 para sildenafilo, 53,31 para vardenafilo y 56,56 para tadalafilo.
Los trabajos revisados no suelen valorar el SEP-4 y SEP-5, pero nosotros los consideramos importantes, porque más allá de saber si ha habido penetración y si esta se ha completado con éxito, es importante saber también si el enfermo esta satisfecho con la rigidez alcanzada y con el coito realizado. Comparando las respuestas del SEP-3 con las del SEP-4 y SEP-5, se puede ver que la satisfacción global con el coito alcanzado a veces no es total a pesar de poderlo completar. En nuestro estudio es donde se dan mayores diferencias a favor de tadalafilo.
Hay pocos trabajos que valoren el cuestionario EDITS versión paciente/pareja17,19, no pudiéndose comparar sus resultados con los nuestros porque no hay un subgrupo específico para la DE severa.
En la literatura, hay pocos trabajos de preferencia que comparen los 3 fármacos, y cuando se hace con 2, generalmente son sildenafilo y tadalafilo. Destacan los de Govier et al20 y Von Keitz et al21 en que los pacientes escogieron mayoritariamente tadalafilo. Hemos encontrado otros como el de Eardley et al22 en el que hay un subgrupo de 87 pacientes con DE severa en que compara tadalafilo 20mg con sildenafilo 25/50/100mg y tadalafilo 10mg con sildenafilo 25/50mg. En los 2 grupos, la preferencia es a favor de tadalafilo, pero más marcada en el primero, ya que el 71% eligieron tadalafilo frente al 29% que prefirieron sildenafilo. Esta preferencia estaba abalada por unas puntuaciones superiores en el SEP-3, SEP-4 y SEP-5.
Lee et al23 valoran la preferencia separadamente en función de si han iniciado el tratamiento con uno u otro fármaco, tanto por parte del paciente como de la pareja, y en todos los casos la preferencia es por tadalafilo con un margen que va del 59 al 72%, y estas apreciaciones coinciden con las del médico.
Rubio Aureoles et al24 compararon vardenafilo 20mg con sildenafilo 100mg en un grupo importante de pacientes con riesgo cardiovascular con unos resultados favorables a vardenafilo del 38,9%, sildenafilo 34,5%, y 26,6% no muestran ninguna preferencia.
Un problema importante en todos estos trabajos es que la gran mayoría de ellos están patrocinados por la industria farmacéutica.
Hay muy poca literatura que compare los 3 inhibidores de la PDE-5, aparte de nuestra anterior publicación8 que lo hacía en la disfunción moderada y leve, como más interesantes las 2 comunicaciones de Prost et al25 y Prost26, la primera de las cuales es sobre 222 pacientes con unos resultados de 44% para tadalafilo, 32% para vardenafilo, 14% para sildenafilo y 10% de no preferencia. En el otro trabajo, sobre 107 diabéticos, obtiene resultados parecidos, no obstante, es difícil comparar estos con los nuestros, porque no usa la misma dosis de medicación en todos los casos y no trata solo de enfermos con DE grave.
También es interesante el trabajo de Stoberg et al27 sobre 145 pacientes tratados a dosis máximas con unos resultados de 53% para tadalafilo, 25% para sildenafilo, 15% para vardenafilo y 5% sin respuesta; no obstante, en este trabajo, el 66% de los pacientes habían sido tratados previamente, y después la secuencia fue de 4 comprimidos de sildenafilo 100mg, 4 comprimidos de vardenafilo 20mg y 8 comprimidos de tadalafilo 20mg, lo cual puede distorsionar los resultados a favor de tadalafilo.
Recientemente, han aparecido 2 trabajos que forman parte de un mismo estudio observacional sobre 8.047 pacientes, previamente tratados o no que durante diferentes períodos del estudio pueden cambiar libremente de medicación y dosis, valorando al final si fidelizan el primer fármaco que tomaron, y esto es así en un 89,1% en el caso de tadalafilo, 63,2% con sildenafilo y 63,9% con vardenafilo. El trabajo destaca también que los pacientes cambian más de fármaco si tienen DE severa28.
En la otra parte del trabajo en que se publican los resultados de cuestionarios validados para valorar la efectividad y la satisfacción, se puede ver cómo tadalafilo se muestra más efectivo y los pacientes están más satisfechos con este tratamiento, y además si ya lo tomaban de inicio, se puede comprobar que lo fidelizan más que los otros 2 fármacos29,30.
Estos resultados son difíciles de comparar con los trabajos analizados, ya que tanto el planteamiento como el desarrollo del estudio difieren bastante de ellos. No obstante, estaría en línea con todos ellos en el aspecto de que tadalafilo se muestra superior de forma significativa frente a los otros 2 fármacos, mientras que entre ellos no hay deferencias importantes, y comparándolo con nuestro anterior trabajo sobre disfunción leve y moderada8, podemos concluir que también en DE severa, tadalafilo se muestra superior y es preferido por los pacientes.
Los 3 inhibidores de la PDE-5 producen una mejoría notable en la DE grave, que se pone de manifiesto al comparar las puntuaciones del dominio del IIFE obtenidas antes y después de tomar cada fármaco. Sin embargo, esta mejoría no es idéntica en todos los casos, ya que cuando comparamos los resultados de todos los cuestionarios utilizados después de la toma de cada fármaco, se observan algunas diferencias estadísticamente significativas entre tadalafilo y los otros 2 fármacos, pero no entre sildenafilo y vardenafilo.
En cuanto a la preferencia de los pacientes, el principal aspecto que tienen en cuenta al elegir un fármaco es la rigidez y duración de la primera erección.
Cuando la calidad de la primera erección es similar, los pacientes suelen elegir tadalafilo porque pueden tomarlo a cualquier hora del día y sobre todo, por la posibilidad de poder realizar un coito al día siguiente.
Los efectos secundarios tuvieron escasa relevancia en la elección del fármaco, y rara vez obligaron a los pacientes a suspender el tratamiento.
Responsabilidades éticasProtección de personas y animales. Los autores declaran que los procedimientos seguidos se conformaron a las normas éticas del comité de experimentación humana responsable y de acuerdo con la Asociación Médica Mundial y la Declaración de Helsinki.
Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publicación de datos de pacientes, y que todos los pacientes incluidos en el estudio han recibido información suficiente y han dado su consentimiento informado por escrito para participar en dicho estudio.
Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los autores han obtenido el consentimiento informado de los pacientes y/o sujetos referidos en el artículo. Este documento obra en poder del autor de correspondencia.
Conflicto de interesesLos autores declaran que no tienen ningún conflicto de intereses.