La hiperprolactinemia tumoral o no tumoral determina daño gonadal y sexual. Presentamos el caso de un varón con hiperprolactinemia idiopática confirmada por 29 años de seguimiento con permanente imagen hipofisaria normal, excluyendo otras enfermedades. La disfunción sexual se inició con deseo sexual hipoactivo, posteriormente disfunción eréctil central, manteniéndose la erección reflexogénica, que se perdió después de hiperprolactinemia prolongada. Bromocriptina normalizó la hiperprolactinemia, persistiendo el hipogonadismo; la administración de clomifeno corrigió la hipotestosteronemia y la disfunción sexual, situación mantenida al suspender dicho fármaco. Se recae al suspender bromocriptina por intolerancia. Cabergolina logra la normoprolactinemia, persistiendo la hipotestosteronemia sin respuesta a clomifeno, por lo que se indicó una terapia de reemplazo androgénico. Se suspendió cabergolina, lo que reanudó la hiperprolactinemia y la disfunción sexual, a pesar de la terapia con testosterona. Reinició cabergolina más testosterona, lográndose normoprolactinemia, normotestosteronemia y vida sexual normal. Este prolongado seguimiento de un paciente con hiperprolactinemia idiopática enfatiza el rol inhibitorio de prolactina en el deseo sexual hipoactivo y la disfunción eréctil, y el daño progresivo de la respuesta sexual y del eje hipotálamo-hipófisis testicular.
Tumoral and non-tumoral male hyperprolactinemia cause gonadal and sexual damage. We present a man with idiopathic hyperprolactinemia and hypogonadotropic hypogonadism confirmed throughout the 29 years of follow-up, with permanent normal pituitary image. Other etiologies for hyperprolactinemia were excluded. Sexual dysfunction first began with hypoactive sexual desire and later central erectile dysfunction. Reflexogenic erection was normal, but was lost after chronic hyperprolactinemia. Bromocriptine normalized hyperprolactinemia, but hypogonadotropic hypogonadism persisted. Clomiphene administration improved hypogonadotropic hypogonadism and sexual dysfunction. Bromocriptine and clomiphene were mantained for 2 years. Clomiphene withdrawal did not cause a relapse. After bromocriptine withdrawal due to intolerance, a relapse of hyperprolactinemia and sexual dysfunction occurred. Cabergoline administration normalized hyperprolactinemia, but hypogonadotropic hypogonadism persisted. Testosterone replacement therapy was indicated because of the negative clomiphene response. Cabergoline withdrawal caused hyperprolactinemia and sexual dysfunction despite testosterone therapy. Cabergoline plus testosterone produce normal prolactin, testosterone and sexual function. This case of idiopathic hyperprolactinemia emphasizes the inhibitory role of prolactin in hypoactive sexual desire, erectile dysfunction and gonadal function.
La secreción de prolactina (PRL) por los lactotropos adenohipofisarios es inhibida por la dopamina y estimulada por la serotonina y la TRH. Al inhibirse la dopamina por estrógeno, opioides, GABA, etc., aumenta la secreción de PRL.
La hiperprolactinemia puede ser de causa:
- 1.
Orgánica: tumor hipofisario secretor de PRL: macroprolactinoma (>10mm) y microprolactinoma (<10mm); tumor no prolactinoma, y otras lesiones hipotalámicas hipofisarias1.
- 2.
Funcional o no tumoral: por fármacos, hipotiroidismo primario, insuficiencia renal crónica, hiperprolactinemia idiopática, esta última diagnóstico de exclusión de las anteriores y de la causa orgánica.
La prevalencia de hiperprolactinemia sería de 14 por 8.450 hombres2, 85% de causa tumoral, mayoritariamente macroprolactinomas, y 15% funcional3.
La hiperprolactinemia altera la pulsatilidad de la GnRH hipotalámica, causando hipogonadismo hipogonadotropo (HH): testosterona (T) baja con gonadotrofinas bajas o inadecuadamente normales.
La hiperprolactinemia funcional y el microprolactinoma producen disfunción sexual (DS), mayoritariamente deseo sexual hipoactivo (DSH), menos frecuentemente disfunción eréctil (DE), infertilidad, raramente ginecomastia y galactorrea. En el macroprolactinoma y el tumor no prolactinoma se suman síntomas neurológicos y oftalmológicos4.
La hipotestosteronemia y la inhibición por hiperprolactinemia del mecanismo central de libido y erección causan DS. En la hiperprolactinemia disminuye el balance dopamina/serotonina, siendo la dopamina estimulante de la respuesta sexual, y la serotonina, inhibitoria5. Existiría también un efecto antierectivo de PRL a nivel peneano6.
Presentamos el seguimiento de un varón con hiperprolactinemia idiopática desde 1984 a 2013, destacando el efecto de la hiperprolactinemia en el eje hipotálamo-hipófisis testicular y en la respuesta sexual.
Caso clínicoSe trata de un paciente que hasta los 30 años mantiene una vida sexual normal y tiene un hijo de 3 años de edad. A los 31 años (1982) presenta espermiograma normal, infertilidad secundaria por factor tubario de su pareja, y aparece meses después DSH sin DE. En 1983 se agrega DE central, logrando erección reflexogénica por estimulación genital. Referido a psicólogo, se realiza terapia sexual sin resultados. Consulta a un endocrinólogo, diagnosticándose hiperprolactinemia: 240ng/ml (VN: <15) y HH: T 2.000pg/ml (VN: >3.500), LH 8mU/ml (VN: 5-25). La TAC de silla turca es normal. El agonista dopaminérgico (AD) bromocriptina 2,5mg 3 veces/día normaliza la hiperprolactinemia, persistiendo la hipotestosteronemia y la DS a los 10 meses de la normoprolactinemia. Suspende bromocriptina, recidivando la hiperprolactinemia (200ng/ml); en esta condición recibe enantato de T 250mg IM cada 15 días, logrando la normotestosteronemia sin mejorar la DS.
Nos es referido a los 33 años (1984), no acusando otros antecedentes mórbidos.
Examen físico: IMC 26kg/m2, sin ginecomastia ni galactorrea. Examen genital: pene y vello pubiano normales, consistencia testicular normal y volumen de 25ml (orquidómetro de Prader, VN: 15-25ml).
Laboratorio: T 2.000 y 2.600pg/ml, LH 8,5mIU/ml, PRL 246 y 253ng/ml, TSH 3,0mIU/ml, T4 total 7,4ng/dl, estradiol 40pg/ml (VN:<50pg/ml). Función renal y hepática, ferritina y porcentaje de saturación de transferrina, normales. La tabla 1 muestra respuesta testicular normal a gonadotrofina coriónica, alza normal de LH a la GnRH aguda y la T no aumenta con clomifeno.
Pruebas funcionales del eje hipotálamo-hipófisis testicular realizadas en 1984
| 1. Prueba de citrato de clomifeno: 50mg/12h por 10 días | |||
| Basal | Posclomifeno | ||
| T | 3.000pg/ml | 3.750pg/ml | |
| FSH | 9mIU/ml | 11mIU/ml | |
| LH | 8mIU/ml | 12mIU/ml | |
| PRL | 200ng/ml | ||
| Alza normal: T>100% del basal, alcanzando rango normal | |||
| 2. Prueba de gonadotrofina coriónica: 5.000U intramuscular | |||
| Basal | 72h posgonadotrofina coriónica | ||
| T | 2.100pg/ml | 9.300pg/ml | |
| Alza normal: T>100% del basal, alcanzando rango normal | |||
| 3. Prueba aguda de hormona liberadora de gonadotrofinas: 100ug intravenosos | |||
| Basal | 30min | 60min | |
| T | 2.000pg/ml | ||
| LH | 8,5mIU/ml | 60mIU/ml | 56mIU/ml |
| FSH | 9mIU/ml | 14mIU/ml | 14mIU/ml |
| Alza normal: LH>100% | |||
FSH: hormona foliculoestimulante; LH: hormona luteinizante; PRL: prolactina; T: testosterona total.
Segunda TAC de silla turca normal. No acepta realizar espermiograma.
Al año con bromocriptina 2,5mg 3 veces/día, presenta normoprolactinemia, sin corregirse la hipotestosteronemia. Agregando clomifeno 50mg/día por un mes, aumenta la T de 2.100 a 8.250pg/ml, desapareciendo la DS. Realiza esta terapia combinada por 2 años, y los siguientes 4 recibe solo bromocriptina sin clomifeno, manteniendo PRL, T y vida sexual normales.
A los 40 años (1991) suspende bromocriptina por intolerancia digestiva, abandonando control.
Retorna a los 44 años (1995), hiperprolactinémico, hipotestosteronémico, con DSH y DE, esta vez sin respuesta al estímulo genital. La RM de silla turca, la densitometría ósea, la función tiroidea, renal y hepática, el hemograma, el antígeno prostático específico y el examen urológico fueron normales.
Al año con cabergolina (0,5-0,75mg/sem), presenta normoprolactinemia e hipotestosteronemia, esta vez sin alza de T con clomifeno. Agregando enantato de T 250mg IM cada 15 días se consigue la normotestosteronemia, desapareciendo la DS. Desde los 51 años usa T en gel al 1%: 5g/día por vía transdérmica.
A los 56 años (2007) suspende cabergolina y, manteniendo el gel de T, reaparece la DS; cursa los siguientes 6 años hiperprolactinémico y normotestosteronémico.
Reevaluado a los 61 años (2012) no acusa enfermedad sistémica, ingesta de otros fármacos o drogas; IMC y actividad física normal; hemograma, antígeno prostático específico, RM de silla turca y densitometría ósea normales. Se descarta macroprolactinemia por recuperación de más del 40% de la PRL con polietilenglicol7.
A los 62 años (2013) acepta combinar cabergolina y gel de T, normalizándose la PRL y la función sexual.
La tabla 2 resume cronológicamente los 29 años de seguimiento (1984-2013).
Cronología de los eventos clínicos durante 29 años de seguimiento
| 1983 (32 años) | Deseo sexual hipoactivo, disfunción eréctil central y nocturna, persistiendo erección reflexogénica. Se constata hiperprolactinemia e hipogonadismo hipogonadotropo |
| 1984-1986 (33-35 años) | Prolactina normal con bromocriptina, persistiendo hipotestosteronemia. Clomifeno normaliza la testosterona y se corrige la disfunción sexual |
| 1987-1990 (36-39 años) | Prolactina normal con bromocriptina, testosterona normal a pesar de la suspensión de clomifeno, sin disfunción sexual |
| 1991-1994 (40-43 años) | Suspende bromocriptina por intolerancia digestiva y abandona el control médico |
| 1995 (44 años) | Reaparece con deseo sexual hipoactivo, ausencia de erección psicogénica, nocturna y también reflexogénica. Laboratorio: hiperprolactinemia e hipogonadismo hipogonadotropo |
| 1996 (45 años) | Después de un año con cabergolina, prolactina normal, hipogonadismo y disfunción sexual. Esta vez la testosterona no aumenta con clomifeno |
| 1997-2006 (46-55 años) | Permanece normoprolactinémico con cabergolina. Sustituido tanto con enantato de testosterona como con gel de testosterona, mantiene función sexual normal |
| 2007-2012 (56-61 años) | Sin cabergolina y usando gel de testosterona: hiperprolactinemia, testosterona normal y disfunción sexual |
| 2013 (62 años) | Agregando cabergolina al gel de testosterona: normoprolactinemia, normotestosteronemia y función sexual normal |
Esta cronología muestra: 1) la evolución de la función gonadal y sexual al inicio del estudio, bajo agonistas dopaminérgicos y después de su suspensión, y 2) el deterioro del eje hipotálamo-hipófisis testicular y el agravamiento de la función eréctil por hiperprolactinemia crónica.
En el pasado se refería habitualmente al paciente con DE a Salud Mental, ya que se estimaba un 80% de causa psicogénica8; actualmente comenzamos evaluando la etiología orgánica, ya que solo un 25% es exclusivamente psicogénica9. El DSH puede ser psicogénico u orgánico por hipotestosteronemia y/o hiperprolactinemia.
La hiperprolactinemia idiopática, conjuntamente con la hipotestosteronemia del HH secundario a hiperprolactinemia, determinaron en este caso la DS de causa endocrina.
El diagnóstico de hiperprolactinemia idiopática es discutido, pues las técnicas antiguas de imagen no detectaban inicialmente el microprolactinoma, modificándose posteriormente este diagnóstico al visualizar el microadenoma con técnicas más sensibles1. Los sucesivos TAC y RM realizados durante el prolongado seguimiento sin encontrar ningún microadenoma respaldan nuestro diagnóstico.
Nuestro diagnóstico de hipogonadismo concuerda con lo recomendado actualmente por la Endocrine Society10, resultando la hiperprolactinemia la única etiología demostrable.
El alza normal de LH a la GnRH aguda, de T a la gonadotrofina coriónica y la falta de respuesta a clomifeno demuestran el compromiso hipotalámico de la GnRH secundario a la hiperprolactinemia.
Durante el seguimiento, siempre que existió hiperprolactinemia ocurrió HH, descartándose permanentemente otras causas orgánicas y funcionales. Cuadros de HH funcional adquirido como H asociado al envejecimiento y HH idiopático del adulto (AHH de Crowley) exigen para su diagnóstico normoprolactinemia10,11.
La hiperprolactinemia puede deberse a macroprolactina, complejo Prl/anticuerpos IgG antiprolactina de alto peso molecular y reducida actividad biológica, producto de un fenómeno inmunológico poshipofisario1,7. La prueba con polietilenglicol la descartó, resultado esperable por: 1) la concomitancia de hiperprolactinemia y HH, sugiriendo PRL con actividad biológica generadora de disfunción hipotalámica, y 2) normalización de PRL con AD, lo que no ocurre en la macroprolactinemia, al no ser generada por el lactotropo, célula blanco del AD.
La hiperprolactinemia causa DSH por disminución del tono dopaminérgico o acción directa en receptores de PRL del sistema límbico y núcleos anteriores hipotalámicos5. La persistencia del DSH al normalizar la hipotestosteronemia administrando T, sin corregir la hiperprolactinemia, enfatiza el potente rol inhibidor de PRL en la libido12. La DE de la hiperprolactinemia produce alteración del mecanismo erectivo central y/o periférico. El central es gatillado por estímulos eróticos en estructuras corticolimbicohipotalámicas, secretándose dopamina que estimula las neuronas oxitocinérgicas. Oxitocina activa el centro erectivo sacro que, vía parasimpático, produce óxido nítrico cavernoso y la erección9.
En nuestro paciente inicialmente se comprometió la erección central, conservándose la reflexogénica; similar disociación ocurre en la lesión medular suprasacral9. Es probable que la hiperprolactinemia inicialmente no alterare el arco reflejo genitomedular ni la relajación de la musculatura lisa cavernosa y vascular; posteriormente la hiperprolactinemia crónica por autosuspensión del AD alteró la erección reflexogénica. En animales se ha observado que la hiperprolactinemia primero compromete la erección central, y su cronicidad afecta posteriormente la reflexogénica13.
En la hiperprolactinemia idiopática los AD logran habitualmente la normoprolactinemia, así como una mejoría del HH y la DS14. En nuestro paciente, con bromocriptina y cabergolina solo conseguimos la normoprolactinemia, persistiendo el HH y la DS; administrando clomifeno con normoprolactinemia corregimos el HH y la DS, hecho señalado posteriormente en la literatura15.
El antiestrógeno clomifeno induce en el varón sano pulsos de GnRH y alza de LH y T16, hecho inicialmente no observado con el paciente hiperprolactinémico. Al suspender la terapia prolongada con clomifeno manteniendo el AD no hubo recidiva del HH, evidenciando persistencia de la normalización de la GnRH.
Posteriormente, la hiperprolactinemia crónica por años de autosuspensión de bromocriptina determinó una pérdida de la erección reflexogénica y HH, esta vez sin respuesta a clomifeno, pese a la normoprolactinemia inducida por cabergolina. Esto evidencia daño irreversible del generador de la GnRH, justificando terapia de reemplazo androgénica.
La dosis de cabergolina semanal coincidente con la la de la literatura mostró su superioridad frente a bromocriptina por su cómoda administración y la ausencia de efectos colaterales14.
Se describe un 30% de normalización de la hiperprolactinemia después de suspender el AD en la hiperprolactinemia idiopática, hecho no observado en este prolongado seguimiento1,14. La recaída de HH y DS indica en estos casos el mantenimiento del AD, y si es necesaria, la terapia androgénica.
Ostopenia y osteoporosis pueden ser secundarias a la hiperprolactinemia y/o al hipoandrogenismo1. La densitometría ósea normal del paciente durante el largo período hiperprolactinémico sin cabergolina en que se mantuvo la terapia androgénica evidencia que la T jugó un rol más relevante que la PRL a nivel óseo.
Este caso demuestra que toda consulta por DS debe ser estudiada endocrinológicamente, permitiendo diagnosticar cuadros tratables farmacológicamente, y realizar, de ser necesario, reemplazo hormonal o terapia específica ante el hallazgo de un tumor hipofisario.
Responsabilidades éticasProtección de personas y animalesLos autores declaran que los procedimientos seguidos se conformaron a las normas éticas del comité de experimentación humana responsable y de acuerdo con la Asociación Médica Mundial y la Declaración de Helsinki.
Confidencialidad de los datosLos autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publicación de datos de pacientes.
Derecho a la privacidad y consentimiento informadoLos autores han obtenido el consentimiento informado de los pacientes y/o sujetos referidos en el artículo. Este documento obra en poder del autor de correspondencia.
Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.