INTRODUCCIÓN
La controvertida relación causa-efecto entre los valores elevados de testosterona (T) y cáncer de próstata (CaP) ha retrasado el uso temprano de este recurso médico. Los mitos y temores de los clínicos sólo se pueden resolver con un análisis fresco de buenos y nuevos estudios que aclaren nuestras dudas1.
En sus primeras publicaciones de este siglo, el doctor Álvaro Morales (Kingston, Canadá) ha revisado la interesante hipótesis del doctor Richmond T. Prehn (Washington, Estados Unidos) que relaciona los bajos valores de T con el desarrollo del CaP2. Este concepto, a casi 10 años de su publicación, aún no ha sido descartado ni comprobado. En el presente artículo de revisión, se hace un breve repaso y actualización bibliográfica de la que hemos llamado "la hipótesis de Prehn".
ESTADO ACTUAL
El acceso generalizado a los servicios de salud, las mejores condiciones sanitarias y el control más eficaz de las infecciones han aumentado la esperanza de vida, lo que representa un mayor número de personas requiriendo servicios especiales de salud, sobre todo en los países desarrollados3,4.
La declinación sérica de los andrógenos con la edad5,6 produce síndrome de deficiencia de testosterona y puede afectar a 1 de cada 200 varones7, provocando gran impacto en la calidad de vida de los varones que lo presentan8, incluyendo cambios en la vida sexual9, la composición corporal10-12, la resistencia a las infecciones, en la fuerza muscular, la resistencia ósea13,14 y eleva hasta 3,3 veces la probabilidad de enfermedad coronaria y muerte15. Igualmente, los valores séricos de T también modifican los valores del antígeno prostático específico (PSA, prostatic specific antigen)16,17.
A casi 10 años de la publicación del doctor Richmond T. Prehn18, de la Universidad de Washington, aún no se ha encontrado una relación causa-efecto entre la administración de T y el CaP, y esto sigue causando confusión y preocupación entre los clínicos1,19-21.
HIPÓTESIS DE PREHN
Prehn18 propone un concepto revolucionario que explica por qué a menor T sérica hay más CaP, y escribió: "contrario a la opinión prevalente, la declinación androgénica, más que los altos valores de andrógenos, probablemente contribuye de mayor manera a la carcinogénesis de la próstata humana y que la suplementación androgénica podría, tal vez, disminuir la incidencia de esa enfermedad". Por otro lado, hoy día no hay, y nunca ha habido, una base científica que certifique la creencia de que la T estimula el crecimiento del CaP; es un mito médico que data desde 194122.
Se ha observado que la T sérica disminuye del 0,25 al 0,4% anualmente mientras que la incidencia del CaP se eleva simultáneamente23, lo que es contrario a la creencia común que relaciona los altos valores de T con el CaP. Además, cuando se descubre CaP en pacientes con hipogonadismo, éste es mas agresivo que en los varones eugonadales de la misma edad24,25, interesante hallazgo contrario al concepto común.
Morgentaler y Rhoden26 han reportado que la probabilidad de CaP en hipogonadales con valores séricos de PSA # 4 ng/ml, es del 21%, comparados con el 12% de los eugonadales con la misma cifra de PSA. La disminución en la dehidrotestosterona (DHT) intraprostática según grado de agresividad tumoral, durante el bloqueo androgénico de pacientes con CaP, es menos notable en varones con puntuación Gleason de 7-10, que en varones con puntuación Gleason < 627; asimismo, la DHT intraprostática es menor en varones con Gleason de 7-10, que en varones con Gleason < 628, es decir, a menor T CaP más severo.
Igualmente, y contrario a la creencia moderna, el bajo valor de T sérica es un predictor independiente y significativo de falla del PSA después de prostatectomía radical en pacientes con CaP localizado u órgano confinado29. La hipótesis de Prehn concuerda con lo antes expuesto, explicando que es la caída en los andrógenos séricos, más que su elevación, la que induce la oncogénesis prostática18. Esto se basa en los conceptos de la hiperplasia compensadora y en la función bifásica de los andrógenos.
Hiperplasia compensadora
La declinación androgénica que sucede con la edad, provoca atrofia prostática al deteriorar a las células epiteliales30, que puede revertirse al restablecer los andrógenos tempranamente31.
Hay focos de "células sobrevivientes" menos dependientes de los andrógenos, que provocan un crecimiento o hiperplasia compensadora, con el fin de mantener el volumen prostático, produciendo una nueva generación celular mejor adaptada a los valores bajos de andrógenos. Estos focos celulares continúan con la selección celular, cada vez mejor adaptada a resistir la atrofia por la declinación androgénica, manteniendo focos de hiperplasia cada vez más susceptibles a la oncogénesis18. Los Dres. Emmanuel Farber y Harry Rubin han explicado esto como un mecanismo de "respuesta celular adaptativa clonal constitutiva", que puede incluir hipometilación de algunos genes y amplificación genética, entre otros cambios celulares32.
Este proceso es observado en el CaP avanzado, cuando progresa del CaP andrógeno dependiente al CaP andrógeno independiente; así la hipótesis de Prehn, publicada hace 10 años, concuerda con los trabajos de Morgentaler y Rhoden26, quienes calculan el doble de probabilidad de CaP en varones con valores bajos de andrógenos, comparados con varones eugonadales; también coincide con Nishiyama et al27,28, que reportan disminución en la DHT en el CaP agresivo y menor respuesta al bloqueo androgénico de estos pacientes, y en el trabajo de Yamamoto et al29, quienes muestran el bajo valor de T sérica como predictor de falla después de prostatectomía radical. La hiperplasia compensadora precede al cáncer, en la medida que los sistemas de reparación y mantenimiento genético tienen mala función33, y se van perdiendo o inactivando, hasta llegar finalmente a un fenotipo mutante que logra establecer el cáncer34.
Así, la hiperplasia compensadora provocada por la adaptación clonal de las células prostáticas y la mayor susceptibilidad a la oncogénesis es, en buena medida, la respuesta celular a la declinación androgénica.
Acción bifásica de los andrógenos
La oncogénesis puede iniciarse como respuesta a la disminución de los andrógenos, sin embargo Sonnenschein et al35 han demostrado un efecto bifásico de la T, no observado con los estrógenos y la progesterona. A bajas concentraciones, la T ha promovido el crecimiento de líneas celulares de CaP en cultivos de tejidos, pero este efecto ha sido revertido a altas concentraciones de T. Esto se puede explicar parcialmente por los trabajos de Zhou et al36,37, que han demostrado que el receptor esteroideo coactivador es un coactivador nuclear del receptor androgénico y se requiere para el crecimiento celular prostático y su supervivencia normal. Sin embargo, se ha encontrado sobreexpresado en múltiples tumores, como el CaP, incluso actuando por una vía independiente del andrógeno.
Los resultados de Sonnenschein et al35 hacen suponer que los valores normales de T, pueden no ser los responsables del crecimiento prostático, y que pueden funcionar como un inhibidor de factores intrinsecos de crecimiento prostático. Ellos han demostrado que altos valores de T pueden "apagar" los mecanismos de crecimiento en células neoplásicas.
Geck et al38 han estudiado los genes dependientes del andrógeno relacionados con el mecanismo de "apagado" de la proliferación celular en la próstata, estos genes del receptor androgénico sólo responden dentro de ciertos valores de androgeno. Algunos de estos genes se han encontrado en el cromosoma 13locus BRCA2-Rb139 y en el cromosoma 1q21.3 (gen A1bZIP)40. Berger et al41 han demostrado que la sobreexpresión del gen Her-2/neu (c-ErbB2) que ocurre al suprimir los andrógenos, reactiva el receptor androgénico provocando proliferación celular prostática, lo cual se revierte al administrar andrógenos.
Es interesante observar la posible relación que guarda la próstata con el eje hipotálamo-hipófisis-testículo. En 1998 Miller et al42 reportaron elevación de la hormona foliculoestimulante (FSH), la hormona luteinizante (LH), el estradiol y la T en 63 pacientes, después de prostatectomía radical y sin correlación con el estadio patológico. Madersbacher et al43 reportaron también elevación de la T, la LH y la FSH en 49 varones 12 meses después de prostatectomía radical, pero no en 51 varones después de resección trans-uretral; además, ellos sí encontraron mayor impacto en el eje hipotálamo-hipófisis a mayor grado del CaP. El mismo grupo estudió el valor sérico de la folistatina y activina A en 167 varones con hiperplasia prostática y 138 con CaP. La folistastina y la activina A son miembros de la superfamilia del factor de crecimiento transformador beta y se ha observado que afectan la proliferación celular de múltiples tejidos humanos. La folistatina se une a la subunidad beta de la activina A y así revierte su efecto. Este sistema regulatorio folistatina-activina A parece jugar un papel en la carcinogénesis. La importante correlación del cortisol con la folistatina en CaP e hiperplasia benigna de la próstata, y la correlación de la folistatina y el PSA en el CaP parece indicar una coherencia regulatoria. La habilidad de la activina A y la folistatina para modular la producción hipofisaria de FSH, la correlación de la activina A con el estradiol y de la folistatina con la T implica un posible papel endocrino en la próstata44.
De estos estudios se desprende la idea de que en realidad la próstata es un órgano paracrino-endocrino, con un complejo sistema de autorregulación del crecimiento, mediante la inhibición-facilitación de la producción de andrógenos, y que probablemente funcione de manera ineficaz en el CaP. Esto ha sido explicado por Morgentaler45 como el efecto de "saturación" del sustrato por la T, como ocurre en todos los sistemas biológicos.
El efecto bifásico de la T de encender o apagar los mecanismos de proliferación celular, dependiendo de su concentración, puede ser la clave que explique la íntima relación que guardan los bajos valores de T y la mayor severidad del CaP.
CONCLUSIONES
La evidencia científica disponible no concuerda con el viejo mito que relaciona los valores altos de T y el CaP, como mecanismo causa-efecto. Más aún, esta evidencia provoca la sospecha de que los bajos valores de T, más que los valores elevados, causa alteraciones celulares relacionadas con los receptores androgénicos, que impiden un correcto funcionamiento de los mecanismos de regulación de la proliferación celular prostática. Probablemente, estos mecanismos se mantendrían operativos si el valor de andrógenos fuera suficiente para lograr la "saturación" prostática y sostener su funcionalidad45.
Esta interesante idea proporciona bases para nuevos estudios controlados46, en los que pueda evaluarse la prevalencia del CaP en individuos con valores bajos, o "bajos normales", de T, tratados con reemplazo hormonal comparados con la población general y con los hipogonádicos sin tratamiento.
Es fascinante la posibilidad de disminuir, con terapia temprana de reemplazo hormonal, no solamente la prevalencia de CaP sino también de enfermedad cardiovascular, síndrome metabólico, osteoporosis y diabetes37-49, y posiblemente los estados de demencia50-52. Y que en pocos años posiblemente emigremos del tratamiento con T a la prevención con T, en nuestros pacientes varones.