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Inicio Revista Médica Clínica Las Condes Medicina de precisión en cáncer colorrectal y gastroesofágico avanzado
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Revisión
Medicina de precisión en cáncer colorrectal y gastroesofágico avanzado
Precision medicine for advanced colorectal and gastroesophageal cancer
José Miguel Reyes
Departamento de Oncología Médica. Centro del Cáncer María Luisa Solari Falabella, Clinica Las Condes. Santiago, Chile
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el primero&#44; es su poca sintomatolog&#237;a que los hace ser detectados tard&#237;amente&#59; el segundo es que en la terapia de los c&#225;nceres GI&#44; la cirug&#237;a sigue siendo la &#250;nica herramienta curativa con la que se cuenta&#44; pero solo para los casos diagnosticados en fase temprana&#46; Aun as&#237;&#44; un porcentaje de pacientes diagnosticados en fase temprana se har&#225;n metast&#225;sicos&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tercer hecho corresponde a una hist&#243;rica falta de desarrollo de terapias m&#233;dicas&#44; siendo ellas basada principalmente en fluoropirimidinas para la mayor parte de los c&#225;nceres GI&#59; y el cuarto es que una vez que la enfermedad adquiere el car&#225;cter de avanzado&#44; salvo excepciones&#44; no tiene curaci&#243;n&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A continuaci&#243;n&#44; se describe la situaci&#243;n del c&#225;ncer colorrectal y gastroesof&#225;gico&#44; como ha ido desarroll&#225;ndose su tratamiento hasta llegar a nuestros d&#237;as&#44; con el avance de la medicina personalizada&#44; entendida como el desarrollo de marcadores que nos ha ido mostrando un mayor conocimiento de la biolog&#237;a de la enfermedad&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleLabel">2</span><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">C&#225;ncer colorrectal</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">C&#225;ncer de colon y recto son los m&#225;s frecuentes de los c&#225;nceres GI dando cuenta de 1&#44;8 millones de los 4&#44;8 millones de nuevos casos de c&#225;nceres digestivos reportados en 2018<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hasta fines de la d&#233;cada de los 90&#44; solo cont&#225;bamos con 5-fluoruracilo &#40;FU&#41; para su tratamiento&#44; que usado principalmente en combinaci&#243;n con leucovorina produce un aumento de la sobrevida global &#40;OS&#44; por sus siglas en ingl&#233;s&#41; desde 6 meses &#40;solo con observaci&#243;n a 12 meses&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#44; el que es mayor cuando se compara el uso de FU en infusi&#243;n en relaci&#243;n con su uso en bolo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Posteriormente el armamentario terap&#233;utico se enriquece con irinotec&#225;n&#44; medicamento desarrollado en la d&#233;cada de los 80 en Jap&#243;n&#46; En un estudio aleatorizado conducido en Europa&#44; en pacientes que hab&#237;an fracasado a FU&#44; ellos fueron asignados a cuidados paliativos o a irinotec&#225;n como agente &#250;nico&#46; Luego de una mediana de seguimiento de 13 meses&#44; la OS fue significativamente mejor en el grupo con irinotec&#225;n con un <span class="elsevierStyleItalic">p</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0001<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#44; resultados que fueron respaldados por los de Rougier <span class="elsevierStyleItalic">et al</span>&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otro medicamento que se incorpora en ese tiempo es oxaliplatino que&#44; aunque poco efectivo como agente &#250;nico&#44; presenta una sinergia cuando usado en conjunto con FU<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; En el a&#241;o 2000 se publica el uso de FOLFOX que es la combinaci&#243;n de oxaliplatino&#44; leucovorina y FU en bolo y una infusi&#243;n del mismo FU&#44; de 46 horas que produce una mejor&#237;a de la sobrevida libre de progresi&#243;n &#40;PFS&#44; por sus siglas en ingl&#233;s&#41; pero no de la OS<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;8</span></a>&#46; Sin embargo&#44; al combinar FU mas irinotec&#225;n&#44; la mejor&#237;a de la sobrevida&#44; modesta cuando usada con FU en bolo&#44; se hace m&#225;s notoria al usar un esquema conocido como FOLFIRI&#44; id&#233;ntico a FOLFOX solo que reemplaza oxaliplatino por irinotec&#225;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El &#250;ltimo intento de mejorar la sobrevida con el uso de quimioterapia exclusiva vino de la mano del grupo italiano que describieron el esquema FOLFOXIRI que combina&#44; FU&#44; leucovorina&#44; irinotec&#225;n y oxaliplatino que mostr&#243; un aumento de la OS desde 16&#44;7 meses con FOLFIRI a 22&#44;6 meses con el nuevo esquema propuesto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todos los esquemas anteriores son esquemas de primera l&#237;nea de tratamiento&#46; De tal manera que el aporte de la quimioterapia en el manejo del c&#225;ncer de colon metast&#225;sico parec&#237;a tocar techo&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la &#250;ltima d&#233;cada del siglo pasado&#44; se conoce la contribuci&#243;n de los receptores celulares en la progresi&#243;n del c&#225;ncer y c&#243;mo&#44; los anticuerpos monoclonales pod&#237;an hacer blanco en estos receptores y sus v&#237;as r&#237;o abajo&#46; Uno de tales receptores es factor de crecimiento epid&#233;rmico&#44; parte de una s&#250;per familia con 4 receptores numerados del 1 al 4&#44; siendo el uno el factor de crecimiento epid&#233;rmico &#40;EGFR&#41; y el dos el conocido como HER2&#44; que se desarrollar&#225; m&#225;s adelante&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">EGFR es un receptor transmembrana involucrado en la g&#233;nesis del c&#225;ncer de colon y varios otros c&#225;nceres&#46; En la se&#241;alizaci&#243;n intracelular r&#237;o abajo est&#225;n involucrados RAS y RAF que son una familia de prote&#237;nas expresadas en las c&#233;lulas&#44; pertenecientes la familia de las GTPasas&#44; encargadas de transmitir se&#241;ales intracelulares que llevan a una amplificaci&#243;n de se&#241;ales intracelulares&#46; RAS es una prote&#237;na que une GTP y que est&#225; r&#237;o arriba de una v&#237;a de se&#241;ales que incluyen RAF&#47;MEK&#47;ERK&#47;PI3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>K&#47;Akt<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;12</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">Fig&#46; 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se desarroll&#243; un anticuerpo monoclonal &#40;mAb&#44; por sus siglas en ingl&#233;s&#41; contra el receptor del factor de crecimiento epid&#233;rmico &#40;EGFR&#44; por sus siglas en ingl&#233;s&#41; como terapia biol&#243;gica&#44; que inicialmente fue denominado como C225&#44; y que posteriormente ser&#237;a conocido como cetuximab&#46; Este mAb mostr&#243; actividad en un estudio fase I como agente &#250;nico o en combinaci&#243;n con cisplatino en varios tipos tumorales estudiados&#44; permitiendo as&#237; continuar con su desarrollo&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Posteriormente&#44; se describi&#243; que EGFR es relevante en c&#225;ncer colorrectal debido a que su expresi&#243;n &#40;o sobreexpresi&#243;n&#41; ocurre en 60-80&#37; de los casos&#44; y esta sobreexpresi&#243;n est&#225; asociada con una pobre sobrevida&#46; Es lo que quiz&#225;s&#44; se pueda describir como el primer avance en medicina de precisi&#243;n en c&#225;ncer de colon&#44; en tiempos en que apenas se conoc&#237;a el concepto en tumores s&#243;lidos&#46; Ello llev&#243; a posteriores estudios con el uso de cetuximab en pacientes refractarios a irinotec&#225;n y que sobreexpresaran EGFR&#44; en lo que se llam&#243; el estudio BOND que aleatoriz&#243; pacientes a recibir la combinaci&#243;n de irinotec&#225;n con cetuximab o solo cetuximab&#46; La combinaci&#243;n mostr&#243; un aumento de la PFS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los inhibidores de EGFR como cetuximab o panitumumab solo son activos cuando no existen mutaciones en la v&#237;a de se&#241;ales r&#237;o abajo&#46; De esa forma cuando RAS&#44; &#40;ya sea en KRAS o NRAS&#41;&#44; o BRAF sufren mutaciones&#44; permanecen se&#241;alizando independientemente del uso de inhibidores de EGFR&#46; Es por eso que la determinaci&#243;n del estatus mutacional de KRAS y BRAF son esenciales para el uso de estos medicamentos&#46; La mutaci&#243;n de KRAS ocurre aproximadamente en el 40&#37; de los casos de c&#225;nceres de colon&#44; principalmente en el ex&#243;n 1&#44; codones 12 y 13&#46; En el cod&#243;n 12 las mutaciones m&#225;s comunes son G12D&#44; G12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>V y G12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>C&#44; que como veremos m&#225;s adelante&#44; cobran relevancia terap&#233;utica en la actualidad&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las mutaciones en NRAS est&#225;n presentes en un 3-5&#37; de los tumores de pacientes con c&#225;ncer colorrectal&#44; y esta mutaci&#243;n tambi&#233;n confiere resistencia a terapias anti-EGFR&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">BRAF es otro importante factor&#44; tanto pron&#243;stico en un inicio&#44; como terap&#233;utico &#40;predictivo&#41; en la actualidad&#46; Junto con MEK y ERK son activados por RAS afectando el crecimiento celular&#44; la proliferaci&#243;n&#44; diferenciaci&#243;n&#44; apoptosis&#44; migraci&#243;n celular y sobrevida&#46; BRAF presenta mutaci&#243;n en alrededor de un 10&#37; de los pacientes con c&#225;ncer colorrectal metast&#225;sico&#44; siendo la mayor&#237;a de las mutaciones una sustituci&#243;n de valina por &#225;cido glut&#225;mico en el cod&#243;n 600 &#40;V600E&#41;&#44; lo que produce una activaci&#243;n de los otros componentes de la v&#237;a r&#237;o abajo &#40;MEK&#44; ERK&#44; MAP quinasa&#41; a&#250;n en la ausencia de mutaci&#243;n de KRAS&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El siguiente hito en el desarrollo de la terapia anti-EGFR se dio con el estudio CRYSTAL&#44; que tambi&#233;n seleccion&#243; pacientes con sobreexpresi&#243;n de EGFR por inmunohistoqu&#237;mica&#46; Sin embargo&#44; en este estudio se comprob&#243; que la eficacia de los anti-EGFR como cetuximab o panitumumab&#44; no estaba ligada a la sobreexpresi&#243;n del receptor&#44; sino que&#44; a la mutaci&#243;n r&#237;o abajo de RAS&#44; en un principio KRAS&#44; pero posteriormente se sum&#243; NRAS&#44; como factor predictivo negativo de la actividad de los mAb contra el EGFR&#46; Hoy se acepta que la detecci&#243;n de mutaciones de RAS excluye pacientes para el uso de estos medicamentos en c&#225;ncer de colon metast&#225;sico&#46; El porcentaje de RAS no mutado es de aproximadamente un 45&#37;&#46; Posteriormente se describir&#237;a que los pacientes con mutaciones en BRAF V600E tampoco responden al uso de terapias anti-EGFR<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14&#8211;17</span></a>&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Paralelamente&#44; se desarroll&#243; otro mAb&#44; esta vez contra el factor de crecimiento del endotelio vascular &#40;VEGF&#41;&#44; bevacizumab&#46; Hasta hoy&#44; no existe un marcador que prediga la eficacia de bevacizumab y su uso est&#225; dado por la presencia de mutaciones de EGFR&#44; a&#250;n cuando puede ser eficaz tambi&#233;n en pacientes con mutaciones en las prote&#237;nas de se&#241;alizacion r&#237;o abajo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio CALGB 80405 analiz&#243; m&#225;s de 1000 pacientes KRAS no mutados y demostr&#243; que no hab&#237;a diferencias significativas en la PFS ni OS de los pacientes al ser tratados con quimioterapia m&#225;s bevacizumab o quimioterapia m&#225;s cetuximab&#46; Tambi&#233;n demostr&#243; que con la combinaci&#243;n de quimioterapia m&#225;s anticuerpos monoclonales&#44; la sobrevida global se encumbra a los 30 meses&#44; marcando un nuevo hito en el tratamiento del c&#225;ncer de colon metast&#225;sico en pacientes no mutados en KRAS&#44; pero que los efectos de cada medicamento eran distintos seg&#250;n la localizaci&#243;n del tumor&#46; As&#237; bevacizumab es m&#225;s efectivo en c&#225;ncer de colon derecho y cetuximab m&#225;s efectivo en c&#225;ncer de colon izquierdo&#46; Siendo as&#237; el origen embriol&#243;gico de los tejidos&#44; un marcador de actividad para estos medicamentos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No obstante los avances descritos&#44; la sobrevida de los pacientes con c&#225;ncer colorrectal metast&#225;sico a 5 a&#241;os sigue siendo menor al 20&#37;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20&#44;21</span></a>&#46; Hay por lo tanto una necesidad urgente de nuevas terapias que mejoren la sobrevida&#46;</p><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleLabel">2&#46;1</span><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">El caso de los inhibidores de puntos de control inmunitarios &#40;CPIs o check point inhibitors&#44; en ingl&#233;s&#41;</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En melanoma&#44; as&#237; como en otros tumores&#44; un importante avance se ha obtenido con el uso de inmunoterapia&#44; en pacientes con PD-L1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21&#44;22</span></a>&#46; La terapia con inhibidores de los puntos de control inmunol&#243;gicos ha mostrado un grupo de tumores que son altamente sensibles a una respuesta inmune adaptativa end&#243;gena&#46; Cuando se bloquea la interacci&#243;n entre los ligandos y su receptor en las c&#233;lulas&#44; se observa una respuesta antitumoral potente y durable&#46; Sin embargo&#44; en ocasiones esta respuesta puede acompa&#241;arse de autoinmunidad&#44; lo que da cuenta de lo que se conoce como efectos colaterales inmunes&#46; Esto&#44; muestra que muchos pacientes con c&#225;ncer tienen en su sistema inmune la capacidad de reaccionar selectivamente contra sus tumores a trav&#233;s del reconocimiento de ant&#237;genos tumor-espec&#237;ficos&#46; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">Fig&#46; 2</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Varios marcadores&#44; incluyendo la expresi&#243;n de PD-L1&#44; firmas de expresi&#243;n de RNA&#44; la carga mutacional del tumor y el infiltrado linfocitario pudiesen ayudar a seleccionar pacientes que responder&#237;an a la terapia con agentes de inmunooncolog&#237;a&#46; Sin embargo&#44; ninguno de ellos parece ser completamente espec&#237;fico en predecir la respuesta en distintos tumores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23&#8211;27</span></a>&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La inestabilidad microsatelital &#40;MSI&#41; es un marcador molecular de una funci&#243;n defectuosa del sistema de la reparaci&#243;n de los errores de replicaci&#243;n del DNA que reconoce y repara los errores en la inserci&#243;n&#44; supresi&#243;n y la incorporaci&#243;n err&#243;nea de bases que pueden producirse durante la replicaci&#243;n y recombinaci&#243;n del DNA&#44; como tambi&#233;n reparar algunas formas de da&#241;o del DNA&#46; Adem&#225;s&#44; los tumores con MSI alta &#40;MSI-H&#41; normalmente se acompa&#241;an de una alta carga de mutaci&#243;n tumoral &#40;TMB&#41;&#44; alta carga de neoant&#237;genos e infiltraci&#243;n inmune&#44; todos factores que pueden ayudar a una mejor respuesta a la terapia con CPIs<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23&#8211;27</span></a>&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como vocabulario definimos CPS &#40;<span class="elsevierStyleItalic">combined positive score</span>&#41; al n&#250;mero de c&#233;lulas que ti&#241;en para PD-L1&#44; incluyendo las c&#233;lulas tumorales&#44; linfocitos y macr&#243;fagos&#44; dividido por el n&#250;mero total de c&#233;lulas tumorales viables&#46; Por otro lado&#44; el <span class="elsevierStyleItalic">tumor proportion score</span> &#40;TPS&#41; es definido como el porcentaje de c&#233;lulas tumorales viables que ti&#241;en sus membranas en forma completa o parcial&#44; en relaci&#243;n a todas las c&#233;lulas tumorales viables presentes en la muestra<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los microsat&#233;lites son regiones espec&#237;ficas del genoma que consisten en repetici&#243;n de nucle&#243;tidos&#44; lo que aumenta en forma importante los errores de la DNA polimerasa replicadora&#44; conduciendo a inserciones o deleciones de bases&#44; llevando a mal apareamiento de bases &#40;<span class="elsevierStyleItalic">mismatch</span>&#41; de la doble h&#233;lice del DNA&#46; Las prote&#237;nas reparadoras&#44; &#40;como MSH2&#44; MSH6&#44; PMS2 y MLH1&#41;&#44; deben reconocer y reparar estos errores de replicaci&#243;n&#46; La p&#233;rdida de estas prote&#237;nas som&#225;ticas o germinales es la causa de los tumores con MSI-H&#44; lo que a su vez lleva a mutaciones en otras prote&#237;nas teniendo un gran impacto inmunog&#233;nico&#44; adem&#225;s con una alta carga mutacional&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el caso de c&#225;ncer de colon&#44; Le <span class="elsevierStyleItalic">et al</span>&#46; describieron en 2015 que los c&#225;nceres con deficiencia de <span class="elsevierStyleItalic">mismatch-repair</span>&#44; se asocian a un gran n&#250;mero de MANAs &#40;<span class="elsevierStyleItalic">mutation-associated neoantigens</span>&#41; que pueden ser reconocidos por el sistema inmune<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29&#44;30</span></a>&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la misma publicaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#44; los autores presentan los casos de 86 pacientes consecutivos&#44; con 12 tipos de tumores s&#243;lidos&#44; todos con enfermedad que hab&#237;a progresado a al menos una terapia previa&#44; y con deficiencia de <span class="elsevierStyleItalic">mismatch repair</span> analizado ya sea por reacci&#243;n de la polimerasa en cadena &#40;PCR&#41; o por inmunohistoqu&#237;mica&#44; principalmente MSH2&#44; MSH6&#44; PMS2 y MLH1&#46; Dentro de estos pacientes hab&#237;an 27 con tumores s&#243;lidos y enfermedad evaluable por RECIST&#46; Ellos fueron tratados con un anti-PD-1&#44; pembrolizumab y un 53&#37; obtuvo respuesta cl&#237;nica con un 21&#37; de respuesta cl&#237;nica completa&#46; En los pacientes con c&#225;ncer de colon un 52&#37; present&#243; respuesta objetiva&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estos estudios seminales abrieron la puerta para varios otros en pacientes con c&#225;ncer colorrectal con deficiencia de las prote&#237;nas reparadoras y que ha confirmado la actividad de la terapia inmune en ellos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31&#8211;35</span></a>&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Importante es mencionar el estudio fase II CheckMate 142&#44; en el cual pacientes con c&#225;ncer de colon metast&#225;sico o irresecable&#44; MSI-H&#47;dMMR&#44; sin tratamiento previo&#44; fueron tratados con nivolumab cada dos semanas m&#225;s dosis bajas de ipilimumab cada 6 semanas hasta la progresi&#243;n o toxicidad inaceptable&#46; El objetivo principal de dicho estudio fue la respuesta objetiva determinada por el investigador y objetivos secundarios la PFS y OS&#46; Con una mediana de seguimiento de 29 meses&#44; la respuesta objetiva y control de la enfermedad fueron 69&#37; y 84&#37;&#44; respectivamente&#59; con un 13&#37; de respuestas completa&#46; Si bien&#44; la mediana de duraci&#243;n de la respuesta no se hab&#237;a alcanzado al momento de la publicaci&#243;n&#44; el 74&#37; de los respondedores mantuvo la respuesta&#46; La mediana libre de progresi&#243;n y la mediana de sobrevida no se hab&#237;an alcanzado con un m&#237;nimo de 24&#44;2 meses de seguimiento&#46; El beneficio del tratamiento se observ&#243; independientemente de las caracter&#237;sticas demogr&#225;ficas basales incluyendo el estado mutacional de BRAF o KRAS&#46; Los eventos adversos relacionados con el tratamiento de grado 3-4 ocurrieron en el 22&#37; de los pacientes&#59; llevando en un 13&#37; a la discontinuaci&#243;n del tratamiento debido a estos efectos colaterales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32&#44;34</span></a>&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otra parte&#44; el uso de nivolumab como agente &#250;nico produjo un 31&#44;1&#37; de respuestas objetivas&#46; A una mediana de 12 meses de seguimiento en el mismo grupo&#44; el control de enfermedad alcanz&#243; un 69&#37;&#59; la mediana de duraci&#243;n de la respuesta no se hab&#237;a alcanzado al momento de la publicaci&#243;n y todos los respondedores estaban vivos y 8 de ellos con respuestas que duraban 12 meses o m&#225;s&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el caso de pembrolizumab&#44; el estudio KeyNote-177&#44; un estudio fase III de etiqueta abierta con 307 pacientes portadores de c&#225;ncer de colon o recto metast&#225;sico&#44; MSI-H&#44; sin tratamiento previo fueron aleatorizados a recibir pembrolizumab cada 3 semanas o quimioterapia basada en FU con o sin bevacizumab o cetuximab&#46; Los pacientes con quimioterapia pod&#237;an cruzarse a la rama de pembrolizumab despu&#233;s de la progresi&#243;n de la enfermedad&#46; Los principales objetivos del estudio fueron PFS y OS&#46; Con un seguimiento de 32&#44;4 meses la mPFS con pembrolizumab fue superior a quimioterapia &#40;16&#44;5 vs&#46; 8&#44;2 meses con un HR de 0&#44;60 y un valor de <span class="elsevierStyleItalic">p</span> &#61;0&#44;0002&#46; La OS fue de 13&#44;7 meses en pembrolizumab comparado a 10&#44;8 meses en quimioterapia&#46; Esta falta de diferencia en la OS es atribuible al cruce de los pacientes desde quimioterapia a pembrolizumab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La efectividad de los resultados en pacientes metast&#225;sicos est&#225; incluso haciendo que el uso de la terapia inmune se traslade a la fase preoperatoria&#46; Efectivamente Chalabi&#44; <span class="elsevierStyleItalic">et al</span>&#46; publicaron un peque&#241;o estudio fase I-II&#44; conocido como NICHE en pacientes con dMMR y tambi&#233;n con pMMR&#46; Todos los pacientes con dMMR presentaron respuestas completas y un 27&#37; de los pacientes con pMMR mostraron tambi&#233;n respuestas patol&#243;gicas&#46; Los autores se&#241;alan que la infiltraci&#243;n de c&#233;lulas T-CD8 positivas y el nivel de PD-L1&#44; fueron predictores de la respuesta en pacientes con pMMR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No cabe duda de que el conocimiento sobre la biolog&#237;a de los tumores y la respuesta inmunol&#243;gica nos permitir&#225; seguir avanzando en el tratamiento de los pacientes con c&#225;ncer colorrectal&#46; Por ahora&#44; solo los pacientes con d&#233;ficit en la reparaci&#243;n del mal apareamiento de bases&#44; pueden ser tratados con terapia inmune&#44; lo que se estima representa no m&#225;s de un 5&#37; del total de los pacientes con c&#225;ncer colorrectal metast&#225;sico &#40;CCRm&#41;&#46; Se debe tomar en cuenta la toxicidad para el paciente tanto fisiol&#243;gica como econ&#243;mica de ellos&#44; al indicar estas terapias&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleLabel">2&#46;2</span><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">El caso de BRAF V600E</span><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La presencia de mutaciones en BRAF constituyen un factor pron&#243;stico con una PFS de 4&#44;3 meses en comparaci&#243;n de los 12&#44;5 meses de los pacientes sin mutaciones&#46; La OS tambi&#233;n es significativamente menor&#44; del orden de los 11 meses con tratamiento con FOLFOX o FOLFIRI m&#225;s o menos anti-EGFR&#46;</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las mutaciones de BRAF se encuentran m&#225;s en tumores de pacientes mujeres&#44; con edad avanzada&#46; Son tumores de tipo mucinoso&#44; con MSI-H &#40;alrededor del 20&#37;&#41;&#44; con diseminaci&#243;n peritoneal y ganglionar linf&#225;tica y una mayor frecuencia de compromiso de colon derecho<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio TRIBE compar&#243; el uso de FOLFOXIRI mas el mAb contra VEGF bevacizumab vs FOLFIRI mas bevacizumab y nos entreg&#243; una clara demostraci&#243;n del poder pron&#243;stico de las mutaciones en CCRm&#46; En efecto la sobrevida media fue de 37&#44;1 meses en pacientes sin mutaciones de RAS ni BRAF comparado con 25&#44;6 meses en pacientes con mutaciones de RAS y de tan solo 13&#44;4 meses en los pacientes con BRAF mutado&#46; Las respectivas PFS fueron de 12&#44;8 meses&#44; 10&#44;2 meses y 7&#44;0 meses<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46;</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otra parte&#44; sabemos que luego de una terapia est&#225;ndar de primera l&#237;nea&#44; la posibilidad de respuesta con terapias subsecuentes es menor a 10&#37;&#44; con una PFS de m&#225;s o menos dos meses y una OS entre 4-6 meses<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39&#8211;42</span></a>&#46; De lo anterior se desprende la urgente necesidad de contar con otros tipos de terapia para estos pacientes&#46; Ello lleg&#243; luego que se demostrara la efectividad de agentes anti-BRAF y combinaciones en otros tumores como&#44; por ejemplo&#44; melanoma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46;</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No obstante&#44; los buenos resultados obtenidos con agentes anti-BRAF en melanoma&#44; los resultados en CCRm fueron pobres debido a una r&#225;pida reactivaci&#243;n de retroalimentaci&#243;n de la se&#241;alizaci&#243;n v&#237;a MAPK&#46; El siguiente paso fue adicionar un anti-EGFR a la terapia usando vemurafenib o dabrafenib como inhibidores de BRAF&#44; mostrando un aumento de la inhibici&#243;n de BRAF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46; Siguiendo los pasos de melanoma&#44; en el que la combinaci&#243;n de encorafenib &#40;inhibidor de BRAF&#41; y binimetinib &#40;un inhibidor MEK&#41; mostraron excelente actividad&#44; se inicia el estudio BEACON&#44; un estudio fase III de tres brazos que compar&#243; encorafenib mas cetuximab con o sin binimetinib vs&#46; cetuximab mas quimioterapia en pacientes BRAF mutados con enfermedad progresiva luego de una o dos l&#237;neas de quimioterapia&#46; Los 30 primeros pacientes mostraron un 48&#37; de respuestas con un 10&#37; de respuestas completas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#46; El posterior estudio fase III&#44; corrobor&#243; la mayor actividad de la triple terapia en relaci&#243;n al control&#44; pero sin una diferencia clara entre el uso de dos o tres terapias blancos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleLabel">2&#46;3</span><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">El caso de HER2 &#40;ERBB2&#41;</span><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como en el caso de BRAF y la terapia en melanoma y c&#225;ncer de pulm&#243;n de c&#233;lulas no peque&#241;as&#44; para el uso de terapias anti-HER2 se tom&#243; el exitoso ejemplo de c&#225;ncer de mama HER2&#43; luego de conocerse que m&#225;s o menos un 4 y 5&#37; de los pacientes con CCRm sin mutaciones de KRAS sobreexpresan HER2 seg&#250;n los datos de estudio HERACLE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#46; Ese mismo estudio fase 2 de prueba de concepto en pacientes que hab&#237;an fracasado a l&#237;neas de terapias previas incluyendo agentes anti-EGFRs&#44; mostr&#243; una respuesta de 30&#37; con 1 paciente con respuesta completa en 48 pacientes estudiados utilizando trastuzumab y lapatinib&#46; Otro estudio fase II&#44; utilizando pertuzumab y trastuzumab&#44; mostr&#243; un porcentaje de respuesta de 32&#37; incluyendo un paciente con respuesta completa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46; Estos dos estudios confirman que los pacientes sin mutaciones en KRAS y que hab&#237;an fracasado a l&#237;neas de terapias previas pueden tener una alternativa de terapia con el uso de bloqueo dual de HER2&#44; cuando est&#233; sobreexpresado o mutado&#46;</p><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio HERACLES-B utiliz&#243; pertuzumab mas trasatuzumab emtansina con un porcentaje de respuestas objetivas de solo un 9&#44;7&#37; y una PFS de 4&#44;1 meses<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#46;</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente se public&#243; el estudio DESTINY-CRC01&#44; en pacientes sin mutaciones en RAS y BRAF&#46; En este estudio fase II&#44; utilizando el compuesto conjugado TDXd &#40;trastuzumab-deruxtec&#225;n&#41;&#44; pacientes que hab&#237;an progresado a 2 o m&#225;s l&#237;neas previas de terapia&#44; incluyendo otros anti-HER2&#44; fueron estratificados de acuerdo al nivel de positividad de HER2 &#40;3&#43; o 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#41; tanto en tumor como en biopsia liquida&#46; En 53 pacientes con HER2&#43;&#44; 24 de ellos presentaron una respuesta objetiva&#44; lo que equivale a un 43&#37; de esta serie de pacientes con mucho tratamiento previo&#44; lo que es muy prometedor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#46; Los datos fueron actualizados en el congreso del <span class="elsevierStyleItalic">American Society of Clinical Oncology</span> &#40;ASCO&#41; 2021 report&#225;ndose una mediana de PFS de 6&#44;9 meses y una mediana de OS de 15&#44;5 meses para los pacientes con HER2 3&#43; por inmunohistoqu&#237;mica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#46; La informaci&#243;n entregada en el congreso del <span class="elsevierStyleItalic">European Society for Medical Oncology</span> &#40;ESMO&#41; mostraron que los pacientes que mejor responden son los que presentan tumores con inmunohistoqu&#237;mica 3&#43; o con una amplificaci&#243;n de ERBB2 en plasma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>&#46;</p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los resultados que se comentaron m&#225;s arriba&#44; abren una interesante avenida para los pacientes con CCRm que tiene amplificaci&#243;n de HER2&#44; con el uso de trastuzumab-deruxtec&#225;n&#44; no obstante&#44; la toxicidad org&#225;nica y econ&#243;mica asociado al uso de este medicamento&#46;</p></span></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleLabel">3</span><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">LA CAIDA DE LOS SANTUARIOS</span><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">KRAS</span> y <span class="elsevierStyleItalic">TP53</span> son genes que com&#250;nmente se encuentran mutados en tumores s&#243;lidos&#46; Hasta ahora no exist&#237;a terapia para los pacientes con mutaciones en estos dos genes&#44; por lo que se les consideraban santuarios&#46;</p><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleLabel">3&#46;1</span><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">KRAS G12C</span><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las mutaci&#243;n G12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>C en el gen <span class="elsevierStyleItalic">KRAS</span> ocurre aproximadamente en el 3-4&#37; de los CCR y se asocian a una PFS m&#225;s corta que las otras mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">KRAS</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">53&#44;54</span></a>&#46;</p><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han desarrollado dos inhibidores covalentes directos de la mutaci&#243;n G12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>C de <span class="elsevierStyleItalic">KRAS</span>&#58; sotorasib y adagrasib y conocemos los resultados de actividad como agentes &#250;nicos de estos medicamentos&#46; Como ha sucedido con los inhibidores de BRAF&#44; la actividad de estos medicamentos ha sido menor en CCR que en c&#225;ncer de c&#233;lulas no peque&#241;as de pulm&#243;n&#46; Ello debido a que se produce un <span class="elsevierStyleItalic">loop</span> con fosforilaci&#243;n del sitio transmembrana de EGFR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&#46;</p><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio CodeBreak 100 presentado en ASCO 2020 mostr&#243; que el uso de sotorasib se asocia a un 7&#44;1 a 12&#37; &#40;dependiendo de la dosis&#41; de respuesta con una PFS de 4 meses<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>&#46; M&#225;s recientemente en el ESMO 2021 se present&#243; el estudio KRYSTAL-1 con el uso de adagrasib como agente &#250;nico o en combinaci&#243;n con cetuximab&#46; El uso de adagrasib como agente &#250;nico se asoci&#243; a un 22&#37; de respuesta parcial&#44; con una mediana de duraci&#243;n de la respuesta de 4&#44;2 meses y una PFS de 5&#44;6 meses&#46; El uso combinado del mismo agente m&#225;s cetuximab se asoci&#243; a una respuesta de 43&#37; y un sorprendente 100&#37; de control de la enfermedad &#40;respuesta parcial m&#225;s enfermedad estable&#41;&#46; La cohorte de pacientes con adagrasib mas cetuximab tiene un muy corto periodo de seguimiento como para determinar duraci&#243;n de la respuesta o de la PFS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleLabel">3&#46;2</span><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Mutaciones en KRAS y TP53</span><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los agentes que hacen blanco en la respuesta al da&#241;o del DNA &#40;<span class="elsevierStyleItalic">DNA Damage Response</span>&#44; DDR por sus siglas en ingl&#233;s&#41;&#44; han sido exitosos como monoterapia en tumores con alteraciones de en la v&#237;a de DDR&#46;</p><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Wee1 tiene un papel central en la progresi&#243;n del ciclo celular y en la estabilidad gen&#233;tica&#46; Es un regulador clave de la inhibici&#243;n de G2&#47;M e intra S es un punto de control&#46; La inhibici&#243;n de Wee1 causa disminuci&#243;n de dNTP &#40;nucle&#243;tidos que sirven para generar las nuevas cadenas de DNA&#41; y estr&#233;s en la replicaci&#243;n del DNA&#44; llevando as&#237; a una acumulaci&#243;n de da&#241;o en el DNA y una entrada inapropiada y no programada a la mitosis&#46; Los tumores con mutaci&#243;n en <span class="elsevierStyleItalic">KRAS&#47;TP53</span> tiene fallas en el control de G1&#47;S y dependencia de en los controles intra S y G2&#47;M lo que lleva a un estr&#233;s en la replicaci&#243;n durante la fase S del ciclo celular&#46; En los tumores con mutaci&#243;n en <span class="elsevierStyleItalic">KRAS&#47;TP53</span>&#44; la inhibici&#243;n de Wee1 por peque&#241;as mol&#233;culas produce una falla en los puntos de control del ciclo&#44; disminuci&#243;n de dNTP lo que produce mayor estr&#233;s en la replicaci&#243;n del DNA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>&#46;</p><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente se public&#243; un estudio fase II &#40;FOCUS4-C&#41; de adavosertib en el manejo de pacientes con c&#225;ncer colorrectal metast&#225;sico con mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">KRAS&#47;TP53</span> luego de 4 meses de quimioterapia&#46; Luego de ello los pacientes fueron aleatorizados a observaci&#243;n activa o adavosertib con una mejor&#237;a en la PFS estad&#237;sticamente significativa para el grupo con adavosertiv&#58; la mPFS fue de 3&#44;61 meses vs&#46; 1&#44;87 meses para el grupo de observaci&#243;n activa con un HR de 0&#44;35 con una <span class="elsevierStyleItalic">p</span> de 0&#44;0022&#46; La OS no fue diferente entre los dos grupos&#46; Interesantemente&#44; la actividad de adavosertiv fue mayor en pacientes con c&#225;ncer de colon izquierdo que de colon derecho<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>&#46;</p><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La posibilidad de hacer blanco con el uso de distintos medicamentos en c&#225;ncer de colon sin posibilidad terap&#233;utica previa&#44; sin duda constituye un avance muy importante ya qu&#233; nos est&#225; hablando de que un estudio profundo de la biolog&#237;a tumoral apoyado en la inform&#225;tica nos puede llevar a desarrollar avances en campos en los cuales previamente no ten&#237;amos ninguna posibilidad&#46; Evidentemente los resultados no son los deseados&#44; pero no hay duda de qu&#233; estudiando m&#225;s a fondo las interacciones entre tumor y microambiente podremos llegar ojal&#225;&#44; a curar la enfermedad&#46;</p></span></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleLabel">4</span><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">C&#225;ncer G&#225;strico</span><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de una uniforme declinaci&#243;n de su incidencia en los &#250;ltimos a&#241;os&#44; el c&#225;ncer g&#225;strico produjo un mill&#243;n de nuevos casos y m&#225;s de 760&#46;00 muertes en 2020&#44; lo que lo constituye en el quinto c&#225;ncer m&#225;s com&#250;n a la vez que en la cuarta causa de muerte por c&#225;ncer&#46; La tasa de incidencia es mayor en hombres que en mujeres y su tasa de incidencia es mayor en pa&#237;ses asi&#225;ticos&#44; as&#237; como en Chile y Costa Rica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Si bien la cirug&#237;a es el tratamiento de elecci&#243;n para c&#225;ncer g&#225;strico temprano o luego de quimioterapia de conversi&#243;n&#44; el pron&#243;stico de la enfermedad avanzada es bastante pobre&#46;</p><p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otra parte&#44; y de acuerdo con Ebinger <span class="elsevierStyleItalic">et al</span>&#46;&#44; en los pacientes con c&#225;ncer g&#225;strico&#44; entre el 38&#37; y el 80&#37; debutar&#225; con enfermedad irresecable o metast&#225;sica o bien se convertir&#225; en metast&#225;sico en el transcurso de la evoluci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>&#46;</p><p id="par0270" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hasta hace poco tiempo atr&#225;s&#44; para los pacientes con c&#225;ncer g&#225;strico irresecable o metast&#225;sico&#44; solo exist&#237;an los cuidados paliativos o bien la quimioterapia paliativa que lograba aumentar escasamente el tiempo de sobrevida&#46; Es de importancia se&#241;alar que&#44; en los pacientes incurables&#44; la intensidad de la quimioterapia no debiera comprometer la calidad de vida&#46;</p><p id="par0275" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">gr&#225;fico 1</a> se puede apreciar las ganancias que se han obtenido desde el tiempo de los cuidados paliativos&#44; la quimioterapia con monodroga hasta la quimioterapia asociada&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia><p id="par0280" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los pacientes con enfermedad potencialmente resecable&#44; el uso de quimioterapia perioperatoria ha mejorado considerablemente la mOS de ese grupo de pacientes que son tratados con quimioterapia basada en esquema FLOT &#40;FU&#44; oxaliplatino y docetaxel&#41; en forma previa y luego de la cirug&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a>&#46;</p><p id="par0285" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los intentos de avance en la terapia de c&#225;ncer g&#225;strico metast&#225;sico o irresecable&#44; se han visto dificultado por la heterogeneidad intra-paciente en c&#225;ncer g&#225;strico con discordancias que pueden llegar hasta un 32&#37; al comparar el tumor primario con las met&#225;stasis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a>&#46; Desgraciadamente y como veremos m&#225;s adelante&#44; no siempre la selecci&#243;n de los pacientes para los estudios ha considerado esta variabilidad de las caracter&#237;sticas biol&#243;gicas inter e intra-pacientes&#46; Probablemente eso se deba a que los estudios recientemente publicados o presentados se iniciaron en &#233;pocas previas a este entendimiento biol&#243;gico&#46;</p><p id="par0290" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Lo mismo queda reflejado en la caracterizaci&#243;n molecular de c&#225;ncer g&#225;strico de TCGA publicado en Nature de 2014&#44; por lo dem&#225;s bastante coincidente con la clasificaci&#243;n molecular japonesa de la enfermedad y que nos ha permitido poder avanzar en el entendimiento de la biolog&#237;a y por tanto en mejorar las posibilidades terap&#233;uticas de esta enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">64&#44;65</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">Fig&#46; 3</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><p id="par0295" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No queda duda que era y es urgentemente necesario contar con nuevas formas de tratamiento&#44; pero no fue sino hasta 2010 cuando se produce la publicaci&#243;n de un art&#237;culo seminal para el tratamiento de c&#225;ncer g&#225;strico avanzado&#46; En efecto&#44; en ese a&#241;o se publica el estudio ToGA que aleatoriz&#243; a pacientes con c&#225;ncer g&#225;strico avanzado o irresecable HER2 sobreexpresado&#44; ya sea por inmunohistoqu&#237;mica o por FISH&#44; a recibir quimioterapia basada en fluoropirimidinas &#40;FU o capecitabina&#41; m&#225;s o menos trastuzumab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">66</span></a>&#44; siguiendo el ejemplo de c&#225;ncer de mama&#44; que mostr&#243; excepcionales resultados con el bloqueo de esta prote&#237;na&#46;</p><p id="par0300" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio ToGA fue un estudio fase III aleatorizado&#44; controlado&#44; de etiqueta abierta en pacientes con sobreexpresi&#243;n de HER2&#46; Los pacientes recibieron quimioterapia con capecitabina o FU m&#225;s cisplatino&#44; o bien la misma quimioterapia m&#225;s trastuzumab&#46; La mOS en el grupo de quimioterapia sola fue de 11&#44;1 meses en comparaci&#243;n con 13&#44;8 meses en el grupo con trastuzumab&#44; con un HR de 0&#44;74&#44; con un valor de p igual a 0&#44;0046<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">66</span></a>&#46; Este estudio estableci&#243; al menos dos cosas importantes&#58; 1&#41; La incidencia de la sobreexpresi&#243;n de HER2 en c&#225;ncer g&#225;strico&#44; es&#243;fago y uni&#243;n gastroesof&#225;gica es de m&#225;s o menos un 22&#37;&#44; con variaciones de acuerdo con las localizaciones anat&#243;micas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">67</span></a>&#59; 2&#41; El uso de trastuzumab se asoci&#243; a un beneficio que&#44; aunque modesto&#44; marc&#243; un antes y un despu&#233;s en el manejo del c&#225;ncer g&#225;strico&#44; clasific&#225;ndolo en HER2&#43; y HER2-&#46;</p><p id="par0305" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con posterioridad se han hecho una serie de estudios con trastuzumab&#44; como mol&#233;cula base todos los cuales han fallado en mostrar un beneficio de la combinaci&#243;n de anti-HER2 m&#225;s quimioterapia en comparaci&#243;n con quimioterapia sola&#46;</p><p id="par0310" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es lo que sucedi&#243; al comparar capecitabina mas oxaliplatino vs la misma quimioterapia m&#225;s lapatinib en primera l&#237;nea&#44; que&#44; si bien muestra un mayor porcentaje de respuesta&#44; no mostr&#243; diferencias en sobrevida con un valor de <span class="elsevierStyleItalic">p</span> de 0&#44;35&#44; en el estudio TRIO-013&#47;LOGiC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">68</span></a>&#46;</p><p id="par0315" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Semejante situaci&#243;n sucedi&#243; en el uso de paclitaxel m&#225;s o menos lapatinib en terapia de segunda l&#237;nea con paclitaxel mas lapatinib con un HR de 0&#44;20 en el estudio TyTAN<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">69</span></a>&#46;</p><p id="par0320" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio GATSBY compar&#243; el uso de TDM-1&#44; un compuesto que conjuga el anticuerpo monoclonal de trastuzumab con el agente de quimioterapia&#44; emtansina&#44; contra paclitaxel en segunda l&#237;nea de terapia para pacientes con c&#225;ncer g&#225;strico&#44; mostrando un efecto detrimental con -0&#44;7 meses de sobrevida para los pacientes que recibieron TDM-1&#44; con un HR de 0&#44;85<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">70</span></a>&#46;</p><p id="par0325" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Siguiendo lo que en c&#225;ncer de mama hab&#237;a sido exitoso&#44; se combin&#243;&#44; en el estudio JACOB&#44; trastuzumab mas pertuzumab&#44; otro mAb anti-HER2 con cisplatino m&#225;s una fluoropirimidina con un HR de 0&#44;056 con una ventaja de 3&#44;3 meses para la combinaci&#243;n de trastuzumab&#44; pertuzumab y quimioterapia en comparaci&#243;n con el mismo esquema sin pertuzumab&#44; con una mayor toxicidad en la combinaci&#243;n con pertuzumab en pacientes con c&#225;ncer g&#225;strico o con c&#225;ncer de la uni&#243;n gastroesof&#225;gica metast&#225;sicos con HER2&#43;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">71</span></a>&#46;</p><p id="par0330" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Afortunadamente esta racha de malos resultados termina 10 a&#241;os despu&#233;s de la publicaci&#243;n del ToGA&#44; con el uso de trastuzumab-deruxtecan &#40;T-DXd&#41;&#44; un nuevo agente conjugado de trastuzumab m&#225;s una carga de quimioterapia con una topoisomerasa I&#44; en pacientes con al menos dos l&#237;neas de tratamiento previo&#44; incluyendo trastuzumab&#44; en lo que se conocen como estudios DESTINY-Gastric01 en pa&#237;ses asi&#225;ticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">72</span></a> y DESTINY- Gastric02 en pa&#237;ses occidentales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">73</span></a>&#46;</p><p id="par0335" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El primero de ellos&#44; en paciente con c&#225;ncer g&#225;strico o de la uni&#243;n gastroesof&#225;gica&#44; avanzado&#44; que expresan HER2 y con al menos <span class="elsevierStyleSmallCaps">&#8805;</span>de dos l&#237;neas de terapia previa que deb&#237;an incluir fluoropirimidinas y platinos&#44; y que hab&#237;an progresado con trastuzumab&#44; fueron aleatorizados a recibir T-DXd o quimioterapia a elecci&#243;n del investigador&#44; ya sea irinotec&#225;n o paclitaxel de una forma 2&#58;1&#46; El objetivo primario del estudio fue la tasa de respuesta general &#40;ORR&#44; por sus siglas en ingl&#233;s&#41; determinada por el investigador&#46; La ORR fue 51&#44;3&#37; en el grupo de T-DXd comparado con un 1&#44;3&#37; de los pacientes que recibieron quimioterapia&#46; La mOS fue de 12&#44;5 meses para los pacientes con T-DXd en comparaci&#243;n a 8&#44;4 meses del grupo de quimioterapia&#44; con un HR de 0&#44;59<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">72</span></a>&#46; Eso ha hecho que est&#233; compuesto haya sido aprobado para el tratamiento de c&#225;ncer g&#225;strico avanzado en distintos pa&#237;ses del mundo&#46;</p><p id="par0340" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por su parte&#44; el estudio DESTINY-Gastric02 es un estudio fase II de una sola rama en el que pacientes con c&#225;ncer g&#225;strico metast&#225;sico o irresecable con enfermedad HER2 positiva &#40;inmuno histoqu&#237;mica &#40;IHQ&#41; &#43;&#43;&#43; o IHQ &#43;&#43; ISH &#43;&#41; confirmada en laboratorio central&#44; despu&#233;s de la progresi&#243;n a una primera l&#237;nea con trastuzumab&#44; fueron tratados con T-DXd cada tres semanas&#46; Un 38&#37; de los pacientes mostr&#243; respuesta objetiva&#44; y un 3&#44;8&#37; respuesta completa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">73</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">Tabla 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0345" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hay un creciente inter&#233;s en el uso combinado de trastuzumab mas CPI &#40;inhibidores de puntos de control&#41; o terapia inmune&#44; debido a la observaci&#243;n de que el sistema inmune contribuye a los efectos terap&#233;uticos de los anticuerpos anti-HER2 y que el tratamiento con trastuzumab puede aumentar la expresi&#243;n de PD-L1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">74</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; el estudio PANACEA en c&#225;ncer de mama parece haber confirmado esta hip&#243;tesis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">75</span></a>&#46;</p><p id="par0350" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Eso ha sido en parte el racional para combinar trastuzumab&#44; pembrolizumab y quimioterapia con oxaliplatino y capecitabina&#46;</p><p id="par0355" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un peque&#241;o estudio fase II en pacientes HER2&#43;&#44; ellas recibieron ese tipo de tratamiento&#44; con un objetivo primario de la PFS a 6 meses&#46; EL 70&#37; de los pacientes estaban vivos y libre de progresi&#243;n a los 6 meses y la mPFS fue de 13 meses y la mOS de 27&#44;3 meses&#46; Todos los pacientes presentaron reducci&#243;n de la enfermedad y la ORR fue de 91&#37; en los pacientes con enfermedad medible&#44; algo in&#233;dito en c&#225;ncer g&#225;strico avanzado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">76</span></a>&#46;</p><p id="par0360" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estos resultados se est&#225;n confirmando en el estudio KeyNote 811&#44; un estudio fase III a nivel mundial&#44; en el que pacientes con HER2&#43;&#44; con c&#225;ncer g&#225;strico o de la uni&#243;n gastroesof&#225;gica&#44; sin terapia previa&#44; has sido aleatorizados a recibir quimioterapia mas trastuzumab&#44; o bien&#44; el mismo tratamiento m&#225;s pembrolizumab&#46; Recientemente en el congreso de ASCO 2021 se conocieron los resultados preliminares de respuesta de los primeros 264 participantes del estudio La ORR en la rama con pembrolizumab fue de 74&#44;4&#37; incluyendo un 11&#37; de respuestas completas&#46; En la rama de control la ORR fue 51&#44;9&#37; con un porcentaje de respuestas completas de un 3&#37; La mediana de duraci&#243;n de la respuesta fue de 10&#44;6 meses vs 9&#44;5 meses respectivamente&#46; En el futuro pr&#243;ximo esperamos poder tener resultados m&#225;s acabados de este estudio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">77</span></a>&#46;</p><p id="par0365" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Margetuximab es una clase diferente de anti-HER2&#44; que ha recibido un manejo de ingenier&#237;a de fragmento cristalizable &#40;Fc&#41; y que ha sido dise&#241;ado para potenciar m&#225;s efectivamente la inmunidad innata en relaci&#243;n a trastuzumab&#46; En un estudio combinado con pembrolizumab produjo una mejor&#237;a de la respuesta en pacientes previamente tratados con una ORR 28&#37; en pacientes con HER2 sobreexpresado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">78</span></a>&#46;</p><p id="par0370" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todo lo anterior m&#225;s la importante cantidad de compuestos que se vislumbran en el futuro inmediato como mediato para el tratamiento de c&#225;ncer g&#225;strico metast&#225;sico o irresecable HER2&#43;&#44; producen optimismo sobre el futuro de estos pacientes&#46;</p><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleLabel">4&#46;1</span><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">C&#225;ncer g&#225;strico HER2 negativo &#40;HER2-&#41;</span><p id="par0375" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este grupo de pacientes que representa m&#225;s del 70&#37; de todos los c&#225;nceres g&#225;stricos avanzados&#44; no ha tenido un desarrollo terap&#233;utico tan importante como el HER2&#43;&#46; La quimioterapia persiste siendo la &#250;nica herramienta para este grupo de pacientes que&#44; probablemente se ir&#225; subdividiendo en otros subgrupos que puedan ser tributarios de terapias m&#225;s espec&#237;ficas seg&#250;n los resultados del TCGA&#46;</p><p id="par0380" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La inmunoterapia como agente &#250;nico ha mostrado resultados muy modestos en c&#225;ncer g&#225;strico avanzado HER2-&#44; como se vio en el estudio fase II KeyNote-059 usando pembrolizumab&#44; con tasas de respuestas objetivas del orden de 12&#37; con un 2&#44;3&#37; de respuestas completas&#44; con una mediana de duraci&#243;n de la respuesta de 8&#44;4 meses&#44; cifras que son evidentemente pobres para poder llegar a una curaci&#243;n de la enfermedad o al menos a una paliaci&#243;n prolongada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">79</span></a>&#46;</p><p id="par0385" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio ATTRACTION-2&#44; un estudio fase II&#44; en pacientes asi&#225;ticos&#44; con al menos dos l&#237;neas de terapia previas&#44; compar&#243; nivolumab vs&#46; placebo&#46; Nivolumab mostr&#243; una mOS de 5&#44;26 meses en comparaci&#243;n a placebo que tuvo una mOS de 4&#44;14 meses&#44; que&#44; aunque estad&#237;sticamente significativo&#44; es cl&#237;nicamente poco eficiente en t&#233;rminos de costo-efectividad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">80</span></a>&#46;</p><p id="par0390" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente se ha presentado y publicado el primer estudio positivo en este grupo de pacientes&#44; el CheckMate 649&#44; basado en el beneficio en OS de nivolumab&#44; otro anticuerpo anti-PD-1&#44; sobre placebo&#46; El estudio selecciono pacientes con c&#225;ncer g&#225;strico o gastroesof&#225;gico metast&#225;sico o irresecable HER2- y sin importar la expresi&#243;n de PD-L1 en un inicio&#44; &#40;luego fue modificado a pacientes con CPS <span class="elsevierStyleSmallCaps">&#8805;</span>5&#41;&#44; que fueron aleatorizados a recibir quimioterapia con fluoropirimidinas mas oxaliplatino m&#225;s o menos nivolumab&#46; Una tercera rama de comparaci&#243;n&#44; sin quimioterapia y tratamiento con un combo de nivolumab mas ipilimumab&#44; debi&#243; suspenderse por toxicidad y aumento de la mortalidad precoz&#46; Los dos objetivos principales del estudio fueron PFS y OS&#46; Con una mediana de seguimiento de 13&#44;1 meses&#44; la mOS para los pacientes con CPS <span class="elsevierStyleSmallCaps">&#8805;</span>5 fue de 14&#44;4 meses en comparaci&#243;n con 11&#44;1 meses para la rama de control con un HR de 0&#44;71&#46; La mPFS en pacientes con CPS <span class="elsevierStyleSmallCaps">&#8805;</span>5 fue de 7&#44;7 meses en comparaci&#243;n con 6&#44;05 meses en la rama de control&#46; Ello convierte a este estudio en el primero en ser positivos&#44; luego de muchos a&#241;os&#44; en pacientes HER2-<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">81</span></a>&#46; Una posterior actualizaci&#243;n del estudio presentada en el congreso de ESMO 2021&#44; mostr&#243; una sobrevivencia a 24 meses fue de 31&#37; en la rama quimio inmuno vs&#46; 19&#37; en la rama de quimio sola&#46; En todos los pacientes aleatorizados la mOS fue de 13&#44;8 meses en nivo-quimio vs 11&#44;6 meses en la rama de quimio sola con HR de 0&#44;79<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">82</span></a>&#46;</p><p id="par0395" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin duda&#44; el tener un estudio positivo en c&#225;ncer g&#225;strico HER2- es algo de relevante importancia&#44; ya que abre avenidas de investigaci&#243;n para llegar a obtener nuevas terapias para una enfermedad que causa gran mortalidad&#46; Sin embargo&#44; debemos convenir que el aumentar la mOS 3&#44;3 meses en los pacientes seleccionados por CPS <span class="elsevierStyleSmallCaps">&#62;</span>5&#44; es solo un avance modesto dentro de lo que necesitamos para nuestros pacientes&#46; Deben existir subpoblaciones que beneficien m&#225;s de la terapia con nivolumab&#46; Una de esas subpoblaciones es&#44; al igual que en c&#225;ncer de colon y recto&#44; la que tiene dMMR &#40;o MSI-H&#41; que presentan una mOS de 38&#44;7 meses con la combinaci&#243;n de nivolumab mas quimioterapia vs 12&#44;3 meses para los pacientes tratados solo con quimioterapia&#44; con un HR de 0&#44;38&#46; Los pacientes pMMR tienen resultados semejantes a la de toda la poblaci&#243;n aleatorizada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46;</p><p id="par0400" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otros estudios tambi&#233;n muestran que MSI-H es factor que predice mucho m&#225;s adecuadamente para la respuesta a terapia inmune&#46; Sin embargo&#44; los pacientes que son MSI-H son una gran minor&#237;a&#44; por lo que es indispensable poder ir m&#225;s en profundo en la biolog&#237;a para encontrar nuevos marcadores que ayuden a una mejor selecci&#243;n de pacientes para esta terapia que puede ser t&#243;xica tanto org&#225;nica como econ&#243;micamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">83</span></a>&#46;</p><p id="par0405" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En c&#225;ncer de es&#243;fago epidermoide&#44; donde la quimioterapia basada en fluoropirimidinas y platinos ha sido el est&#225;ndar de tratamiento para los pacientes metast&#225;sicos o irresecables&#44; el estudio KeyNote 590 abri&#243; una luz esperanzadora&#46; En efecto&#44; es este estudio internacional&#44; fase III aleatorizado&#44; controlado contra placebo&#44; doble ciego&#44; en pacientes con c&#225;ncer de es&#243;fago no resecable o metast&#225;sico &#40;92&#37; de los pacientes aleatorizados&#41;&#44; o de la uni&#243;n gastro-esof&#225;gica Siewert tipo 1&#44; independiente del estado de PD-L1&#44; adenocarcinoma o carcinoma epidermoide &#40;73&#37; del total de los pacientes tratados ten&#237;an histolog&#237;a epidermoide&#41;&#44; que no pudiesen ser tratado con radioterapia o radioterapia m&#225;s quimioterapia fueron asignados a recibir quimioterapia con FU m&#225;s cisplatino m&#225;s placebo o bien la misma quimioterapia m&#225;s pembrolizumab&#46; En el primer an&#225;lisis interino&#44; pembrolizumab mas quimioterapia demostr&#243; una mayor OS &#40;objetivo primario&#41; en pacientes con c&#225;ncer de es&#243;fago epidermoide y PD-L1 CPS de 10 o m&#225;s con un HR de 0&#44;57 y con mediana de sobrevida de 13&#44;9 meses vs 8&#44;8 meses en la rama de control&#44; con un p altamente significativo&#46; Eso no fue as&#237; en pacientes con CPS menor de 10&#46; En el grupo de pacientes con adenocarcinoma &#40;minor&#237;a de los pacientes&#41; sobrevida fue mayor en la rama experimental &#40;mOS 11&#44;6 meses vs&#46; 9&#44;9 meses en la rama de control con un HR de 0&#44;74 &#40;CI 0&#44;54-1&#44;02&#41; lo que no es significativo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">84</span></a>&#46;</p><p id="par0410" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para los interesados en tener una visi&#243;n m&#225;s panor&#225;mica del uso de terapia CPI en c&#225;ncer gastroesof&#225;gico es recomendable una revisi&#243;n de Smyth&#44; <span class="elsevierStyleItalic">et al</span>&#46;&#44; que revisa los &#250;ltimos avances en c&#225;ncer de es&#243;fago y es&#243;fago-g&#225;strico con el uso de CPI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">85</span></a>&#46;</p><p id="par0415" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otra avenida&#44; hasta ahora de buenos frutos en c&#225;ncer g&#225;strico avanzado&#44; es el uso de claudina 18&#46;2 como blanco terap&#233;utico&#46; Dicha prote&#237;na se encuentra en el complejo supramolecular de las uniones estrechas intercelulares&#44; lo que la hace inaccesible&#44; en tejido normal&#44; al uso de anticuerpos monoclonales&#46; Ello&#44; sin embargo&#44; cambia en c&#225;ncer&#44; ya que la transformaci&#243;n maligna expone los epitopes de claudina 18&#46;2 en la superficie tumoral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">86</span></a>&#46;</p><p id="par0420" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El uso de zolbetuximab&#44; un anticuerpo monoclonal que se une a claudina 18&#46;2 en la superficie de las c&#233;lulas tumorales induciendo apoptosis a trav&#233;s de en efecto mediado por citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos &#40;ADCC&#41; y por citotoxicidad dependiente de complemento &#40;CDC&#41;&#46; El uso de este mAb como agente &#250;nico&#44; en pacientes con c&#225;ncer g&#225;strico o gastro-esof&#225;gico avanzado&#44; con varias l&#237;neas de terapias previas&#44; y con expresi&#243;n <span class="elsevierStyleSmallCaps">&#8805;</span>50&#37; de claudina 18&#46;2&#44; produjo una respuesta de 9&#37; y un 14&#37; de beneficio cl&#237;nico&#44; lo que lo hizo tributario de mayor desarrollo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">87</span></a>&#46;</p><p id="par0425" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio FAST aleatoriz&#243; pacientes a recibir esquema de quimioterapia EOX &#40;epidoxorubicina&#44; oxaliplatino y capecitabina&#41; vs el mismo esquema de quimioterapia m&#225;s zolbetuximab&#46; En los pacientes con expresi&#243;n moderada a fuerte de claudina 18&#46;8 en la inmunohistoqu&#237;mica&#44; en m&#225;s del 70&#37; de las c&#233;lulas&#44; en primera l&#237;nea de terapia&#44; hubo un beneficio significativo tanto en mPFS &#40;7&#44;5 meses &#40;95&#37; CI&#44; 5&#44;6-11&#44;3&#41; con zolbetuximab<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>EOX y 5&#44;3 meses &#40;95&#37; CI&#44; 4&#44;1-7&#44;1&#41; con EOX&#46;&#41;&#44; as&#237; como tambi&#233;n en mOS &#40;13&#44;0 &#40;95&#37; CI&#44; 9&#44;7-18&#44;7&#41; versus 8&#44;3 &#40;95&#37; CI&#44; 6&#44;9-10&#44;2&#41; meses&#59; HR&#44; 0&#44;55&#59; 95&#37; CI&#44; 0&#44;39-0&#44;77&#59; p <span class="elsevierStyleSmallCaps">&#60;</span>0&#46;0005&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">88</span></a>&#46;</p><p id="par0430" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente&#44; un grupo de investigadores chinos present&#243; el uso de tecnolog&#237;a CAR-T cells para claudina 18&#46;2&#44; con resultados muy prometedores&#44; en pacientes con c&#225;nceres digestivos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">89</span></a>&#46;</p><p id="par0435" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha tratado de ofrecer una visi&#243;n integral del pasado y del presente en el tratamiento de c&#225;ncer de colon y recto y gastroesof&#225;gico avanzado&#46; Por la extensi&#243;n del tema&#44; es necesariamente limitado&#44; y se centr&#243; en los marcadores de las enfermedades que est&#225;n mostrando caminos a seguir en el desarrollo de nuevas terapias que mejoren&#44; en la medida que entendamos mejor la biolog&#237;a de las enfermedades&#44; la sobrevida de nuestros pacientes&#46; Los avances actuales nos hacen ser esperanzados de que eso est&#225; ocurriendo y seguir&#225; siendo a&#250;n mejor en el futuro cercano&#46;</p></span></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Declaraci&#243;n de conflicto de inter&#233;s</span><p id="par0440" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El autor declara no tener conflictos de intereses&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Referencia no citada</span><p id="par0445" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305">&#91;61&#93;</a>&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Estudio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Terapia blanco&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">HR para OS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Valor de p&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Aumento de mediana de OS &#40;meses&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">L&#237;nea&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Referencia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">cisplatino&#44; FU&#47;capecitabina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">trastuzumab&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&#43;2&#44;8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">primera&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Bang&#44; <span class="elsevierStyleItalic">et al</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">66</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">LOGIC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">oxaliplatino&#47;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">lapatinib&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;91&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;35&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#43;1&#44;7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">primera&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Hecht&#44; <span class="elsevierStyleItalic">et al</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">68</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">TyTAN&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">capecitabina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">lapatinib&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;84&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;001&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#43;2&#44;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">segunda&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Satoh&#44; <span class="elsevierStyleItalic">et al</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">69</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">GATSBY&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">paclitaxel&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">TDM-1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;15&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;85&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8722;0&#44;7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">segunda&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Thuss-Patience&#44; <span class="elsevierStyleItalic">et al</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">70</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">JACOB&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">TDM-1 vs&#46; taxanos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">trastuzumab y pertuzumab&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;84&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;056&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#43;3&#44;3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">primera&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Tabernero&#44; <span class="elsevierStyleItalic">et al</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">71</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">DESTINY-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Gastric01&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">cisplatino&#44; FU&#47;cape&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">trastuzumab deruxtecan&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Shitara&#44; <span class="elsevierStyleItalic">et al</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">72</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Información del artículo
ISSN: 07168640
Idioma original: Español
Datos actualizados diariamente
año/Mes Html Pdf Total
2024 Noviembre 10 6 16
2024 Octubre 239 26 265
2024 Septiembre 230 45 275
2024 Agosto 178 19 197
2024 Julio 178 10 188
2024 Junio 154 25 179
2024 Mayo 231 18 249
2024 Abril 206 24 230
2024 Marzo 226 38 264
2024 Febrero 394 31 425
2024 Enero 359 45 404
2023 Diciembre 244 55 299
2023 Noviembre 433 72 505
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2023 Septiembre 298 46 344
2023 Agosto 295 34 329
2023 Julio 328 62 390
2023 Junio 362 94 456
2023 Mayo 368 108 476
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2023 Marzo 288 50 338
2023 Febrero 203 43 246
2023 Enero 114 38 152
2022 Diciembre 91 31 122
2022 Noviembre 127 47 174
2022 Octubre 138 62 200
2022 Septiembre 107 49 156
2022 Agosto 75 43 118
2022 Julio 87 27 114
2022 Junio 94 34 128
2022 Mayo 53 53 106
2022 Abril 131 36 167
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