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REVISIÓN
Uso de la farmacogenética como herramienta de precisión en psiquiatría: hacia una medicina personalizada
Use of pharmacogenetics as a precision tool in psychiatry: Towards a personalized medicine
Wielandt N. Ana Maríaa, Moreno C. Mauricioa, Ortiz L. Linab,
Autor para correspondencia
lortiz@clinicalascondes.cl

Autor para correspondencia.
a Laboratorio de Oncología y Genética Molecular, Core de Investigación, Dirección Académica, Clínica Las Condes
b Departamento de Psiquiatría, Clínica Las Condes
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En Chile&#44; seg&#250;n el Instituto Milenio para la Investigaci&#243;n en Depresi&#243;n y Personalidad &#40;MIDAP&#41;&#44; las cifras de esta patolog&#237;a se sit&#250;an dentro de los rangos m&#225;s altos internacionalmente&#46; Seg&#250;n los datos entregados por la Encuesta Nacional de Salud 2016-2017 realizada por el Ministerio de Salud&#44; un 15&#44;8&#37; de la poblaci&#243;n general mayor de 18 a&#241;os&#44; reporta haber experi- mentado s&#237;ntomas depresivos seg&#250;n la definici&#243;n que emplea el CIDI &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Composite International Diagnostic Interview</span>&#41; desarrollado por la OMS para estudios de salud mental&#44; siendo un 6&#44;2&#37; de los chilenos diagnosticados con esta patolog&#237;a&#44; evidenci&#225;ndose una diferencia significativa de la prevalencia nacional entre mujeres y hombres &#40;10&#44;1&#37; y 2&#44;1&#37;&#44; respectivamente&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar del aumento del n&#250;mero de f&#225;rmacos psicotr&#243;picos dis- ponibles&#44; el campo de la psiquiatr&#237;a se enfrenta al desaf&#237;o de mejorar el actual modelo de &#8220;prueba y error&#8221; en la prescripci&#243;n del tratamiento&#46; Las tasas de respuesta a antidepresivos indi- viduales son bajas&#44; especialmente en pacientes con depresi&#243;n leve<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;7</span></a>&#46; La depresi&#243;n resistente a tratamiento&#44; generalmente de- finida como la falta de respuesta a dos o m&#225;s ensayos adecuados de monoterapia con distintas clases de antidepresivos&#44; cada uno administrado por separado&#44; en una dosis adecuada&#44; durante un periodo de tiempo correcto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> representa al menos el 20 a 30&#37; de los casos de DM&#46; Adem&#225;s&#44; la efectividad del tratamiento se ve limitada por la baja adherencia al mismo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Altas tasas de falla al tratamiento y efectos adversos inducidos por f&#225;rmacos traen consigo una importante carga econ&#243;mica y social<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10&#8211;13</span></a>&#46; En la de- presi&#243;n refractaria o resistente&#44; la respuesta a los antidepresivos resulta escasa&#44; aunque la estrategia farmacol&#243;gica sea la ade- cuada&#46; La mayor&#237;a de los pacientes presentan respuesta&#44; pero no remisi&#243;n&#44; es decir&#44; contin&#250;an manifestando s&#237;ntomas pese a experimentar cierta mejor&#237;a&#46; La falta de respuesta a tratamien- to se acompa&#241;a de altas tasas de morbilidad m&#233;dica&#44; baja pro- ductividad&#44; disminuci&#243;n de la esperanza de vida&#44; altas tasas de suicidio y ha sido considerado como la primera causa de disca- pacidad laboral en las Am&#233;ricas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; Chile&#44; dentro de la regi&#243;n de las Am&#233;ricas&#44; tiene un 36&#37; de a&#241;os perdidos por discapacidad &#40;APD&#41; y un 21&#37; de a&#241;os de vida ajustados en funci&#243;n de la disca- pacidad &#40;AVAD&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; Por ello&#44; la atenci&#243;n al paciente deprimido im- plica&#44; entre otras cosas&#44; el diagn&#243;stico oportuno y el tratamiento adecuado del padecimiento&#46; Aunque un n&#250;mero creciente de agentes antidepresivos est&#225; disponible para tratar la depresi&#243;n&#44; aproximadamente la mitad de los pacientes no responden y hasta dos tercios no logran la remisi&#243;n despu&#233;s del tratamiento de primera l&#237;nea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los avances en los estudios farmacogen&#243;micos&#44; han sido de gran relevancia en varias disciplinas m&#233;dicas y particularmente impor- tante en el &#225;rea de psiquiatr&#237;a&#46; De acuerdo con recomendaciones internacionales&#44; los pacientes con diversas patolog&#237;as complejas como desorden afectivo bipolar&#44; depresi&#243;n mayor&#44; depresi&#243;n psi- c&#243;tica&#44; desorden de personalidad lim&#237;trofe&#44; entre otras&#44; deber&#237;an realizarse estos estudios antes de iniciar su tratamiento debido al uso frecuente de terapias combinadas en ellas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; En la medida que la demanda por estos estudios aumente&#44; su costo ser&#225; menor y m&#225;s accesible a los pacientes&#44; lo cual permitir&#225; dise&#241;ar trata- mientos farmacol&#243;gicos personalizados en base a las caracter&#237;sticas gen&#233;ticas de cada paciente en particular&#59; asunto de gran importancia si se considera que las dosis terap&#233;uticas estableci- das para los diversos f&#225;rmacos&#44; se hacen en base a individuos con metabolismo considerado como normal&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen diferentes factores que afectan la respuesta terap&#233;uti- ca de los individuos&#58; estos pueden ser fisiol&#243;gicos como edad&#44; sexo&#44; peso&#44; grasa corporal&#59; patofisiol&#243;gicos como funci&#243;n re- nal&#44; hep&#225;tica&#44; cardiovascular&#59; medioambientales como efecto del tabaco&#44; alcohol&#44; nutrici&#243;n&#44; contaminantes&#59; y gen&#233;ticos&#44; que afectan la absorci&#243;n&#44; distribuci&#243;n&#44; metabolismo y excreci&#243;n e interacci&#243;n de los f&#225;rmacos&#46; Una medicina personalizada con- sistir&#225; en dirigir el tratamiento del paciente basado en su perfil gen&#233;tico-molecular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las variaciones gen&#233;ticas pueden expresarse a nivel farmacoci- n&#233;tico as&#237; como farmacodin&#225;mico&#44; lo que finalmente deriva en una respuesta distinta y particular a un tratamiento espec&#237;fico&#46; Los factores farmacocin&#233;ticos influyen en el nivel plasm&#225;tico y tisular que se alcanza con una determinada dosis y estos niveles est&#225;n determinados por los procesos de absorci&#243;n&#44; distribuci&#243;n&#44; metabolismo y excreci&#243;n de los f&#225;rmacos&#46; Los factores farma- codin&#225;micos determinan la interacci&#243;n entre el f&#225;rmaco y su receptor&#44; dando lugar a respuestas que pueden ser menos o m&#225;s eficientes que las esperadas&#44; y ello debido a que afectan a receptores&#44; enzimas o prote&#237;nas involucradas en la transducci&#243;n de se&#241;ales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18&#44;19</span></a>&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otra parte&#44; los t&#233;rminos farmacogen&#233;tica y farmacogen&#243;- mica se han utilizado muchas veces indistintamente&#46; El t&#233;rmino farmacogen&#233;tica&#44; se entiende como el estudio de la variabilidad gen&#233;tica de los individuos de genes involucrados en la respuesta a f&#225;rmacos&#44; el t&#233;rmino farmacogen&#243;mica&#44; se utiliza para desig- nar el proceso de usar la variaci&#243;n gen&#233;tica documentada para guiar la selecci&#243;n de medicamentos y sus dosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; Es as&#237; como los estudios farmacogen&#233;ticos&#47;farmacogen&#243;micos dirigidos a identificar variantes g&#233;nicas y establecer biomarcadores gen&#233;- ticos que puedan modificar la magnitud del efecto farmacol&#243;- gico y los efectos secundarios e interacciones droga-droga&#44; se han convertido en un desaf&#237;o para poder definir el tratamiento seg&#250;n el perfil gen&#233;tico de cada paciente&#44; idea base para el con- cepto de medicina personalizada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17&#44;18</span></a>&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un esfuerzo por estandarizar y facilitar la implementaci&#243;n de la farmacogen&#233;tica en la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#44; consorcios internacio- nales de expertos&#44; tales como el Consorcio para la Implementa- ci&#243;n de la Farmacogen&#233;tica en la Cl&#237;nica &#40;CPIC&#41;&#44; el <span class="elsevierStyleItalic">Pharmacogene Variation Consortium</span> &#40;PharmVar&#41;&#44; el <span class="elsevierStyleItalic">American College of Medical Genetics and Genomics</span> &#40;ACMG&#41;&#44; el <span class="elsevierStyleItalic">American College of Molecular Pathology</span> &#40;ACMP&#41;&#44; y la <span class="elsevierStyleItalic">Human Genome Variation Society</span> &#40;HGVS&#41;&#44; entre otros&#44; est&#225;n comprometidos con la emisi&#243;n y actualizaci&#243;n de gu&#237;as cl&#237;nicas revisadas y basadas en evidencia con asociaciones f&#225;rmaco-gen&#44; grado de evidencia&#44; terminolog&#237;a estandariza- da y recomendaciones cl&#237;nicas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21&#8211;28</span></a>&#46; En la actualidad existen m&#225;s de 35 gu&#237;as divulgadas en el sitio web de la <span class="elsevierStyleItalic">Pharmacogenomics Knowledge Base</span> &#40;PharmGKB&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a> y se han desarrollado diferen- tes plataformas web que disponen de informaci&#243;n almacena- da en sus bases de datos con el fin de orientar a los m&#233;dicos en la pr&#225;ctica cl&#237;nica o en su uso en investigaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; Dado que el n&#250;mero de f&#225;rmacos aprobados por la FDA aumenta a&#241;o a a&#241;o&#44; existe tambi&#233;n un aumento en el n&#250;mero de herramientas basadas en farmacogen&#233;tica para el apoyo a la decisi&#243;n de los cl&#237;nicos&#44; y pruebas disponibles en el mercado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30&#44;31</span></a>&#46; La utilizaci&#243;n de las pruebas farmacogen&#233;ticas espec&#237;ficas&#44; ofrecidas por dis- tintas empresas del mercado&#44; deben haber sido validadas seg&#250;n lo indica el modelo ACCE &#40;validaci&#243;n Anal&#237;tica&#44; validaci&#243;n Cl&#237;nica&#44; utilidad Cl&#237;nica&#44; e implicaciones &#201;ticas y legales&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a> con estudios cl&#237;nicos&#46; Por ello se han realizado ensayos controlados aleato- rizados que demuestran que el estudio de la farmacogen&#233;tica definida por un conjunto de variaciones gen&#233;ticas y un algorit- mo que las traduzca en un conjunto de recomendaciones m&#233;di- cas resulta en una mejora de los valores de salud comparado con la pr&#225;ctica cl&#237;nica habitual&#46; Esos ensayos se han realizado con una poblaci&#243;n de pacientes representativa de la pr&#225;ctica real&#44; es decir&#44; ensayos pragm&#225;ticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; esto ha sido apoyado por la observaci&#243;n de diferencias significativas en la eficacia intr&#237;n- seca antidepresiva entre los ensayos realizados bajo condiciones amplias de selecci&#243;n y los realizados con poblaciones altamente seleccionadas&#44; tipo fase III<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34&#44;35</span></a>&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La respuesta de cada paciente a la medicaci&#243;n psiqui&#225;trica es muy diversa&#44; tanto en el efecto terap&#233;utico como en el riesgo de presentar efectos adversos&#58; entre un 60-70&#37; de los pacientes con depresi&#243;n no experimentan remisi&#243;n completa con f&#225;rma- cos antidepresivos y entre un 30-40&#37; no obtienen respuesta adecuada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46; Alrededor del 10&#37; de los pacientes abandona los f&#225;rmacos antidepresivos debido a efectos adversos&#46; Los f&#225;rma- cos antipsic&#243;ticos y estabilizadores pueden tambi&#233;n producir efectos adversos con frecuencia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37&#8211;39</span></a>&#46; Se ha estimado que hasta un 42&#37; de la variabilidad asociada a la respuesta a f&#225;rmacos an- tidepresivos es debida a variantes gen&#233;ticas comunes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46; De aqu&#237; la importancia que reviste el establecimiento de biomarcadores farmacogen&#233;ticos&#44; dada su implicancia en la eficacia de la droga y los efectos secundarios asociados a la droga&#46; Estos efectos se- cundarios determinan cerca de un 7&#37; de hospitalizaciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#44; un 20&#37; de todas las readmisiones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a> y alrededor de un 4&#37; de retiro de circulaci&#243;n de nuevos f&#225;rmacos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46; De este modo&#44; los ingresos hospitalarios debido a efectos adversos por f&#225;rmacos suponen un elevado costo para el paciente y el pa&#237;s<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dentro de la variabilidad gen&#233;tica de los individuos que afectan la farmacocin&#233;tica de los medicamentos existen diversos genes que codifican para prote&#237;nas involucradas en distintas etapas&#58;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">1&#41; la absorci&#243;n y distribuci&#243;n&#44; en la cual participan transportadores de membrana que facilitan la absorci&#243;n desde el lumen intestinal y su distribuci&#243;n desde sangre a diversos tejidos ta- les como la familia de transportadores ABC que permiten que las mol&#233;culas atraviesen las membranas biol&#243;gicas y cana- les i&#243;nicos&#59; 2&#41; el metabolismo o biotransformaci&#243;n&#44; que en el caso de pr&#225;cticamente todos los antidepresivos est&#225; mediado principalmente por un complejo enzim&#225;tico&#44; denominado cito- cromo P450 &#40;CYP450&#41;&#44; que corresponde a una superfamilia de monooxigenasas&#44; responsables del metabolismo oxidativo de un gran n&#250;mero de compuestos end&#243;genos y xenobi&#243;ticos&#44; in- cluye las enzimas CYP1A2&#44; CYP2C9&#44; CYP2C19&#44; CYP2D6&#44; CYP3A4 y CYP3A5 llamadas tambi&#233;n enzimas de fase I &#40;responsables de la biotransformaci&#243;n inicial de la droga&#41; y luego por enzimas de fase II &#40;encargadas de la conjugaci&#243;n del metabolito&#41; como las N-acetiltransferasas &#40;NAT2&#41;&#44; sulfotransferasas y metiltransfe- rasas como las tiopurinas S-metiltransferasas &#40;TPMT&#41;&#44; las cate- col-O-metiltransferasas &#40;COMT&#41; y la familia de UDP glucorono- siltransferasas &#40;UGT&#41;&#59; y 3&#41; la eliminaci&#243;n&#44; en la cual la presencia nuevamente de prote&#237;nas transportadoras&#44; as&#237; como canales i&#243;nicos pueden contribuir a la excreci&#243;n facilitada de los f&#225;rmacos desde ciertos tejidos y &#243;rganos&#44; como transportadores ABCB2 o ABCC3<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Variaciones en los genes que codifican para estas enzimas y transportadores&#44; inducen cambios individuales en su actividad&#44; lo que se traduce en una alta variabilidad en la respuesta a los f&#225;rmacos administrados&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En consecuencia&#44; la identificaci&#243;n de polimorfismos con rele- vancia terap&#233;utica en las enzimas del CYP450&#44; permite clasificar a los pacientes&#44; seg&#250;n su respuesta farmacocin&#233;tica&#44; como me- tabolizadores pobres &#40;lentos&#41;&#44; intermedios &#40;r&#225;pidos&#41;&#44; normales &#40;extensivos&#41; y ultrarr&#225;pidos&#44; permitiendo a su vez el dise&#241;o de una estrategia farmacol&#243;gica personalizada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">Fig&#46; 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otra parte&#44; los factores que afectan la interacci&#243;n droga-re- ceptor en el sitio de acci&#243;n del f&#225;rmaco o tambi&#233;n llamados factores farmacodin&#225;micos&#44; est&#225;n principalmente regulados</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">por genes que codifican para receptores y prote&#237;nas funcionales involucradas en las acciones post receptor&#46; Dentro de ellos los genes m&#225;s estudiados en psiquiatr&#237;a son aquellos que codifican para los transportadores de serotonina &#40;<span class="elsevierStyleItalic">SLC6A4</span>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#44; de dopamina &#40;<span class="elsevierStyleItalic">SLC6A3</span>&#41; y de noradrenalina &#40;<span class="elsevierStyleItalic">SLC6A2</span>&#41;&#44; los receptores de seroto- nina &#40;<span class="elsevierStyleItalic">HTR1A&#44; HTR2A&#44; HTR2</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">C</span>&#41;&#44; y receptores de dopamina &#40;<span class="elsevierStyleItalic">DRD2&#44; DRD3</span> y <span class="elsevierStyleItalic">DRD4</span>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El resultado del estudio farmacogen&#233;tico de los pacientes psi- qui&#225;tricos permite por lo tanto ajustar las dosis&#44; cambiar me- dicamentos&#44; evitar combinaciones de algunos f&#225;rmacos o con- tinuar el uso de altas dosis o terapias combinadas con mayor confianza conociendo las mejores opciones para el paciente en particular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">Fig&#46; 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleLabel">2</span><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Nomenclatura seg&#250;n pharmacogene variation consortium &#40;pharmvar&#41;</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los avances en la farmacogen&#233;tica han llevado adem&#225;s a utili- zar un lenguaje propio con abreviaturas y siglas que se han ido modificando en el tiempo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">48&#8211;50</span></a>&#46; Para enzimas de fase I pertene- cientes a la familia de CYP450&#44; por ejemplo&#44; se ha dise&#241;ado una nomenclatura est&#225;ndar utilizando la ra&#237;z CYP seguida de un n&#250;- mero ar&#225;bigo que designa la familia de enzimas&#44; una letra para designar la subfamilia y otro n&#250;mero que identifica la enzima individual&#44; por ejemplo&#44; CYP2C19<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#46; Para cada enzima&#44; el alelo silvestre o normal se designa como &#42;1 y las variantes al&#233;licas se enumeran seg&#250;n han sido identificadas de manera secuen- cial &#40;<span class="elsevierStyleItalic">&#42;2&#44; &#42;3</span>&#44; etc&#46;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>&#46; Se define alelo como las m&#250;ltiples variaciones de un gen o secuencia de DNA en la poblaci&#243;n&#44; la combinaci&#243;n de ellos conformar&#225; un genotipo&#46; Los alelos se encuentran en la misma posici&#243;n dentro de cromosomas hom&#243;logos&#46; Un indi- viduo hereda dos alelos para cada gen&#44; uno del padre y el otrode la madre&#46; Si los dos alelos son id&#233;nticos&#44; el individuo es ho- mocigoto para este gen&#46; Se dice que un gen es polim&#243;rfico si m&#225;s de un alelo ocupa el locus de ese gen en m&#225;s del 1&#37; de la poblaci&#243;n a diferencia de una mutaci&#243;n que est&#225; presente en menos del 1&#37;&#46; A partir del a&#241;o 2017&#44; PharmVar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a> cataloga la nomenclatura de asteriscos para los diversos polimorfismos vi- gente desde el 2000 con el n&#250;mero correspondiente al de iden- tificaci&#243;n &#8220;rs&#8221; &#40;reference SNP &#91;<span class="elsevierStyleItalic">Single Nucleotide Polymorphism</span>&#93;&#41; o seg&#250;n la posici&#243;n del cambio nucleot&#237;dico con respecto al co- d&#243;n de inicio de la traducci&#243;n&#46; Es as&#237; como en el ejemplo de la enzima <span class="elsevierStyleItalic">CYP2C19&#44;</span> el polimorfismo <span class="elsevierStyleItalic">CYP2C19&#42;2</span> corresponde al rs4244285 o c&#46;681G<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A&#46; La nomenclatura de los subalelos de- finidos por letras ha dejado de utilizarse &#40;<span class="elsevierStyleItalic">CYP2C19&#42;2A</span>&#41;&#46; La defi- nici&#243;n de un haplotipo identificado con un asterisco &#40;&#42;&#41; muchas veces involucra m&#225;s de 1 cambio en el gen&#44; por lo que su iden- tidad est&#225; representada por aquellos cambios relevantes que confieren un cambio funcional de la prote&#237;na&#46; Cabe destacar que este consorcio es un dep&#243;sito centralizado para la variaci&#243;n de los polimorfismos que se centra en la estructura del haplo- tipo y la variaci&#243;n al&#233;lica&#46; La informaci&#243;n de PharmVar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a> facilita la investigaci&#243;n b&#225;sica y cl&#237;nica&#44; as&#237; como la interpretaci&#243;n de los resultados de las pruebas farmacogen&#233;ticas para orientar la medicina personalizada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleLabel">3</span><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">DESCRIPCI&#211;N DE LOS GENES CYP1A2&#44; CYP2C9&#44; CYP2C19&#44; CYP2D6&#44; CYP3A4 Y CYP3A5</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el contexto de la gran utilidad que tienen los estudios farma- cogen&#233;ticos para una medicina personalizada&#44; en Chile&#44; Cl&#237;nica Las Condes &#40;CLC&#41; implement&#243; a partir del a&#241;o 2012 el estudio de los polimorfismos m&#225;s relevantes de los genes menciona- dos anteriormente como <span class="elsevierStyleItalic">CYP1A2&#44; CYP2C9&#44; CYP2C19&#44; CYP2D6&#44; CYP3A4</span> y <span class="elsevierStyleItalic">CYP3A5</span> involucrados en el metabolismo de algunos</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">f&#225;rmacos y cuya descripci&#243;n se detalla a continuaci&#243;n&#46; A la fecha se han evaluado 158 pacientes para los cuales se ha recomen- dado el uso de f&#225;rmacos adecuados a su perfil gen&#233;tico en su tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">Tabla 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleLabel">3&#46;1</span><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">CYP1A2</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La enzima CYP1A2 es responsable de la hidroxilaci&#243;n o desalqui- laci&#243;n de muchas drogas prescritas com&#250;nmente&#46; La presencia de polimorfismos observados impacta principalmente en el metabo- lismo de antidepresivos y antipsic&#243;ticos&#46; De ellos la presencia del polimorfismo -163C<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A &#40;<span class="elsevierStyleItalic">&#42;1F</span>&#41;&#44; produce que la enzima sea inducible&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se considera que el alelo <span class="elsevierStyleItalic">&#42;1A</span> es el alelo silvestre o normal en la po- blaci&#243;n general&#46; Cabe se&#241;alar que el alelo <span class="elsevierStyleItalic">&#42;1F</span> es el m&#225;s presente en nuestra poblaci&#243;n&#44; representando una frecuencia al&#233;lica del 71&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; Esta enzima puede ser inducible por algunas sustancias como caf&#233;&#44; tabaco&#44; vegetales cruc&#237;feros y carnes grilladas entre otros&#44; lo cual puede afectar el comportamiento fenot&#237;pico del paciente aun cuando sea heterocigoto para la variante y tenga por ello un aumento en la actividad enzim&#225;tica&#46; Por lo cual&#44; en pacientes de nuestra poblaci&#243;n es habitual tener que hacer ajustes a las dosis de medicamentos utilizados en psiquiatr&#237;a tales como clozapina&#44; fluvoxamina y olanzapina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleLabel">3&#46;2</span><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">CYP2C9</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">CYP2C9 es una de las 4 isoformas de la familia de CYP2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>C jun- to a 8&#44; 18 y 19&#44; que se expresa en forma m&#225;s abundante en el h&#237;gado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>&#46; La variaci&#243;n gen&#233;tica dentro de este locus impacta el metabolismo o bioactivaci&#243;n de muchas drogas incluyendo antiinflamatorios no esteroidales&#44; agentes antidiab&#233;ticos&#44; feni- to&#237;na&#44; y bloqueadores del receptor de angiotensina&#46; Su activi- dad es particularmente relevante en la eficacia y seguridad del uso de warfarina y siponimod&#46; Las variantes al&#233;licas c&#46;430C<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T y c&#46;1075A<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>C inicialmente identificadas definen los haplotipos <span class="elsevierStyleItalic">2C9&#42;2</span> y <span class="elsevierStyleItalic">2C9&#42;3</span>&#44; respectivamente&#46; Se define como haplotipo a la presencia simult&#225;nea de 1 o m&#225;s variantes al&#233;licas que se en- cuentran en el mismo cromosoma y tienden a ser heredados juntos&#46; Muchas variantes adicionales se han descrito posterior- mente en la d&#233;cada de los a&#241;os 1990&#46; Las gu&#237;as del Consor- cio para la Implementaci&#243;n de la Farmacogen&#233;tica en la Cl&#237;nica &#40;CPIC&#41; estableci&#243; recomendaciones para el uso de drogas de acuerdo con los diversos haplotipos identificados&#46; Tanto los ha- plotipos <span class="elsevierStyleItalic">&#42;2</span> como <span class="elsevierStyleItalic">&#42;3</span> producen una disminuci&#243;n de la actividad enzim&#225;tica&#44; por lo cual los f&#225;rmacos sustrato de la isoenzima 2C9&#44; deber&#237;an administrarse en dosis menor a la habitual&#44; para evitar efectos adversos del medicamento&#46; Estos dos haplotipos son las variantes m&#225;s frecuentes en poblaci&#243;n europea&#46; En la po- blaci&#243;n de estudio chilena<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> se ha reportado una frecuencia del 12&#37; del alelo <span class="elsevierStyleItalic">&#42;2</span> en concordancia con lo descrito para poblaci&#243;n europea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>&#44; mientras que el alelo <span class="elsevierStyleItalic">&#42;3</span> no se evalu&#243; en nuestra po- blaci&#243;n&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleLabel">3&#46;3</span><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">CYP2C19</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se describen 35 haplotipos diferentes para la isoforma <span class="elsevierStyleItalic">CYP2C19</span> &#40;<span class="elsevierStyleItalic">&#42;1</span> al <span class="elsevierStyleItalic">&#42;35</span>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>&#46; La variante al&#233;lica CYP2C19&#42;2 implicada en el me- tabolismo lento o pobre de drogas fue descrito en el a&#241;o 1994 con una frecuencia al&#233;lica de 15&#37; en poblaci&#243;n europea&#44; 11&#37; en poblaci&#243;n americana&#44; 17&#37; en poblaci&#243;n africana y 31-36&#37; en poblaciones asi&#225;ticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; Posteriormente fueron identificadas numerosas variantes con actividad disminuida &#40;<span class="elsevierStyleItalic">&#42;3&#44; &#42;4&#44; &#42;5&#44; &#42;6</span> y<span class="elsevierStyleItalic">&#42;8</span>&#41; con menor frecuencia de presentaci&#243;n en las distintas po- blaciones a diferencia de <span class="elsevierStyleItalic">&#42;17</span> que se asocia con un aumento de su actividad y cuya frecuencia alcanza un 22-24&#37; en poblaci&#243;n europea y africana y un 12-14&#37; en americanos y asi&#225;ticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; La enzima <span class="elsevierStyleItalic">CYP2C19</span> contribuye al metabolismo de muchas drogas de uso cl&#237;nico como clopidogrel&#44; voriconazol&#44; inhibidores de bomba de protones&#44; antidepresivos&#44; carosoprodol y diazepam&#46; Adem&#225;s&#44; metaboliza sustratos end&#243;genos como melatonina y progesterona<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>&#46; El 11&#37; del alelo <span class="elsevierStyleItalic">&#42;2</span> en la poblaci&#243;n chilena de estudio es similar a la reportada en poblaci&#243;n americana&#44; cer- cana al 15&#37; reportada para poblaci&#243;n europea y menor a las reportadas para poblaci&#243;n asi&#225;tica &#40;31-36&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleLabel">3&#46;4</span><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">CYP2D6</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">CYP2D6 es una enzima purificada en 1984 y su gen mapeado en el cromosoma 22q13 el a&#241;o 1987&#46; Con su secuenciaci&#243;n se identificaron diferentes variantes al&#233;licas que presentaban una actividad nula &#40;<span class="elsevierStyleItalic">&#42;3&#44; &#42;4</span>&#41; o disminuida &#40;<span class="elsevierStyleItalic">&#42;5&#44; &#42;6</span> entre otros&#41; y otros una actividad normal &#40;<span class="elsevierStyleItalic">&#42;2</span>&#41; o aumentada &#40;<span class="elsevierStyleItalic">duplicaci&#243;n&#42;2</span>&#41;&#46; <span class="elsevierStyleItalic">CYP2D6</span> es de gran relevancia en el metabolismo de un 20&#37;-25&#37; de las drogas usadas en la cl&#237;nica tales como antidepresivos &#40;por ejem- plo&#44; paroxetina&#44; fluoxetina&#41;&#44; antipsic&#243;ticos &#40;clozapina&#41;&#44; agentes antineopl&#225;sicos &#40;tamoxifeno&#41;&#44; antagonistas adren&#233;rgicos &#40;me- topropol&#41; y analg&#233;sicos &#40;code&#237;na&#44; tramadol&#41;&#46; Los polimorfismos descritos en esta enzima clasifican a los pacientes en metaboli- zadores lentos&#44; intermedios&#44; normales&#44; r&#225;pidos o ultrarr&#225;pidos&#46; Sujetos con m&#250;ltiples copias del gen metabolizar&#225;n las drogas r&#225;pidamente&#44; por lo cual la concentraci&#243;n de droga en el plasma no llegar&#225; a la dosis necesaria para ser efectiva&#46; Los individuos con variantes que metabolizan los sustratos m&#225;s lento tendr&#225;n riesgo de generar efectos adversos o toxicidad&#46; La genotipifica- ci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">CYP2D6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span></span>ha sido particularmente importante en psiquia- tr&#237;a en al predecir el 50&#37; del metabolismo de antipsic&#243;ticos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">61&#8211;64</span></a>&#46; En algunos centros de genotipificaci&#243;n se considera que <span class="elsevierStyleItalic">CYP2D6&#42;2</span> tendr&#237;a una actividad enzim&#225;tica muy similar al tipo normal&#44; de manera que no influir&#237;a en la eficiencia de esta en- zima<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">61&#44;62</span></a>&#46; En cambio&#44; en otros consideran que <span class="elsevierStyleItalic">&#42;2</span> tendr&#237;a una actividad aumentada&#44; determinando que el paciente sea me- tabolizador ultrarr&#225;pido&#44; cuando se encuentra la presencia del polimorfismo en forma homocigota&#46; Estas discrepancias se pue- den deber a varias causas&#44; entre ellas a la falta de evaluaci&#243;n de otras variantes consideradas dentro del haplotipo <span class="elsevierStyleItalic">&#42;2</span> como el polimorfismo -1584C<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>G ubicado en el extremo 5&#8242;-UTR clasi- ficado seg&#250;n la nomenclatura antigua como &#42;2A&#44; rs1080985<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a>&#46; En Chile se ha observado que un 19&#37; de los pacientes presenta el polimorfismo c&#46;2850C<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T del ex&#243;n 6 en forma homocigota<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> en concordancia con lo descrito por Llenera y cols&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a>&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mayor parte de la poblaci&#243;n metaboliza las drogas en forma normal o extensiva&#44; sin embargo&#44; el 5-10&#37; de los cauc&#225;sicos y el 1-4&#37; de la mayor&#237;a de los grupos &#233;tnicos son metabolizado- res lentos con una actividad disminuida del CYP2D6 y riesgo de tener efectos t&#243;xicos si reciben las dosis habituales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">66&#8211;68</span></a>&#46; En po- blaci&#243;n chilena se ha observado una frecuencia al&#233;lica para las variantes que producen una actividad nula de la enzima&#44; <span class="elsevierStyleItalic">2D6&#42;3</span> y <span class="elsevierStyleItalic">&#42;4</span> de 1&#37; y 9&#37;&#44; respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleLabel">3&#46;5</span><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">CYP3A4</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">CYP3A4</span> es una monooxigenasa que participa catalizando mu- chas reacciones involucradas en metabolismo y s&#237;ntesis de co- lesterol&#44; esteroides y l&#237;pidos&#46; Es inducido por glucocorticoides y otros compuestos farmacol&#243;gicos&#46; Adem&#225;s&#44; es responsable del metabolismo de cerca del 50&#37; de las drogas que sufren me- tabolismo hep&#225;tico y un primer metabolismo a nivel intestinal incluyendo drogas hipolipidemiantes&#44; acetaminofeno&#44; code&#237;na&#44; ciclosporina&#44; diazepam&#44; eritromicina y cloroquina&#44; entre otros&#46; La enzima tambi&#233;n metaboliza algunos carcin&#243;genos&#46; Se han descrito algunos polimorfismos asociados a una disminuci&#243;n de</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">la actividad enzim&#225;tica relacionado especialmente con el me- tabolismo de tracolimus&#46; Dentro de los polimorfismos descritos est&#225;n CYP3A4<span class="elsevierStyleItalic">&#42;1B</span> &#40;rs2740574&#41; y el <span class="elsevierStyleItalic">&#42;1G</span> &#40;rs2242480&#41;&#46; Con res- pecto a la variante al&#233;lica <span class="elsevierStyleItalic">&#42;1B</span> que corresponde al cambio en el promotor c&#46;-392G<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A&#44; es importante se&#241;alar que en el pasado esta variante fue definida como A<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>G usando la secuencia de re- ferencia ya en desuso AF280107&#46;01&#46; Por ejemplo&#44; en el trabajo de Moreno y cols&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#44; se utiliz&#243; la nomenclatura antigua inicial- mente disponible para la caracterizaci&#243;n de la frecuencia al&#233;lica del polimorfismo descrito como c&#46;-392A<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>G asign&#225;ndole &#42;1B a la presencia de G&#46; En la actualidad&#44; de acuerdo con PharmVar este polimorfismo es definido como G<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A seg&#250;n la secuencia ac- tual de referencia &#40;NG&#95;008421&#46;1&#41; con la cual se actualizaron todas las definiciones de alelos identificados&#46; Ahora&#44; <span class="elsevierStyleItalic">CYP3A4&#42;1B</span> corresponde a <span class="elsevierStyleItalic">CYP3A4&#42;1&#46;001</span> &#40;que tiene una G en c&#46;-392&#41; y el alelo <span class="elsevierStyleItalic">CYP3A4&#42;1A</span> corresponde a <span class="elsevierStyleItalic">CYP3A4&#42;1&#46;002</span> &#40;que tiene una A en c&#46;-392&#41;&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La variante al&#233;lica<span class="elsevierStyleItalic">&#42;1B</span> ha sido identificada m&#225;s frecuentemente en africanos que en otras poblaciones &#40;77&#37;&#41; y en Chile se la ha observado con una frecuencia al&#233;lica del alelo G de un 7&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; Su presencia tiene al parecer un impacto funcional<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">69&#44;70</span></a>&#44; en contras- te con algunos reportes que han descrito que estar&#237;a influencia- do por estar en desequilibrio gen&#233;tico con CYP3A5&#42;1&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleLabel">3&#46;6</span><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">CYP3A5</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">CYP3A5 se expresa pobremente en los adultos y constituye 5 a 20&#37; de la familia 3A&#44; dado que comparte la mayor&#237;a de los sustratos con la enzima 3A4&#46; La condici&#243;n de metabolizador in- termedio &#40;heterocigoto <span class="elsevierStyleItalic">&#42;1A&#47;&#42;3A</span>&#41; para la enzima 3A5 puede ser relevante&#44; determinando mayores concentraciones plasm&#225;ticas de ciertos f&#225;rmacos&#44; con los efectos adversos correspondientes&#44; por lo que se recomienda el ajuste de dosis&#46; La variante al&#233;lica 6986A<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>G &#40;rs776746&#41; presenta una frecuencia de 89&#37; en la po- blaci&#243;n chilena por lo cual podr&#237;a pensarse que este polimorfis- mo constituye la variante silvestre en ella<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aquellos medicamentos que son sustrato de CYP3A5&#42;3A&#44; debe- r&#237;an usarse en dosis menor a la habitual en pacientes con am- bos alelos homocigotos para la presencia del alelo <span class="elsevierStyleItalic">3A</span>&#44; ya que presenta un polimorfismo de baja actividad&#44; que determina su funcionamiento como metabolizador pobre&#46; Es el caso en el uso de tacrolimus<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">71</span></a> y en el riesgo de toxicidad renal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">72</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleLabel">4</span><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Otras prote&#237;nas importantes en el metabolismo de f&#225;rmacos&#58; UGT1A4&#44; UGT2B15&#44; CYP2B6&#44; ABCB1 Y SCL6A4</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los polimorfismos presentes en otras enzimas que participan en el metabolismo y transporte de f&#225;rmacos&#44; influyen tambi&#233;n en la farmacocin&#233;tica y en la farmacodinamia de drogas usadas actualmente en psiquiatr&#237;a y otras patolog&#237;as&#46; Debido a esto actualmente ser&#237;a importante incorporar otros genes como <span class="elsevierStyleItalic">UG- T1A4&#44; UGT2B15&#44; CYP2B6&#44; ABCB1</span> y <span class="elsevierStyleItalic">SCL6A4</span> en los estudios&#44; para as&#237; seleccionar la mejor terapia requerida por los pacientes psi- qui&#225;tricos&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otras &#225;reas de la medicina cuyos pacientes se ven altamente beneficiados con los an&#225;lisis farmacogen&#233;ticos son en el c&#225;n- cer &#40;de mama&#44; colorrectal&#44; pulmonar y leucemia&#41;&#44; en la analgesia &#40;artritis entre otras patolog&#237;as&#41;&#44; en el &#225;rea cardiovascular &#40;en- fermedades cardiovasculares&#44; trombosis&#44; hipercolesterolemia&#41;&#44; y cuando hay infecciones bacterianas o por VIH&#46; Solo por citar un ejemplo&#44; las pacientes con c&#225;ncer de mama cuyos tumores expresan el receptor de estr&#243;geno &#40;RE&#41;&#44; reciben como terapia tamoxifeno que es un potente inhibidor del RE&#46; Esta droga es bioactivada por CYP2D6 generando un metabolito llamado en- doxifeno que tiene una afinidad por el RE 100 veces mayor que el tamoxifeno&#46; Cuando la paciente es portadora de alelos defec- tuosos de CYP2D6&#44; como <span class="elsevierStyleItalic">&#42;4</span> y <span class="elsevierStyleItalic">&#42;10</span>&#44; tienen un riesgo aumentado de reincidencia de c&#225;ncer de mama y menores tasas de sobre- vida libres de eventos cuando se comparan con las pacientes que tienen CYP2D6 metabolizando normalmente&#46; Por lo tanto&#44; el uso de paneles ampliados de varias enzimas metabolizadoras y de transporte son fundamentales para seleccionar la mejor te- rapia para cada paciente&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De acuerdo con el reporte de los a&#241;os 2016-2017 de la OMS &#8220;Depresi&#243;n y otros Des&#243;rdenes Mentales Comunes&#8221;&#44; en Chile 844&#46;253 personas mayores de 15 a&#241;os padecen depresi&#243;n&#44; es decir&#44; el 5&#37; de la poblaci&#243;n&#44; y m&#225;s de un mill&#243;n sufre de ansie- dad &#40;6&#44;5&#37;&#41;&#46; Lo cual nos posiciona en el cuarto lugar dentro de los pa&#237;ses con mayor prevalencia de esta enfermedad en la regi&#243;n de las Am&#233;ricas&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En Chile&#44; el tratamiento de la depresi&#243;n est&#225; garantizado en el Plan Auge para las personas mayores de 15 a&#241;os&#46; Seg&#250;n cifras de la Superintendencia de Salud&#44; desde 2005 a septiembre de 2016&#44; ingresaron m&#225;s de 1 mill&#243;n 60 mil casos a trav&#233;s de FO- NASA &#40;Fondo Nacional de Salud en Chile&#41; y cerca de 245 mil a trav&#233;s de ISAPRES &#40;Instituciones de Salud Previsional Privadas en Chile&#41;&#44; siendo uno de los diez problemas de salud con m&#225;s ingresos&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque existen tratamientos eficaces disponibles para la de- presi&#243;n&#44; m&#225;s de la mitad de los afectados en todo el mundo no los recibe&#46; La falta de recursos adem&#225;s de la estigmatizaci&#243;n de los trastornos mentales y la evaluaci&#243;n cl&#237;nica inexacta son algunos de los factores que impiden una atenci&#243;n eficaz&#46; Otra barrera es la evaluaci&#243;n err&#243;nea&#46; En pa&#237;ses de todo tipo de in- gresos&#44; las personas con depresi&#243;n a menudo no son correcta- mente diagnosticadas&#44; mientras que otras que no la padecen son a menudo diagnosticadas err&#243;neamente y tratadas con antidepresivos&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Actualmente existen empresas&#44; en Chile y el extranjero&#44; que ofrecen la evaluaci&#243;n de un panel de genes para el manejo del tratamiento de pacientes con patolog&#237;as psiqui&#225;tricas&#44; utilizando un estudio patentado para generar recomendaciones basadas en gu&#237;as farmacogen&#233;ticas publicadas disponibles &#40;como la gu&#237;a CPIC para los ajustes de dosis basados en genotipos combinados&#41;&#44; la informaci&#243;n farmacogen&#233;tica incluida en etiquetas de f&#225;rma- cos aprobados por la FDA u otros ensayos cl&#237;nicos seleccionados&#59; y una alerta de seguridad para clasificar las variaciones gen&#233;ticas que contribuyen a un mayor riesgo de efectos adversos por enci- ma de otras variaciones&#46; Su efectividad se ha demostrado en es- tudios cl&#237;nicos realizados en otras poblaciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#44; sin embargo&#44; su efectividad en poblaci&#243;n chilena a&#250;n no ha sido probada&#46; Por otra parte&#44; debido a su alto costo y la falta de cobertura por el sistema de salud&#44; lo hace de dif&#237;cil acceso para los pacientes en general&#46; Un estudio m&#225;s acotado de menor costo ha permitido orientar el tratamiento de estos pacientes en una instituci&#243;n privada en Chile<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; Sin embargo&#44; a pesar de lograr modificar emp&#237;ricamente la terapia para lograr una respuesta adecuada o mejorada&#44; fal- ta una evaluaci&#243;n sistem&#225;tica de su eficacia que demuestre sus beneficios&#46; Actualmente esta instituci&#243;n es la &#250;nica que ofrece este estudio y el resultado del examen es entregado de forma confidencial y personalmente por el m&#233;dico psiquiatra con las recomendaciones cl&#237;nicas de acuerdo con los medicamentos in- dicados al paciente por su m&#233;dico tratante&#46; De gran relevancia ser&#237;a el registro por parte de los psiquiatras de la mejor&#237;a y eficacia del tratamiento en los pacientes despu&#233;s de guiar el tratamiento seg&#250;n la genotipificaci&#243;n&#44; con aplicaci&#243;n de encuestas tales como la <span class="elsevierStyleItalic">Clinical Global Impression of Severity Scale</span> &#40;CGI-S&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">73</span></a> o la Escala de Depresi&#243;n de Hamilton de 17-&#237;tems &#40;HDRS-17&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">74&#44;75</span></a>&#46; Una estima- ci&#243;n m&#225;s efectiva ser&#237;a tambi&#233;n medir niveles de metabolitos del f&#225;rmaco en orina y ver como ellos se modifican despu&#233;s de ajustar las dosis de acuerdo con el fenotipo del paciente&#46;</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En resumen&#44; el ajuste de dosis con base en el fenotipo meta- bolizador de los distintos genes permite&#58; a&#41; dar dosis est&#225;ndar de inicio a pacientes que van a tolerar bien la terapia &#40;fenotipo metabolizador normal&#41;&#59; b&#41; reducir la dosis de aquellos pacientes que tolerar&#237;an mal la dosis de inicio est&#225;ndar &#40;fenotipo metabo- lizador intermedio&#41;&#59; c&#41; evitar el uso de estos f&#225;rmacos o reducir dr&#225;sticamente su dosis en aquellos pacientes que vayan a tolerar muy mal la terapia evitando la aparici&#243;n de efectos secundarios por la droga &#40;fenotipo metabolizador lento&#41;&#59; d&#41; cambio de f&#225;rma- co por uno de mayor tolerancia de acuerdo a su perfil gen&#233;tico y&#59; e&#41; poder rescatar drogas que hab&#237;an sido sacadas de circulaci&#243;n previamente debido a efectos secundarios&#46; En la actualidad la farmacogen&#243;mica ha permitido conocer c&#243;mo las variaciones de un gen est&#225;n ligadas a la funci&#243;n de &#233;ste y ha permitido mejorar la respuesta al tratamiento de los pacientes bas&#225;ndose en estu- dios farmacogen&#233;ticos que permiten identificar las diferencias interindividuales en la respuesta a medicamentos siendo la base de la medicina personalizada&#46; El conocimiento de la variabilidad gen&#233;tica de un individuo puede ser cl&#237;nica y econ&#243;micamente importante&#44; y podr&#237;a proporcionar las bases para una farmaco- terapia racional en los trastornos neuropsiqui&#225;tricos y en otras patolog&#237;as&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Declaraci&#243;n de conflicto de inter&#233;s</span><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Alelo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">rs o RefSNP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Actividad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Frecuencia Al&#233;lica Observada en Chile15 &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">F&#225;rmacos Metabolizados55-58&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1A2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">&#42;1F</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">762551&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">INDUCIBLE&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">71&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">agomelatina&#44; amitriptilina&#44; ciclobenzaprina&#44; clomipramina&#44; clorodiacep&#243;xido&#44; clorpromazina&#44; clozapina&#44; duloxetina&#44; fluvoxamina&#44; haloperidol&#44; imipramina mirtazapina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2C9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">&#42;2</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1799853&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">DISMINUIDA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">12&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#225;cido valproico&#44; agomelatina&#44; amitriptilina&#44; atomoxetina&#44; fenito&#237;na&#44; fenobarbital&#44; fluoxetina&#44; sertralina&#44; S-warfarina&#44; tamoxifeno&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2C19&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">&#42;2</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4244285&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">NULA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">11&#44;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">amitriptilina&#44; citalopram&#44; clomipramina&#44; diazepam&#44; doxepina&#44; escitalopram&#44; fluoxetina&#44; imipramina&#44; moclobemida&#44; nortriptilina&#44; sertralina&#44; venlafaxina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2D6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">&#42;2</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">16947&#59; 1080985&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">NORMAL&#47;AUMENTADA &#40;<span class="elsevierStyleItalic">&#42;2A</span>&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">41&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">amitriptilina&#44; anfetamina&#44; aripiprazol&#44; atomoxetina&#44; bupropion&#44; citalopram&#44; clomipramina&#44; clorpromazina&#44; clozapina&#44; code&#237;na&#44; desipramina&#44; dexfenfluramina&#44; doxepina&#44; duloxetina&#44; escitalopram&#44; fluvoxamina&#44; fluoxetina&#44; haloperidol&#44; imipramina&#44; mirtazapina&#44; nortriptilina&#44; olanzapina&#44; paroxetina&#44; perfenazina&#44; quetiapina&#44; risperidona&#44; sertralina&#44; tamoxifeno&#44; tioridazina&#44; trazodona&#44; venlafaxina&#44; ziprazidona&#44; zuclopentixol&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">&#42;3</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">35742686&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">NULA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">&#42;4</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3892097&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">NULA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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Información del artículo
ISSN: 07168640
Idioma original: Español
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2024 Octubre 371 102 473
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2022 Junio 35 26 61
2022 Mayo 42 26 68
2022 Abril 70 37 107
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