Uso de la farmacogenética como herramienta de precisión en psiquiatría: hacia una medicina personalizada

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Dentro de ellas, la depresión mayor (DM) es una enfermedad altamente prevalente que se ha convertido en una complicación de salud pública muy relevan- te. Recientemente, se ha estimado que más de 300 millones de personas en el mundo sufren de depresión mayor, lo que equi- vale al 4,4% de la población mundial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005">1</a> y un número similar sufre de ansiedad lo que conlleva altos gastos en salud de las perso- nas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010">2–4</a>. En Chile, según el Instituto Milenio para la Investigación en Depresión y Personalidad (MIDAP), las cifras de esta patología se sitúan dentro de los rangos más altos internacionalmente. Según los datos entregados por la Encuesta Nacional de Salud 2016-2017 realizada por el Ministerio de Salud, un 15,8% de la población general mayor de 18 años, reporta haber experi- mentado síntomas depresivos según la definición que emplea el CIDI (Composite International Diagnostic Interview) desarrollado por la OMS para estudios de salud mental, siendo un 6,2% de los chilenos diagnosticados con esta patología, evidenciándose una diferencia significativa de la prevalencia nacional entre mujeres y hombres (10,1% y 2,1%, respectivamente)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025">5</a>.A pesar del aumento del número de fármacos psicotrópicos dis- ponibles, el campo de la psiquiatría se enfrenta al desafío de mejorar el actual modelo de “prueba y error” en la prescripción del tratamiento. Las tasas de respuesta a antidepresivos indi- viduales son bajas, especialmente en pacientes con depresión leve<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030">6,7</a>. La depresión resistente a tratamiento, generalmente de- finida como la falta de respuesta a dos o más ensayos adecuados de monoterapia con distintas clases de antidepresivos, cada uno administrado por separado, en una dosis adecuada, durante un periodo de tiempo correcto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040">8</a> representa al menos el 20 a 30% de los casos de DM. Además, la efectividad del tratamiento se ve limitada por la baja adherencia al mismo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045">9</a>. Altas tasas de falla al tratamiento y efectos adversos inducidos por fármacos traen consigo una importante carga económica y social<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050">10–13</a>. En la de- presión refractaria o resistente, la respuesta a los antidepresivos resulta escasa, aunque la estrategia farmacológica sea la ade- cuada. La mayoría de los pacientes presentan respuesta, pero no remisión, es decir, continúan manifestando síntomas pese a experimentar cierta mejoría. La falta de respuesta a tratamien- to se acompaña de altas tasas de morbilidad médica, baja pro- ductividad, disminución de la esperanza de vida, altas tasas de suicidio y ha sido considerado como la primera causa de disca- pacidad laboral en las Américas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070">14</a>. Chile, dentro de la región de las Américas, tiene un 36% de años perdidos por discapacidad (APD) y un 21% de años de vida ajustados en función de la disca- pacidad (AVAD)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075">15</a>. Por ello, la atención al paciente deprimido im- plica, entre otras cosas, el diagnóstico oportuno y el tratamiento adecuado del padecimiento. Aunque un número creciente de agentes antidepresivos está disponible para tratar la depresión, aproximadamente la mitad de los pacientes no responden y hasta dos tercios no logran la remisión después del tratamiento de primera línea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070">14</a>.Los avances en los estudios farmacogenómicos, han sido de gran relevancia en varias disciplinas médicas y particularmente impor- tante en el área de psiquiatría. De acuerdo con recomendaciones internacionales, los pacientes con diversas patologías complejas como desorden afectivo bipolar, depresión mayor, depresión psi- cótica, desorden de personalidad limítrofe, entre otras, deberían realizarse estos estudios antes de iniciar su tratamiento debido al uso frecuente de terapias combinadas en ellas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080">16</a>. En la medida que la demanda por estos estudios aumente, su costo será menor y más accesible a los pacientes, lo cual permitirá diseñar trata- mientos farmacológicos personalizados en base a las características genéticas de cada paciente en particular; asunto de gran importancia si se considera que las dosis terapéuticas estableci- das para los diversos fármacos, se hacen en base a individuos con metabolismo considerado como normal.Existen diferentes factores que afectan la respuesta terapéuti- ca de los individuos: estos pueden ser fisiológicos como edad, sexo, peso, grasa corporal; patofisiológicos como función re- nal, hepática, cardiovascular; medioambientales como efecto del tabaco, alcohol, nutrición, contaminantes; y genéticos, que afectan la absorción, distribución, metabolismo y excreción e interacción de los fármacos. Una medicina personalizada con- sistirá en dirigir el tratamiento del paciente basado en su perfil genético-molecular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085">17</a>.Las variaciones genéticas pueden expresarse a nivel farmacoci- nético así como farmacodinámico, lo que finalmente deriva en una respuesta distinta y particular a un tratamiento específico. Los factores farmacocinéticos influyen en el nivel plasmático y tisular que se alcanza con una determinada dosis y estos niveles están determinados por los procesos de absorción, distribución, metabolismo y excreción de los fármacos. Los factores farma- codinámicos determinan la interacción entre el fármaco y su receptor, dando lugar a respuestas que pueden ser menos o más eficientes que las esperadas, y ello debido a que afectan a receptores, enzimas o proteínas involucradas en la transducción de señales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0090">18,19</a>.Por otra parte, los términos farmacogenética y farmacogenó- mica se han utilizado muchas veces indistintamente. El término farmacogenética, se entiende como el estudio de la variabilidad genética de los individuos de genes involucrados en la respuesta a fármacos, el término farmacogenómica, se utiliza para desig- nar el proceso de usar la variación genética documentada para guiar la selección de medicamentos y sus dosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100">20</a>. Es así como los estudios farmacogenéticos/farmacogenómicos dirigidos a identificar variantes génicas y establecer biomarcadores gené- ticos que puedan modificar la magnitud del efecto farmacoló- gico y los efectos secundarios e interacciones droga-droga, se han convertido en un desafío para poder definir el tratamiento según el perfil genético de cada paciente, idea base para el con- cepto de medicina personalizada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0085">17,18</a>.En un esfuerzo por estandarizar y facilitar la implementación de la farmacogenética en la práctica clínica, consorcios internacio- nales de expertos, tales como el Consorcio para la Implementa- ción de la Farmacogenética en la Clínica (CPIC), el Pharmacogene Variation Consortium (PharmVar), el American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG), el American College of Molecular Pathology (ACMP), y la Human Genome Variation Society (HGVS), entre otros, están comprometidos con la emisión y actualización de guías clínicas revisadas y basadas en evidencia con asociaciones fármaco-gen, grado de evidencia, terminología estandariza- da y recomendaciones clínicas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0105">21–28</a>. En la actualidad existen más de 35 guías divulgadas en el sitio web de la Pharmacogenomics Knowledge Base (PharmGKB)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145">29</a> y se han desarrollado diferen- tes plataformas web que disponen de información almacena- da en sus bases de datos con el fin de orientar a los médicos en la práctica clínica o en su uso en investigación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085">17</a>. Dado que el número de fármacos aprobados por la FDA aumenta año a año, existe también un aumento en el número de herramientas basadas en farmacogenética para el apoyo a la decisión de los clínicos, y pruebas disponibles en el mercado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0150">30,31</a>. La utilización de las pruebas farmacogenéticas específicas, ofrecidas por dis- tintas empresas del mercado, deben haber sido validadas según lo indica el modelo ACCE (validación Analítica, validación Clínica, utilidad Clínica, e implicaciones Éticas y legales)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160">32</a> con estudios clínicos. Por ello se han realizado ensayos controlados aleato- rizados que demuestran que el estudio de la farmacogenética definida por un conjunto de variaciones genéticas y un algorit- mo que las traduzca en un conjunto de recomendaciones médi- cas resulta en una mejora de los valores de salud comparado con la práctica clínica habitual. Esos ensayos se han realizado con una población de pacientes representativa de la práctica real, es decir, ensayos pragmáticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165">33</a>. Además, esto ha sido apoyado por la observación de diferencias significativas en la eficacia intrín- seca antidepresiva entre los ensayos realizados bajo condiciones amplias de selección y los realizados con poblaciones altamente seleccionadas, tipo fase III<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170">34,35</a>.La respuesta de cada paciente a la medicación psiquiátrica es muy diversa, tanto en el efecto terapéutico como en el riesgo de presentar efectos adversos: entre un 60-70% de los pacientes con depresión no experimentan remisión completa con fárma- cos antidepresivos y entre un 30-40% no obtienen respuesta adecuada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180">36</a>. Alrededor del 10% de los pacientes abandona los fármacos antidepresivos debido a efectos adversos. Los fárma- cos antipsicóticos y estabilizadores pueden también producir efectos adversos con frecuencia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0185">37–39</a>. Se ha estimado que hasta un 42% de la variabilidad asociada a la respuesta a fármacos an- tidepresivos es debida a variantes genéticas comunes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200">40</a>. De aquí la importancia que reviste el establecimiento de biomarcadores farmacogenéticos, dada su implicancia en la eficacia de la droga y los efectos secundarios asociados a la droga. Estos efectos se- cundarios determinan cerca de un 7% de hospitalizaciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205">41</a>, un 20% de todas las readmisiones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210">42</a> y alrededor de un 4% de retiro de circulación de nuevos fármacos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215">43</a>. De este modo, los ingresos hospitalarios debido a efectos adversos por fármacos suponen un elevado costo para el paciente y el país<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190">38</a>.Dentro de la variabilidad genética de los individuos que afectan la farmacocinética de los medicamentos existen diversos genes que codifican para proteínas involucradas en distintas etapas:1) la absorción y distribución, en la cual participan transportadores de membrana que facilitan la absorción desde el lumen intestinal y su distribución desde sangre a diversos tejidos ta- les como la familia de transportadores ABC que permiten que las moléculas atraviesen las membranas biológicas y cana- les iónicos; 2) el metabolismo o biotransformación, que en el caso de prácticamente todos los antidepresivos está mediado principalmente por un complejo enzimático, denominado cito- cromo P450 (CYP450), que corresponde a una superfamilia de monooxigenasas, responsables del metabolismo oxidativo de un gran número de compuestos endógenos y xenobióticos, in- cluye las enzimas CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 y CYP3A5 llamadas también enzimas de fase I (responsables de la biotransformación inicial de la droga) y luego por enzimas de fase II (encargadas de la conjugación del metabolito) como las N-acetiltransferasas (NAT2), sulfotransferasas y metiltransfe- rasas como las tiopurinas S-metiltransferasas (TPMT), las cate- col-O-metiltransferasas (COMT) y la familia de UDP glucorono- siltransferasas (UGT); y 3) la eliminación, en la cual la presencia nuevamente de proteínas transportadoras, así como canales iónicos pueden contribuir a la excreción facilitada de los fármacos desde ciertos tejidos y órganos, como transportadores ABCB2 o ABCC3<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220">44</a>.Variaciones en los genes que codifican para estas enzimas y transportadores, inducen cambios individuales en su actividad, lo que se traduce en una alta variabilidad en la respuesta a los fármacos administrados.En consecuencia, la identificación de polimorfismos con rele- vancia terapéutica en las enzimas del CYP450, permite clasificar a los pacientes, según su respuesta farmacocinética, como me- tabolizadores pobres (lentos), intermedios (rápidos), normales (extensivos) y ultrarrápidos, permitiendo a su vez el diseño de una estrategia farmacológica personalizada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225">45</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">Fig. 1</a>).<elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia>Por otra parte, los factores que afectan la interacción droga-re- ceptor en el sitio de acción del fármaco o también llamados factores farmacodinámicos, están principalmente reguladospor genes que codifican para receptores y proteínas funcionales involucradas en las acciones post receptor. Dentro de ellos los genes más estudiados en psiquiatría son aquellos que codifican para los transportadores de serotonina (SLC6A4)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230">46</a>, de dopamina (SLC6A3) y de noradrenalina (SLC6A2), los receptores de seroto- nina (HTR1A, HTR2A, HTR2C), y receptores de dopamina (DRD2, DRD3 y DRD4)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090">18</a>.El resultado del estudio farmacogenético de los pacientes psi- quiátricos permite por lo tanto ajustar las dosis, cambiar me- dicamentos, evitar combinaciones de algunos fármacos o con- tinuar el uso de altas dosis o terapias combinadas con mayor confianza conociendo las mejores opciones para el paciente en particular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235">47</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">Fig. 2</a>).<elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia>2Nomenclatura según pharmacogene variation consortium (pharmvar)Los avances en la farmacogenética han llevado además a utili- zar un lenguaje propio con abreviaturas y siglas que se han ido modificando en el tiempo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0240">48–50</a>. Para enzimas de fase I pertene- cientes a la familia de CYP450, por ejemplo, se ha diseñado una nomenclatura estándar utilizando la raíz CYP seguida de un nú- mero arábigo que designa la familia de enzimas, una letra para designar la subfamilia y otro número que identifica la enzima individual, por ejemplo, CYP2C19<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255">51</a>. Para cada enzima, el alelo silvestre o normal se designa como *1 y las variantes alélicas se enumeran según han sido identificadas de manera secuen- cial (*2, *3, etc.)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260">52</a>. Se define alelo como las múltiples variaciones de un gen o secuencia de DNA en la población, la combinación de ellos conformará un genotipo. Los alelos se encuentran en la misma posición dentro de cromosomas homólogos. Un indi- viduo hereda dos alelos para cada gen, uno del padre y el otrode la madre. Si los dos alelos son idénticos, el individuo es ho- mocigoto para este gen. Se dice que un gen es polimórfico si más de un alelo ocupa el locus de ese gen en más del 1% de la población a diferencia de una mutación que está presente en menos del 1%. A partir del año 2017, PharmVar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265">53</a> cataloga la nomenclatura de asteriscos para los diversos polimorfismos vi- gente desde el 2000 con el número correspondiente al de iden- tificación “rs” (reference SNP [Single Nucleotide Polymorphism]) o según la posición del cambio nucleotídico con respecto al co- dón de inicio de la traducción. Es así como en el ejemplo de la enzima CYP2C19, el polimorfismo CYP2C19*2 corresponde al rs4244285 o c.681G>A. La nomenclatura de los subalelos de- finidos por letras ha dejado de utilizarse (CYP2C19*2A). La defi- nición de un haplotipo identificado con un asterisco (*) muchas veces involucra más de 1 cambio en el gen, por lo que su iden- tidad está representada por aquellos cambios relevantes que confieren un cambio funcional de la proteína. Cabe destacar que este consorcio es un depósito centralizado para la variación de los polimorfismos que se centra en la estructura del haplo- tipo y la variación alélica. La información de PharmVar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265">53</a> facilita la investigación básica y clínica, así como la interpretación de los resultados de las pruebas farmacogenéticas para orientar la medicina personalizada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270">54</a>.3DESCRIPCIÓN DE LOS GENES CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 Y CYP3A5En el contexto de la gran utilidad que tienen los estudios farma- cogenéticos para una medicina personalizada, en Chile, Clínica Las Condes (CLC) implementó a partir del año 2012 el estudio de los polimorfismos más relevantes de los genes menciona- dos anteriormente como CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 y CYP3A5 involucrados en el metabolismo de algunosfármacos y cuya descripción se detalla a continuación. A la fecha se han evaluado 158 pacientes para los cuales se ha recomen- dado el uso de fármacos adecuados a su perfil genético en su tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075">15</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">Tabla 1</a>).<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>3.1CYP1A2La enzima CYP1A2 es responsable de la hidroxilación o desalqui- lación de muchas drogas prescritas comúnmente. La presencia de polimorfismos observados impacta principalmente en el metabo- lismo de antidepresivos y antipsicóticos. De ellos la presencia del polimorfismo -163C>A (*1F), produce que la enzima sea inducible.Se considera que el alelo *1A es el alelo silvestre o normal en la po- blación general. Cabe señalar que el alelo *1F es el más presente en nuestra población, representando una frecuencia alélica del 71%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075">15</a>. Esta enzima puede ser inducible por algunas sustancias como café, tabaco, vegetales crucíferos y carnes grilladas entre otros, lo cual puede afectar el comportamiento fenotípico del paciente aun cuando sea heterocigoto para la variante y tenga por ello un aumento en la actividad enzimática. Por lo cual, en pacientes de nuestra población es habitual tener que hacer ajustes a las dosis de medicamentos utilizados en psiquiatría tales como clozapina, fluvoxamina y olanzapina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100">20</a>.3.2CYP2C9CYP2C9 es una de las 4 isoformas de la familia de CYP2C jun- to a 8, 18 y 19, que se expresa en forma más abundante en el hígado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295">59</a>. La variación genética dentro de este locus impacta el metabolismo o bioactivación de muchas drogas incluyendo antiinflamatorios no esteroidales, agentes antidiabéticos, feni- toína, y bloqueadores del receptor de angiotensina. Su activi- dad es particularmente relevante en la eficacia y seguridad del uso de warfarina y siponimod. Las variantes alélicas c.430C>T y c.1075A>C inicialmente identificadas definen los haplotipos 2C9*2 y 2C9*3, respectivamente. Se define como haplotipo a la presencia simultánea de 1 o más variantes alélicas que se en- cuentran en el mismo cromosoma y tienden a ser heredados juntos. Muchas variantes adicionales se han descrito posterior- mente en la década de los años 1990. Las guías del Consor- cio para la Implementación de la Farmacogenética en la Clínica (CPIC) estableció recomendaciones para el uso de drogas de acuerdo con los diversos haplotipos identificados. Tanto los ha- plotipos *2 como *3 producen una disminución de la actividad enzimática, por lo cual los fármacos sustrato de la isoenzima 2C9, deberían administrarse en dosis menor a la habitual, para evitar efectos adversos del medicamento. Estos dos haplotipos son las variantes más frecuentes en población europea. En la po- blación de estudio chilena<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075">15</a> se ha reportado una frecuencia del 12% del alelo *2 en concordancia con lo descrito para población europea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295">59</a>, mientras que el alelo *3 no se evaluó en nuestra po- blación.3.3CYP2C19Se describen 35 haplotipos diferentes para la isoforma CYP2C19 (*1 al *35)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300">60</a>. La variante alélica CYP2C19*2 implicada en el me- tabolismo lento o pobre de drogas fue descrito en el año 1994 con una frecuencia alélica de 15% en población europea, 11% en población americana, 17% en población africana y 31-36% en poblaciones asiáticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085">17</a>. Posteriormente fueron identificadas numerosas variantes con actividad disminuida (*3, *4, *5, *6 y*8) con menor frecuencia de presentación en las distintas po- blaciones a diferencia de *17 que se asocia con un aumento de su actividad y cuya frecuencia alcanza un 22-24% en población europea y africana y un 12-14% en americanos y asiáticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085">17</a>. La enzima CYP2C19 contribuye al metabolismo de muchas drogas de uso clínico como clopidogrel, voriconazol, inhibidores de bomba de protones, antidepresivos, carosoprodol y diazepam. Además, metaboliza sustratos endógenos como melatonina y progesterona<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300">60</a>. El 11% del alelo *2 en la población chilena de estudio es similar a la reportada en población americana, cer- cana al 15% reportada para población europea y menor a las reportadas para población asiática (31-36%)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075">15</a>.3.4CYP2D6CYP2D6 es una enzima purificada en 1984 y su gen mapeado en el cromosoma 22q13 el año 1987. Con su secuenciación se identificaron diferentes variantes alélicas que presentaban una actividad nula (*3, *4) o disminuida (*5, *6 entre otros) y otros una actividad normal (*2) o aumentada (duplicación*2). CYP2D6 es de gran relevancia en el metabolismo de un 20%-25% de las drogas usadas en la clínica tales como antidepresivos (por ejem- plo, paroxetina, fluoxetina), antipsicóticos (clozapina), agentes antineoplásicos (tamoxifeno), antagonistas adrenérgicos (me- topropol) y analgésicos (codeína, tramadol). Los polimorfismos descritos en esta enzima clasifican a los pacientes en metaboli- zadores lentos, intermedios, normales, rápidos o ultrarrápidos. Sujetos con múltiples copias del gen metabolizarán las drogas rápidamente, por lo cual la concentración de droga en el plasma no llegará a la dosis necesaria para ser efectiva. Los individuos con variantes que metabolizan los sustratos más lento tendrán riesgo de generar efectos adversos o toxicidad. La genotipifica- ción de CYP2D6ha sido particularmente importante en psiquia- tría en al predecir el 50% del metabolismo de antipsicóticos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305">61–64</a>. En algunos centros de genotipificación se considera que CYP2D6*2 tendría una actividad enzimática muy similar al tipo normal, de manera que no influiría en la eficiencia de esta en- zima<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305">61,62</a>. En cambio, en otros consideran que *2 tendría una actividad aumentada, determinando que el paciente sea me- tabolizador ultrarrápido, cuando se encuentra la presencia del polimorfismo en forma homocigota. Estas discrepancias se pue- den deber a varias causas, entre ellas a la falta de evaluación de otras variantes consideradas dentro del haplotipo *2 como el polimorfismo -1584C>G ubicado en el extremo 5′-UTR clasi- ficado según la nomenclatura antigua como *2A, rs1080985<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325">65</a>. En Chile se ha observado que un 19% de los pacientes presenta el polimorfismo c.2850C>T del exón 6 en forma homocigota<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075">15</a> en concordancia con lo descrito por Llenera y cols.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315">63</a>.La mayor parte de la población metaboliza las drogas en forma normal o extensiva, sin embargo, el 5-10% de los caucásicos y el 1-4% de la mayoría de los grupos étnicos son metabolizado- res lentos con una actividad disminuida del CYP2D6 y riesgo de tener efectos tóxicos si reciben las dosis habituales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330">66–68</a>. En po- blación chilena se ha observado una frecuencia alélica para las variantes que producen una actividad nula de la enzima, 2D6*3 y *4 de 1% y 9%, respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075">15</a>.3.5CYP3A4CYP3A4 es una monooxigenasa que participa catalizando mu- chas reacciones involucradas en metabolismo y síntesis de co- lesterol, esteroides y lípidos. Es inducido por glucocorticoides y otros compuestos farmacológicos. Además, es responsable del metabolismo de cerca del 50% de las drogas que sufren me- tabolismo hepático y un primer metabolismo a nivel intestinal incluyendo drogas hipolipidemiantes, acetaminofeno, codeína, ciclosporina, diazepam, eritromicina y cloroquina, entre otros. La enzima también metaboliza algunos carcinógenos. Se han descrito algunos polimorfismos asociados a una disminución dela actividad enzimática relacionado especialmente con el me- tabolismo de tracolimus. Dentro de los polimorfismos descritos están CYP3A4*1B (rs2740574) y el *1G (rs2242480). Con res- pecto a la variante alélica *1B que corresponde al cambio en el promotor c.-392G>A, es importante señalar que en el pasado esta variante fue definida como A>G usando la secuencia de re- ferencia ya en desuso AF280107.01. Por ejemplo, en el trabajo de Moreno y cols.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075">15</a>, se utilizó la nomenclatura antigua inicial- mente disponible para la caracterización de la frecuencia alélica del polimorfismo descrito como c.-392A>G asignándole *1B a la presencia de G. En la actualidad, de acuerdo con PharmVar este polimorfismo es definido como G>A según la secuencia ac- tual de referencia (NG_008421.1) con la cual se actualizaron todas las definiciones de alelos identificados. Ahora, CYP3A4*1B corresponde a CYP3A4*1.001 (que tiene una G en c.-392) y el alelo CYP3A4*1A corresponde a CYP3A4*1.002 (que tiene una A en c.-392).La variante alélica*1B ha sido identificada más frecuentemente en africanos que en otras poblaciones (77%) y en Chile se la ha observado con una frecuencia alélica del alelo G de un 7%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075">15</a>. Su presencia tiene al parecer un impacto funcional<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0345">69,70</a>, en contras- te con algunos reportes que han descrito que estaría influencia- do por estar en desequilibrio genético con CYP3A5*1.3.6CYP3A5CYP3A5 se expresa pobremente en los adultos y constituye 5 a 20% de la familia 3A, dado que comparte la mayoría de los sustratos con la enzima 3A4. La condición de metabolizador in- termedio (heterocigoto *1A/*3A) para la enzima 3A5 puede ser relevante, determinando mayores concentraciones plasmáticas de ciertos fármacos, con los efectos adversos correspondientes, por lo que se recomienda el ajuste de dosis. La variante alélica 6986A>G (rs776746) presenta una frecuencia de 89% en la po- blación chilena por lo cual podría pensarse que este polimorfis- mo constituye la variante silvestre en ella<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075">15</a>.Aquellos medicamentos que son sustrato de CYP3A5*3A, debe- rían usarse en dosis menor a la habitual en pacientes con am- bos alelos homocigotos para la presencia del alelo 3A, ya que presenta un polimorfismo de baja actividad, que determina su funcionamiento como metabolizador pobre. Es el caso en el uso de tacrolimus<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355">71</a> y en el riesgo de toxicidad renal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360">72</a>.4Otras proteínas importantes en el metabolismo de fármacos: UGT1A4, UGT2B15, CYP2B6, ABCB1 Y SCL6A4Los polimorfismos presentes en otras enzimas que participan en el metabolismo y transporte de fármacos, influyen también en la farmacocinética y en la farmacodinamia de drogas usadas actualmente en psiquiatría y otras patologías. Debido a esto actualmente sería importante incorporar otros genes como UG- T1A4, UGT2B15, CYP2B6, ABCB1 y SCL6A4 en los estudios, para así seleccionar la mejor terapia requerida por los pacientes psi- quiátricos.Otras áreas de la medicina cuyos pacientes se ven altamente beneficiados con los análisis farmacogenéticos son en el cán- cer (de mama, colorrectal, pulmonar y leucemia), en la analgesia (artritis entre otras patologías), en el área cardiovascular (en- fermedades cardiovasculares, trombosis, hipercolesterolemia), y cuando hay infecciones bacterianas o por VIH. Solo por citar un ejemplo, las pacientes con cáncer de mama cuyos tumores expresan el receptor de estrógeno (RE), reciben como terapia tamoxifeno que es un potente inhibidor del RE. Esta droga es bioactivada por CYP2D6 generando un metabolito llamado en- doxifeno que tiene una afinidad por el RE 100 veces mayor que el tamoxifeno. Cuando la paciente es portadora de alelos defec- tuosos de CYP2D6, como *4 y *10, tienen un riesgo aumentado de reincidencia de cáncer de mama y menores tasas de sobre- vida libres de eventos cuando se comparan con las pacientes que tienen CYP2D6 metabolizando normalmente. Por lo tanto, el uso de paneles ampliados de varias enzimas metabolizadoras y de transporte son fundamentales para seleccionar la mejor te- rapia para cada paciente.De acuerdo con el reporte de los años 2016-2017 de la OMS “Depresión y otros Desórdenes Mentales Comunes”, en Chile 844.253 personas mayores de 15 años padecen depresión, es decir, el 5% de la población, y más de un millón sufre de ansie- dad (6,5%). Lo cual nos posiciona en el cuarto lugar dentro de los países con mayor prevalencia de esta enfermedad en la región de las Américas.En Chile, el tratamiento de la depresión está garantizado en el Plan Auge para las personas mayores de 15 años. Según cifras de la Superintendencia de Salud, desde 2005 a septiembre de 2016, ingresaron más de 1 millón 60 mil casos a través de FO- NASA (Fondo Nacional de Salud en Chile) y cerca de 245 mil a través de ISAPRES (Instituciones de Salud Previsional Privadas en Chile), siendo uno de los diez problemas de salud con más ingresos.Aunque existen tratamientos eficaces disponibles para la de- presión, más de la mitad de los afectados en todo el mundo no los recibe. La falta de recursos además de la estigmatización de los trastornos mentales y la evaluación clínica inexacta son algunos de los factores que impiden una atención eficaz. Otra barrera es la evaluación errónea. En países de todo tipo de in- gresos, las personas con depresión a menudo no son correcta- mente diagnosticadas, mientras que otras que no la padecen son a menudo diagnosticadas erróneamente y tratadas con antidepresivos.Actualmente existen empresas, en Chile y el extranjero, que ofrecen la evaluación de un panel de genes para el manejo del tratamiento de pacientes con patologías psiquiátricas, utilizando un estudio patentado para generar recomendaciones basadas en guías farmacogenéticas publicadas disponibles (como la guía CPIC para los ajustes de dosis basados en genotipos combinados), la información farmacogenética incluida en etiquetas de fárma- cos aprobados por la FDA u otros ensayos clínicos seleccionados; y una alerta de seguridad para clasificar las variaciones genéticas que contribuyen a un mayor riesgo de efectos adversos por enci- ma de otras variaciones. Su efectividad se ha demostrado en es- tudios clínicos realizados en otras poblaciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170">34</a>, sin embargo, su efectividad en población chilena aún no ha sido probada. Por otra parte, debido a su alto costo y la falta de cobertura por el sistema de salud, lo hace de difícil acceso para los pacientes en general. Un estudio más acotado de menor costo ha permitido orientar el tratamiento de estos pacientes en una institución privada en Chile<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075">15</a>. Sin embargo, a pesar de lograr modificar empíricamente la terapia para lograr una respuesta adecuada o mejorada, fal- ta una evaluación sistemática de su eficacia que demuestre sus beneficios. Actualmente esta institución es la única que ofrece este estudio y el resultado del examen es entregado de forma confidencial y personalmente por el médico psiquiatra con las recomendaciones clínicas de acuerdo con los medicamentos in- dicados al paciente por su médico tratante. De gran relevancia sería el registro por parte de los psiquiatras de la mejoría y eficacia del tratamiento en los pacientes después de guiar el tratamiento según la genotipificación, con aplicación de encuestas tales como la Clinical Global Impression of Severity Scale (CGI-S)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365">73</a> o la Escala de Depresión de Hamilton de 17-ítems (HDRS-17)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0370">74,75</a>. Una estima- ción más efectiva sería también medir niveles de metabolitos del fármaco en orina y ver como ellos se modifican después de ajustar las dosis de acuerdo con el fenotipo del paciente.En resumen, el ajuste de dosis con base en el fenotipo meta- bolizador de los distintos genes permite: a) dar dosis estándar de inicio a pacientes que van a tolerar bien la terapia (fenotipo metabolizador normal); b) reducir la dosis de aquellos pacientes que tolerarían mal la dosis de inicio estándar (fenotipo metabo- lizador intermedio); c) evitar el uso de estos fármacos o reducir drásticamente su dosis en aquellos pacientes que vayan a tolerar muy mal la terapia evitando la aparición de efectos secundarios por la droga (fenotipo metabolizador lento); d) cambio de fárma- co por uno de mayor tolerancia de acuerdo a su perfil genético y; e) poder rescatar drogas que habían sido sacadas de circulación previamente debido a efectos secundarios. En la actualidad la farmacogenómica ha permitido conocer cómo las variaciones de un gen están ligadas a la función de éste y ha permitido mejorar la respuesta al tratamiento de los pacientes basándose en estu- dios farmacogenéticos que permiten identificar las diferencias interindividuales en la respuesta a medicamentos siendo la base de la medicina personalizada. El conocimiento de la variabilidad genética de un individuo puede ser clínica y económicamente importante, y podría proporcionar las bases para una farmaco- terapia racional en los trastornos neuropsiquiátricos y en otras patologías.Declaración de conflicto de interésLos autores declaran no tener conflicto de intereses." "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:10 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres1710005" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0005" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1512539" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "xres1710006" "titulo" => "Summary" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0010" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1512538" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Nomenclatura según pharmacogene variation consortium (pharmvar)" ] 6 => array:3 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "DESCRIPCIÓN DE LOS GENES CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 Y CYP3A5" "secciones" => array:6 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "CYP1A2" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "CYP2C9" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "CYP2C19" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "CYP2D6" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "CYP3A4" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "CYP3A5" ] ] ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0050" "titulo" => "Otras proteínas importantes en el metabolismo de fármacos: UGT1A4, UGT2B15, CYP2B6, ABCB1 Y SCL6A4" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0055" "titulo" => "Declaración de conflicto de interés" ] 9 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec1512539" "palabras" => array:6 [ 0 => "Farmacogenética" 1 => "Farmacogenómica" 2 => "Polimorfismos Genéticos" 3 => "Genotipificación" 4 => "Medicina Personalizada" 5 => "Sistema Enzimático Citocromo P450." ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec1512538" "palabras" => array:6 [ 0 => "Pharmacogenetics" 1 => "Pharmacogenomic Variants" 2 => "Personalized Medicine" 3 => "Mental Disorders" 4 => "Genetic Polymorphisms" 5 => "Cytochrome P450 Enzyme System." ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "A nivel mundial, los problemas de salud mental constituyen una carga de enfermedad importante. En Chile, la depresión ocupa el primer lugar en la carga de enfermedad debida a trastornos mentales; según datos de la Encuesta Nacional de Salud 2016-2017 realizada por el Ministerio de Salud, un 15,8% de la población mayores de 18 años presentan depresión según la definición que emplea el CIDI (Composite International Diagnostic Interview) desarrollado por la OMS para estudios de salud mental. Uno de los principales desafíos que enfrenta la psiquiatría actualmente, es poder mejorar el enfoque de prueba y error para el tratamiento farmacológico de la enfermedad mental, puesto que uno de los problemas más importantes es la falta de respuesta al tratamiento (20-30% de los pacientes), sumado a la falta de adherencia al tratamiento y la presencia de reacciones adversas a las drogas.Dados los avances en la secuenciación del genoma humano, se ha podido establecer que uno de los factores que influyen en el metabolismo de las drogas usadas en pacientes psiquiátricos es la presencia de polimorfismos que afectan distintos genes que modulan la farmacocinética o la farmacodinamia de los fármacos. De ahí que en los últimos años los centros de salud más importantes del mundo realizan estudios de farmacogenética a sus pacientes con el fin de entregarles la mejor terapia de acuerdo con sus características individualesEn este trabajo se presenta una actualización de este tema y, conjuntamente, se comenta la experiencia en Clínica Las Condes de la caracterización realizada en un estudio previo en pacientes que consultan principalmente por trastornos psiquiátricos como cuadros ansiosos y depresivos. Dicho estudio incluyó las variantes genómicas de un grupo de 6 genes pertenecientes a la familia del Citocromo P450 (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 y CYP3A5), responsables en gran medida del metabolismo de la mayoría de las drogas usadas en psiquiatría. 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One of the main challenges facing psychiatry today is to improve the trial-and-error approach for the pharmacological treatment of mental illness since one of the most important problems is the lack of response to treatment (20-30% of patients), in addition to the lack of treatment adherence and the presence of adverse drug reactions.Given the advances in the sequencing of the human genome, it has been established that one of the factors that influence the metabolism of drugs used in psychiatric patients is the presence of polymorphisms that affect different genes that modulate the pharmacokinetics or pharmacodynamics of drugs. Hence, in recent years the most important health centers in the world carry out pharmacogenetic studies on their patients to deliver the best therapy according to their individual characteristics.In this review, we present an update on this topic and also comment Clínica Las Condes’ experience in the implementation of a pharmacogenetic study for patients consulting for psychiatric disorders, mainly anxiety and depression, which analyzed the genomic variants of a group of 6 genes belonging to the cytochrome P450 family (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, and CYP3A5), largely responsible for the metabolism of most drugs used in psychiatry. 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Datos obtenidos de frecuencia alélica observada en Chile han sido extraídos de la ref.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075">15</a>. Datos de fármacos metabolizados por las diferentes enzimas han sido extraídos de las ref.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0275">55–58</a>." "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">CYP450 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Alelo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">rs o RefSNP \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Actividad \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Frecuencia Alélica Observada en Chile15 (%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Fármacos Metabolizados55-58 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1A2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">*1F \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">762551 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">INDUCIBLE \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">71 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">agomelatina, amitriptilina, ciclobenzaprina, clomipramina, clorodiacepóxido, clorpromazina, clozapina, duloxetina, fluvoxamina, haloperidol, imipramina mirtazapina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2C9 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">*2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1799853 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">DISMINUIDA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">12 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">ácido valproico, agomelatina, amitriptilina, atomoxetina, fenitoína, fenobarbital, fluoxetina, sertralina, S-warfarina, tamoxifeno \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2C19 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">*2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">4244285 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NULA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">11,5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">amitriptilina, citalopram, clomipramina, diazepam, doxepina, escitalopram, fluoxetina, imipramina, moclobemida, nortriptilina, sertralina, venlafaxina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2D6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">*2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">16947; 1080985 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NORMAL/AUMENTADA (*2A) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">41 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">amitriptilina, anfetamina, aripiprazol, atomoxetina, bupropion, citalopram, clomipramina, clorpromazina, clozapina, codeína, desipramina, dexfenfluramina, doxepina, duloxetina, escitalopram, fluvoxamina, fluoxetina, haloperidol, imipramina, mirtazapina, nortriptilina, olanzapina, paroxetina, perfenazina, quetiapina, risperidona, sertralina, tamoxifeno, tioridazina, trazodona, venlafaxina, ziprazidona, zuclopentixol \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">*3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">35742686 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NULA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1,5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">*4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3892097 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NULA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">9 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3A4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">*1B \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2740574 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">DISMINUIDA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">6,5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">alprazolam, aripiprazol, buspirona, codeína, diazepam, haloperidol, metadona, midazolam, pimozida, quetiapina, risperidona, tamoxifeno, trazodona, triazolam, zaleplon, ziprazidona, zolpidem \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3A5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">*3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">776746 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">DISMINUIDA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">88,5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">alprazolam, aripiprazol, buspirona, codeína, diazepam, haloperidol, metadona, midazolam, pimozida, quetiapina, risperidona, tamoxifeno, trazodona, triazolam, zaleplon, ziprazidona, zolpidem \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab2904176.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Medicamentos de uso frecuente en psiquiatría y otras patologías. 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REVISIÓN

Use of pharmacogenetics as a precision tool in psychiatry: Towards a personalized medicine

Wielandt N. Ana Maríaa, Moreno C. Mauricioa, Ortiz L. Linab,

Autor para correspondencia

lortiz@clinicalascondes.cl

Autor para correspondencia.

a Laboratorio de Oncología y Genética Molecular, Core de Investigación, Dirección Académica, Clínica Las Condes

b Departamento de Psiquiatría, Clínica Las Condes

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En Chile&#44; seg&#250;n el Instituto Milenio para la Investigaci&#243;n en Depresi&#243;n y Personalidad &#40;MIDAP&#41;&#44; las cifras de esta patolog&#237;a se sit&#250;an dentro de los rangos m&#225;s altos internacionalmente&#46; Seg&#250;n los datos entregados por la Encuesta Nacional de Salud 2016-2017 realizada por el Ministerio de Salud&#44; un 15&#44;8&#37; de la poblaci&#243;n general mayor de 18 a&#241;os&#44; reporta haber experi- mentado s&#237;ntomas depresivos seg&#250;n la definici&#243;n que emplea el CIDI &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Composite International Diagnostic Interview</span>&#41; desarrollado por la OMS para estudios de salud mental&#44; siendo un 6&#44;2&#37; de los chilenos diagnosticados con esta patolog&#237;a&#44; evidenci&#225;ndose una diferencia significativa de la prevalencia nacional entre mujeres y hombres &#40;10&#44;1&#37; y 2&#44;1&#37;&#44; respectivamente&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar del aumento del n&#250;mero de f&#225;rmacos psicotr&#243;picos dis- ponibles&#44; el campo de la psiquiatr&#237;a se enfrenta al desaf&#237;o de mejorar el actual modelo de &#8220;prueba y error&#8221; en la prescripci&#243;n del tratamiento&#46; Las tasas de respuesta a antidepresivos indi- viduales son bajas&#44; especialmente en pacientes con depresi&#243;n leve<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;7</span></a>&#46; La depresi&#243;n resistente a tratamiento&#44; generalmente de- finida como la falta de respuesta a dos o m&#225;s ensayos adecuados de monoterapia con distintas clases de antidepresivos&#44; cada uno administrado por separado&#44; en una dosis adecuada&#44; durante un periodo de tiempo correcto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> representa al menos el 20 a 30&#37; de los casos de DM&#46; Adem&#225;s&#44; la efectividad del tratamiento se ve limitada por la baja adherencia al mismo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Altas tasas de falla al tratamiento y efectos adversos inducidos por f&#225;rmacos traen consigo una importante carga econ&#243;mica y social<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10&#8211;13</span></a>&#46; En la de- presi&#243;n refractaria o resistente&#44; la respuesta a los antidepresivos resulta escasa&#44; aunque la estrategia farmacol&#243;gica sea la ade- cuada&#46; La mayor&#237;a de los pacientes presentan respuesta&#44; pero no remisi&#243;n&#44; es decir&#44; contin&#250;an manifestando s&#237;ntomas pese a experimentar cierta mejor&#237;a&#46; La falta de respuesta a tratamien- to se acompa&#241;a de altas tasas de morbilidad m&#233;dica&#44; baja pro- ductividad&#44; disminuci&#243;n de la esperanza de vida&#44; altas tasas de suicidio y ha sido considerado como la primera causa de disca- pacidad laboral en las Am&#233;ricas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; Chile&#44; dentro de la regi&#243;n de las Am&#233;ricas&#44; tiene un 36&#37; de a&#241;os perdidos por discapacidad &#40;APD&#41; y un 21&#37; de a&#241;os de vida ajustados en funci&#243;n de la disca- pacidad &#40;AVAD&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; Por ello&#44; la atenci&#243;n al paciente deprimido im- plica&#44; entre otras cosas&#44; el diagn&#243;stico oportuno y el tratamiento adecuado del padecimiento&#46; Aunque un n&#250;mero creciente de agentes antidepresivos est&#225; disponible para tratar la depresi&#243;n&#44; aproximadamente la mitad de los pacientes no responden y hasta dos tercios no logran la remisi&#243;n despu&#233;s del tratamiento de primera l&#237;nea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los avances en los estudios farmacogen&#243;micos&#44; han sido de gran relevancia en varias disciplinas m&#233;dicas y particularmente impor- tante en el &#225;rea de psiquiatr&#237;a&#46; De acuerdo con recomendaciones internacionales&#44; los pacientes con diversas patolog&#237;as complejas como desorden afectivo bipolar&#44; depresi&#243;n mayor&#44; depresi&#243;n psi- c&#243;tica&#44; desorden de personalidad lim&#237;trofe&#44; entre otras&#44; deber&#237;an realizarse estos estudios antes de iniciar su tratamiento debido al uso frecuente de terapias combinadas en ellas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; En la medida que la demanda por estos estudios aumente&#44; su costo ser&#225; menor y m&#225;s accesible a los pacientes&#44; lo cual permitir&#225; dise&#241;ar trata- mientos farmacol&#243;gicos personalizados en base a las caracter&#237;sticas gen&#233;ticas de cada paciente en particular&#59; asunto de gran importancia si se considera que las dosis terap&#233;uticas estableci- das para los diversos f&#225;rmacos&#44; se hacen en base a individuos con metabolismo considerado como normal&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen diferentes factores que afectan la respuesta terap&#233;uti- ca de los individuos&#58; estos pueden ser fisiol&#243;gicos como edad&#44; sexo&#44; peso&#44; grasa corporal&#59; patofisiol&#243;gicos como funci&#243;n re- nal&#44; hep&#225;tica&#44; cardiovascular&#59; medioambientales como efecto del tabaco&#44; alcohol&#44; nutrici&#243;n&#44; contaminantes&#59; y gen&#233;ticos&#44; que afectan la absorci&#243;n&#44; distribuci&#243;n&#44; metabolismo y excreci&#243;n e interacci&#243;n de los f&#225;rmacos&#46; Una medicina personalizada con- sistir&#225; en dirigir el tratamiento del paciente basado en su perfil gen&#233;tico-molecular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las variaciones gen&#233;ticas pueden expresarse a nivel farmacoci- n&#233;tico as&#237; como farmacodin&#225;mico&#44; lo que finalmente deriva en una respuesta distinta y particular a un tratamiento espec&#237;fico&#46; Los factores farmacocin&#233;ticos influyen en el nivel plasm&#225;tico y tisular que se alcanza con una determinada dosis y estos niveles est&#225;n determinados por los procesos de absorci&#243;n&#44; distribuci&#243;n&#44; metabolismo y excreci&#243;n de los f&#225;rmacos&#46; Los factores farma- codin&#225;micos determinan la interacci&#243;n entre el f&#225;rmaco y su receptor&#44; dando lugar a respuestas que pueden ser menos o m&#225;s eficientes que las esperadas&#44; y ello debido a que afectan a receptores&#44; enzimas o prote&#237;nas involucradas en la transducci&#243;n de se&#241;ales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18&#44;19</span></a>&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otra parte&#44; los t&#233;rminos farmacogen&#233;tica y farmacogen&#243;- mica se han utilizado muchas veces indistintamente&#46; El t&#233;rmino farmacogen&#233;tica&#44; se entiende como el estudio de la variabilidad gen&#233;tica de los individuos de genes involucrados en la respuesta a f&#225;rmacos&#44; el t&#233;rmino farmacogen&#243;mica&#44; se utiliza para desig- nar el proceso de usar la variaci&#243;n gen&#233;tica documentada para guiar la selecci&#243;n de medicamentos y sus dosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; Es as&#237; como los estudios farmacogen&#233;ticos&#47;farmacogen&#243;micos dirigidos a identificar variantes g&#233;nicas y establecer biomarcadores gen&#233;- ticos que puedan modificar la magnitud del efecto farmacol&#243;- gico y los efectos secundarios e interacciones droga-droga&#44; se han convertido en un desaf&#237;o para poder definir el tratamiento seg&#250;n el perfil gen&#233;tico de cada paciente&#44; idea base para el con- cepto de medicina personalizada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17&#44;18</span></a>&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un esfuerzo por estandarizar y facilitar la implementaci&#243;n de la farmacogen&#233;tica en la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#44; consorcios internacio- nales de expertos&#44; tales como el Consorcio para la Implementa- ci&#243;n de la Farmacogen&#233;tica en la Cl&#237;nica &#40;CPIC&#41;&#44; el <span class="elsevierStyleItalic">Pharmacogene Variation Consortium</span> &#40;PharmVar&#41;&#44; el <span class="elsevierStyleItalic">American College of Medical Genetics and Genomics</span> &#40;ACMG&#41;&#44; el <span class="elsevierStyleItalic">American College of Molecular Pathology</span> &#40;ACMP&#41;&#44; y la <span class="elsevierStyleItalic">Human Genome Variation Society</span> &#40;HGVS&#41;&#44; entre otros&#44; est&#225;n comprometidos con la emisi&#243;n y actualizaci&#243;n de gu&#237;as cl&#237;nicas revisadas y basadas en evidencia con asociaciones f&#225;rmaco-gen&#44; grado de evidencia&#44; terminolog&#237;a estandariza- da y recomendaciones cl&#237;nicas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21&#8211;28</span></a>&#46; En la actualidad existen m&#225;s de 35 gu&#237;as divulgadas en el sitio web de la <span class="elsevierStyleItalic">Pharmacogenomics Knowledge Base</span> &#40;PharmGKB&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a> y se han desarrollado diferen- tes plataformas web que disponen de informaci&#243;n almacena- da en sus bases de datos con el fin de orientar a los m&#233;dicos en la pr&#225;ctica cl&#237;nica o en su uso en investigaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; Dado que el n&#250;mero de f&#225;rmacos aprobados por la FDA aumenta a&#241;o a a&#241;o&#44; existe tambi&#233;n un aumento en el n&#250;mero de herramientas basadas en farmacogen&#233;tica para el apoyo a la decisi&#243;n de los cl&#237;nicos&#44; y pruebas disponibles en el mercado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30&#44;31</span></a>&#46; La utilizaci&#243;n de las pruebas farmacogen&#233;ticas espec&#237;ficas&#44; ofrecidas por dis- tintas empresas del mercado&#44; deben haber sido validadas seg&#250;n lo indica el modelo ACCE &#40;validaci&#243;n Anal&#237;tica&#44; validaci&#243;n Cl&#237;nica&#44; utilidad Cl&#237;nica&#44; e implicaciones &#201;ticas y legales&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a> con estudios cl&#237;nicos&#46; Por ello se han realizado ensayos controlados aleato- rizados que demuestran que el estudio de la farmacogen&#233;tica definida por un conjunto de variaciones gen&#233;ticas y un algorit- mo que las traduzca en un conjunto de recomendaciones m&#233;di- cas resulta en una mejora de los valores de salud comparado con la pr&#225;ctica cl&#237;nica habitual&#46; Esos ensayos se han realizado con una poblaci&#243;n de pacientes representativa de la pr&#225;ctica real&#44; es decir&#44; ensayos pragm&#225;ticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; esto ha sido apoyado por la observaci&#243;n de diferencias significativas en la eficacia intr&#237;n- seca antidepresiva entre los ensayos realizados bajo condiciones amplias de selecci&#243;n y los realizados con poblaciones altamente seleccionadas&#44; tipo fase III<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34&#44;35</span></a>&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La respuesta de cada paciente a la medicaci&#243;n psiqui&#225;trica es muy diversa&#44; tanto en el efecto terap&#233;utico como en el riesgo de presentar efectos adversos&#58; entre un 60-70&#37; de los pacientes con depresi&#243;n no experimentan remisi&#243;n completa con f&#225;rma- cos antidepresivos y entre un 30-40&#37; no obtienen respuesta adecuada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46; Alrededor del 10&#37; de los pacientes abandona los f&#225;rmacos antidepresivos debido a efectos adversos&#46; Los f&#225;rma- cos antipsic&#243;ticos y estabilizadores pueden tambi&#233;n producir efectos adversos con frecuencia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37&#8211;39</span></a>&#46; Se ha estimado que hasta un 42&#37; de la variabilidad asociada a la respuesta a f&#225;rmacos an- tidepresivos es debida a variantes gen&#233;ticas comunes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46; De aqu&#237; la importancia que reviste el establecimiento de biomarcadores farmacogen&#233;ticos&#44; dada su implicancia en la eficacia de la droga y los efectos secundarios asociados a la droga&#46; Estos efectos se- cundarios determinan cerca de un 7&#37; de hospitalizaciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#44; un 20&#37; de todas las readmisiones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a> y alrededor de un 4&#37; de retiro de circulaci&#243;n de nuevos f&#225;rmacos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46; De este modo&#44; los ingresos hospitalarios debido a efectos adversos por f&#225;rmacos suponen un elevado costo para el paciente y el pa&#237;s<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dentro de la variabilidad gen&#233;tica de los individuos que afectan la farmacocin&#233;tica de los medicamentos existen diversos genes que codifican para prote&#237;nas involucradas en distintas etapas&#58;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">1&#41; la absorci&#243;n y distribuci&#243;n&#44; en la cual participan transportadores de membrana que facilitan la absorci&#243;n desde el lumen intestinal y su distribuci&#243;n desde sangre a diversos tejidos ta- les como la familia de transportadores ABC que permiten que las mol&#233;culas atraviesen las membranas biol&#243;gicas y cana- les i&#243;nicos&#59; 2&#41; el metabolismo o biotransformaci&#243;n&#44; que en el caso de pr&#225;cticamente todos los antidepresivos est&#225; mediado principalmente por un complejo enzim&#225;tico&#44; denominado cito- cromo P450 &#40;CYP450&#41;&#44; que corresponde a una superfamilia de monooxigenasas&#44; responsables del metabolismo oxidativo de un gran n&#250;mero de compuestos end&#243;genos y xenobi&#243;ticos&#44; in- cluye las enzimas CYP1A2&#44; CYP2C9&#44; CYP2C19&#44; CYP2D6&#44; CYP3A4 y CYP3A5 llamadas tambi&#233;n enzimas de fase I &#40;responsables de la biotransformaci&#243;n inicial de la droga&#41; y luego por enzimas de fase II &#40;encargadas de la conjugaci&#243;n del metabolito&#41; como las N-acetiltransferasas &#40;NAT2&#41;&#44; sulfotransferasas y metiltransfe- rasas como las tiopurinas S-metiltransferasas &#40;TPMT&#41;&#44; las cate- col-O-metiltransferasas &#40;COMT&#41; y la familia de UDP glucorono- siltransferasas &#40;UGT&#41;&#59; y 3&#41; la eliminaci&#243;n&#44; en la cual la presencia nuevamente de prote&#237;nas transportadoras&#44; as&#237; como canales i&#243;nicos pueden contribuir a la excreci&#243;n facilitada de los f&#225;rmacos desde ciertos tejidos y &#243;rganos&#44; como transportadores ABCB2 o ABCC3<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Variaciones en los genes que codifican para estas enzimas y transportadores&#44; inducen cambios individuales en su actividad&#44; lo que se traduce en una alta variabilidad en la respuesta a los f&#225;rmacos administrados&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En consecuencia&#44; la identificaci&#243;n de polimorfismos con rele- vancia terap&#233;utica en las enzimas del CYP450&#44; permite clasificar a los pacientes&#44; seg&#250;n su respuesta farmacocin&#233;tica&#44; como me- tabolizadores pobres &#40;lentos&#41;&#44; intermedios &#40;r&#225;pidos&#41;&#44; normales &#40;extensivos&#41; y ultrarr&#225;pidos&#44; permitiendo a su vez el dise&#241;o de una estrategia farmacol&#243;gica personalizada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">Fig&#46; 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otra parte&#44; los factores que afectan la interacci&#243;n droga-re- ceptor en el sitio de acci&#243;n del f&#225;rmaco o tambi&#233;n llamados factores farmacodin&#225;micos&#44; est&#225;n principalmente regulados</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">por genes que codifican para receptores y prote&#237;nas funcionales involucradas en las acciones post receptor&#46; Dentro de ellos los genes m&#225;s estudiados en psiquiatr&#237;a son aquellos que codifican para los transportadores de serotonina &#40;<span class="elsevierStyleItalic">SLC6A4</span>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#44; de dopamina &#40;<span class="elsevierStyleItalic">SLC6A3</span>&#41; y de noradrenalina &#40;<span class="elsevierStyleItalic">SLC6A2</span>&#41;&#44; los receptores de seroto- nina &#40;<span class="elsevierStyleItalic">HTR1A&#44; HTR2A&#44; HTR2</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">C</span>&#41;&#44; y receptores de dopamina &#40;<span class="elsevierStyleItalic">DRD2&#44; DRD3</span> y <span class="elsevierStyleItalic">DRD4</span>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El resultado del estudio farmacogen&#233;tico de los pacientes psi- qui&#225;tricos permite por lo tanto ajustar las dosis&#44; cambiar me- dicamentos&#44; evitar combinaciones de algunos f&#225;rmacos o con- tinuar el uso de altas dosis o terapias combinadas con mayor confianza conociendo las mejores opciones para el paciente en particular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">Fig&#46; 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleLabel">2</span><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Nomenclatura seg&#250;n pharmacogene variation consortium &#40;pharmvar&#41;</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los avances en la farmacogen&#233;tica han llevado adem&#225;s a utili- zar un lenguaje propio con abreviaturas y siglas que se han ido modificando en el tiempo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">48&#8211;50</span></a>&#46; Para enzimas de fase I pertene- cientes a la familia de CYP450&#44; por ejemplo&#44; se ha dise&#241;ado una nomenclatura est&#225;ndar utilizando la ra&#237;z CYP seguida de un n&#250;- mero ar&#225;bigo que designa la familia de enzimas&#44; una letra para designar la subfamilia y otro n&#250;mero que identifica la enzima individual&#44; por ejemplo&#44; CYP2C19<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#46; Para cada enzima&#44; el alelo silvestre o normal se designa como &#42;1 y las variantes al&#233;licas se enumeran seg&#250;n han sido identificadas de manera secuen- cial &#40;<span class="elsevierStyleItalic">&#42;2&#44; &#42;3</span>&#44; etc&#46;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>&#46; Se define alelo como las m&#250;ltiples variaciones de un gen o secuencia de DNA en la poblaci&#243;n&#44; la combinaci&#243;n de ellos conformar&#225; un genotipo&#46; Los alelos se encuentran en la misma posici&#243;n dentro de cromosomas hom&#243;logos&#46; Un indi- viduo hereda dos alelos para cada gen&#44; uno del padre y el otrode la madre&#46; Si los dos alelos son id&#233;nticos&#44; el individuo es ho- mocigoto para este gen&#46; Se dice que un gen es polim&#243;rfico si m&#225;s de un alelo ocupa el locus de ese gen en m&#225;s del 1&#37; de la poblaci&#243;n a diferencia de una mutaci&#243;n que est&#225; presente en menos del 1&#37;&#46; A partir del a&#241;o 2017&#44; PharmVar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a> cataloga la nomenclatura de asteriscos para los diversos polimorfismos vi- gente desde el 2000 con el n&#250;mero correspondiente al de iden- tificaci&#243;n &#8220;rs&#8221; &#40;reference SNP &#91;<span class="elsevierStyleItalic">Single Nucleotide Polymorphism</span>&#93;&#41; o seg&#250;n la posici&#243;n del cambio nucleot&#237;dico con respecto al co- d&#243;n de inicio de la traducci&#243;n&#46; Es as&#237; como en el ejemplo de la enzima <span class="elsevierStyleItalic">CYP2C19&#44;</span> el polimorfismo <span class="elsevierStyleItalic">CYP2C19&#42;2</span> corresponde al rs4244285 o c&#46;681G<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A&#46; La nomenclatura de los subalelos de- finidos por letras ha dejado de utilizarse &#40;<span class="elsevierStyleItalic">CYP2C19&#42;2A</span>&#41;&#46; La defi- nici&#243;n de un haplotipo identificado con un asterisco &#40;&#42;&#41; muchas veces involucra m&#225;s de 1 cambio en el gen&#44; por lo que su iden- tidad est&#225; representada por aquellos cambios relevantes que confieren un cambio funcional de la prote&#237;na&#46; Cabe destacar que este consorcio es un dep&#243;sito centralizado para la variaci&#243;n de los polimorfismos que se centra en la estructura del haplo- tipo y la variaci&#243;n al&#233;lica&#46; La informaci&#243;n de PharmVar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a> facilita la investigaci&#243;n b&#225;sica y cl&#237;nica&#44; as&#237; como la interpretaci&#243;n de los resultados de las pruebas farmacogen&#233;ticas para orientar la medicina personalizada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleLabel">3</span><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">DESCRIPCI&#211;N DE LOS GENES CYP1A2&#44; CYP2C9&#44; CYP2C19&#44; CYP2D6&#44; CYP3A4 Y CYP3A5</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el contexto de la gran utilidad que tienen los estudios farma- cogen&#233;ticos para una medicina personalizada&#44; en Chile&#44; Cl&#237;nica Las Condes &#40;CLC&#41; implement&#243; a partir del a&#241;o 2012 el estudio de los polimorfismos m&#225;s relevantes de los genes menciona- dos anteriormente como <span class="elsevierStyleItalic">CYP1A2&#44; CYP2C9&#44; CYP2C19&#44; CYP2D6&#44; CYP3A4</span> y <span class="elsevierStyleItalic">CYP3A5</span> involucrados en el metabolismo de algunos</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">f&#225;rmacos y cuya descripci&#243;n se detalla a continuaci&#243;n&#46; A la fecha se han evaluado 158 pacientes para los cuales se ha recomen- dado el uso de f&#225;rmacos adecuados a su perfil gen&#233;tico en su tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">Tabla 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleLabel">3&#46;1</span><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">CYP1A2</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La enzima CYP1A2 es responsable de la hidroxilaci&#243;n o desalqui- laci&#243;n de muchas drogas prescritas com&#250;nmente&#46; La presencia de polimorfismos observados impacta principalmente en el metabo- lismo de antidepresivos y antipsic&#243;ticos&#46; De ellos la presencia del polimorfismo -163C<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A &#40;<span class="elsevierStyleItalic">&#42;1F</span>&#41;&#44; produce que la enzima sea inducible&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se considera que el alelo <span class="elsevierStyleItalic">&#42;1A</span> es el alelo silvestre o normal en la po- blaci&#243;n general&#46; Cabe se&#241;alar que el alelo <span class="elsevierStyleItalic">&#42;1F</span> es el m&#225;s presente en nuestra poblaci&#243;n&#44; representando una frecuencia al&#233;lica del 71&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; Esta enzima puede ser inducible por algunas sustancias como caf&#233;&#44; tabaco&#44; vegetales cruc&#237;feros y carnes grilladas entre otros&#44; lo cual puede afectar el comportamiento fenot&#237;pico del paciente aun cuando sea heterocigoto para la variante y tenga por ello un aumento en la actividad enzim&#225;tica&#46; Por lo cual&#44; en pacientes de nuestra poblaci&#243;n es habitual tener que hacer ajustes a las dosis de medicamentos utilizados en psiquiatr&#237;a tales como clozapina&#44; fluvoxamina y olanzapina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleLabel">3&#46;2</span><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">CYP2C9</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">CYP2C9 es una de las 4 isoformas de la familia de CYP2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>C jun- to a 8&#44; 18 y 19&#44; que se expresa en forma m&#225;s abundante en el h&#237;gado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>&#46; La variaci&#243;n gen&#233;tica dentro de este locus impacta el metabolismo o bioactivaci&#243;n de muchas drogas incluyendo antiinflamatorios no esteroidales&#44; agentes antidiab&#233;ticos&#44; feni- to&#237;na&#44; y bloqueadores del receptor de angiotensina&#46; Su activi- dad es particularmente relevante en la eficacia y seguridad del uso de warfarina y siponimod&#46; Las variantes al&#233;licas c&#46;430C<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T y c&#46;1075A<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>C inicialmente identificadas definen los haplotipos <span class="elsevierStyleItalic">2C9&#42;2</span> y <span class="elsevierStyleItalic">2C9&#42;3</span>&#44; respectivamente&#46; Se define como haplotipo a la presencia simult&#225;nea de 1 o m&#225;s variantes al&#233;licas que se en- cuentran en el mismo cromosoma y tienden a ser heredados juntos&#46; Muchas variantes adicionales se han descrito posterior- mente en la d&#233;cada de los a&#241;os 1990&#46; Las gu&#237;as del Consor- cio para la Implementaci&#243;n de la Farmacogen&#233;tica en la Cl&#237;nica &#40;CPIC&#41; estableci&#243; recomendaciones para el uso de drogas de acuerdo con los diversos haplotipos identificados&#46; Tanto los ha- plotipos <span class="elsevierStyleItalic">&#42;2</span> como <span class="elsevierStyleItalic">&#42;3</span> producen una disminuci&#243;n de la actividad enzim&#225;tica&#44; por lo cual los f&#225;rmacos sustrato de la isoenzima 2C9&#44; deber&#237;an administrarse en dosis menor a la habitual&#44; para evitar efectos adversos del medicamento&#46; Estos dos haplotipos son las variantes m&#225;s frecuentes en poblaci&#243;n europea&#46; En la po- blaci&#243;n de estudio chilena<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> se ha reportado una frecuencia del 12&#37; del alelo <span class="elsevierStyleItalic">&#42;2</span> en concordancia con lo descrito para poblaci&#243;n europea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>&#44; mientras que el alelo <span class="elsevierStyleItalic">&#42;3</span> no se evalu&#243; en nuestra po- blaci&#243;n&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleLabel">3&#46;3</span><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">CYP2C19</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se describen 35 haplotipos diferentes para la isoforma <span class="elsevierStyleItalic">CYP2C19</span> &#40;<span class="elsevierStyleItalic">&#42;1</span> al <span class="elsevierStyleItalic">&#42;35</span>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>&#46; La variante al&#233;lica CYP2C19&#42;2 implicada en el me- tabolismo lento o pobre de drogas fue descrito en el a&#241;o 1994 con una frecuencia al&#233;lica de 15&#37; en poblaci&#243;n europea&#44; 11&#37; en poblaci&#243;n americana&#44; 17&#37; en poblaci&#243;n africana y 31-36&#37; en poblaciones asi&#225;ticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; Posteriormente fueron identificadas numerosas variantes con actividad disminuida &#40;<span class="elsevierStyleItalic">&#42;3&#44; &#42;4&#44; &#42;5&#44; &#42;6</span> y<span class="elsevierStyleItalic">&#42;8</span>&#41; con menor frecuencia de presentaci&#243;n en las distintas po- blaciones a diferencia de <span class="elsevierStyleItalic">&#42;17</span> que se asocia con un aumento de su actividad y cuya frecuencia alcanza un 22-24&#37; en poblaci&#243;n europea y africana y un 12-14&#37; en americanos y asi&#225;ticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; La enzima <span class="elsevierStyleItalic">CYP2C19</span> contribuye al metabolismo de muchas drogas de uso cl&#237;nico como clopidogrel&#44; voriconazol&#44; inhibidores de bomba de protones&#44; antidepresivos&#44; carosoprodol y diazepam&#46; Adem&#225;s&#44; metaboliza sustratos end&#243;genos como melatonina y progesterona<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>&#46; El 11&#37; del alelo <span class="elsevierStyleItalic">&#42;2</span> en la poblaci&#243;n chilena de estudio es similar a la reportada en poblaci&#243;n americana&#44; cer- cana al 15&#37; reportada para poblaci&#243;n europea y menor a las reportadas para poblaci&#243;n asi&#225;tica &#40;31-36&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleLabel">3&#46;4</span><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">CYP2D6</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">CYP2D6 es una enzima purificada en 1984 y su gen mapeado en el cromosoma 22q13 el a&#241;o 1987&#46; Con su secuenciaci&#243;n se identificaron diferentes variantes al&#233;licas que presentaban una actividad nula &#40;<span class="elsevierStyleItalic">&#42;3&#44; &#42;4</span>&#41; o disminuida &#40;<span class="elsevierStyleItalic">&#42;5&#44; &#42;6</span> entre otros&#41; y otros una actividad normal &#40;<span class="elsevierStyleItalic">&#42;2</span>&#41; o aumentada &#40;<span class="elsevierStyleItalic">duplicaci&#243;n&#42;2</span>&#41;&#46; <span class="elsevierStyleItalic">CYP2D6</span> es de gran relevancia en el metabolismo de un 20&#37;-25&#37; de las drogas usadas en la cl&#237;nica tales como antidepresivos &#40;por ejem- plo&#44; paroxetina&#44; fluoxetina&#41;&#44; antipsic&#243;ticos &#40;clozapina&#41;&#44; agentes antineopl&#225;sicos &#40;tamoxifeno&#41;&#44; antagonistas adren&#233;rgicos &#40;me- topropol&#41; y analg&#233;sicos &#40;code&#237;na&#44; tramadol&#41;&#46; Los polimorfismos descritos en esta enzima clasifican a los pacientes en metaboli- zadores lentos&#44; intermedios&#44; normales&#44; r&#225;pidos o ultrarr&#225;pidos&#46; Sujetos con m&#250;ltiples copias del gen metabolizar&#225;n las drogas r&#225;pidamente&#44; por lo cual la concentraci&#243;n de droga en el plasma no llegar&#225; a la dosis necesaria para ser efectiva&#46; Los individuos con variantes que metabolizan los sustratos m&#225;s lento tendr&#225;n riesgo de generar efectos adversos o toxicidad&#46; La genotipifica- ci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">CYP2D6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span></span>ha sido particularmente importante en psiquia- tr&#237;a en al predecir el 50&#37; del metabolismo de antipsic&#243;ticos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">61&#8211;64</span></a>&#46; En algunos centros de genotipificaci&#243;n se considera que <span class="elsevierStyleItalic">CYP2D6&#42;2</span> tendr&#237;a una actividad enzim&#225;tica muy similar al tipo normal&#44; de manera que no influir&#237;a en la eficiencia de esta en- zima<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">61&#44;62</span></a>&#46; En cambio&#44; en otros consideran que <span class="elsevierStyleItalic">&#42;2</span> tendr&#237;a una actividad aumentada&#44; determinando que el paciente sea me- tabolizador ultrarr&#225;pido&#44; cuando se encuentra la presencia del polimorfismo en forma homocigota&#46; Estas discrepancias se pue- den deber a varias causas&#44; entre ellas a la falta de evaluaci&#243;n de otras variantes consideradas dentro del haplotipo <span class="elsevierStyleItalic">&#42;2</span> como el polimorfismo -1584C<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>G ubicado en el extremo 5&#8242;-UTR clasi- ficado seg&#250;n la nomenclatura antigua como &#42;2A&#44; rs1080985<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a>&#46; En Chile se ha observado que un 19&#37; de los pacientes presenta el polimorfismo c&#46;2850C<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T del ex&#243;n 6 en forma homocigota<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> en concordancia con lo descrito por Llenera y cols&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a>&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mayor parte de la poblaci&#243;n metaboliza las drogas en forma normal o extensiva&#44; sin embargo&#44; el 5-10&#37; de los cauc&#225;sicos y el 1-4&#37; de la mayor&#237;a de los grupos &#233;tnicos son metabolizado- res lentos con una actividad disminuida del CYP2D6 y riesgo de tener efectos t&#243;xicos si reciben las dosis habituales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">66&#8211;68</span></a>&#46; En po- blaci&#243;n chilena se ha observado una frecuencia al&#233;lica para las variantes que producen una actividad nula de la enzima&#44; <span class="elsevierStyleItalic">2D6&#42;3</span> y <span class="elsevierStyleItalic">&#42;4</span> de 1&#37; y 9&#37;&#44; respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleLabel">3&#46;5</span><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">CYP3A4</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">CYP3A4</span> es una monooxigenasa que participa catalizando mu- chas reacciones involucradas en metabolismo y s&#237;ntesis de co- lesterol&#44; esteroides y l&#237;pidos&#46; Es inducido por glucocorticoides y otros compuestos farmacol&#243;gicos&#46; Adem&#225;s&#44; es responsable del metabolismo de cerca del 50&#37; de las drogas que sufren me- tabolismo hep&#225;tico y un primer metabolismo a nivel intestinal incluyendo drogas hipolipidemiantes&#44; acetaminofeno&#44; code&#237;na&#44; ciclosporina&#44; diazepam&#44; eritromicina y cloroquina&#44; entre otros&#46; La enzima tambi&#233;n metaboliza algunos carcin&#243;genos&#46; Se han descrito algunos polimorfismos asociados a una disminuci&#243;n de</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">la actividad enzim&#225;tica relacionado especialmente con el me- tabolismo de tracolimus&#46; Dentro de los polimorfismos descritos est&#225;n CYP3A4<span class="elsevierStyleItalic">&#42;1B</span> &#40;rs2740574&#41; y el <span class="elsevierStyleItalic">&#42;1G</span> &#40;rs2242480&#41;&#46; Con res- pecto a la variante al&#233;lica <span class="elsevierStyleItalic">&#42;1B</span> que corresponde al cambio en el promotor c&#46;-392G<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A&#44; es importante se&#241;alar que en el pasado esta variante fue definida como A<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>G usando la secuencia de re- ferencia ya en desuso AF280107&#46;01&#46; Por ejemplo&#44; en el trabajo de Moreno y cols&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#44; se utiliz&#243; la nomenclatura antigua inicial- mente disponible para la caracterizaci&#243;n de la frecuencia al&#233;lica del polimorfismo descrito como c&#46;-392A<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>G asign&#225;ndole &#42;1B a la presencia de G&#46; En la actualidad&#44; de acuerdo con PharmVar este polimorfismo es definido como G<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A seg&#250;n la secuencia ac- tual de referencia &#40;NG&#95;008421&#46;1&#41; con la cual se actualizaron todas las definiciones de alelos identificados&#46; Ahora&#44; <span class="elsevierStyleItalic">CYP3A4&#42;1B</span> corresponde a <span class="elsevierStyleItalic">CYP3A4&#42;1&#46;001</span> &#40;que tiene una G en c&#46;-392&#41; y el alelo <span class="elsevierStyleItalic">CYP3A4&#42;1A</span> corresponde a <span class="elsevierStyleItalic">CYP3A4&#42;1&#46;002</span> &#40;que tiene una A en c&#46;-392&#41;&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La variante al&#233;lica<span class="elsevierStyleItalic">&#42;1B</span> ha sido identificada m&#225;s frecuentemente en africanos que en otras poblaciones &#40;77&#37;&#41; y en Chile se la ha observado con una frecuencia al&#233;lica del alelo G de un 7&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; Su presencia tiene al parecer un impacto funcional<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">69&#44;70</span></a>&#44; en contras- te con algunos reportes que han descrito que estar&#237;a influencia- do por estar en desequilibrio gen&#233;tico con CYP3A5&#42;1&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleLabel">3&#46;6</span><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">CYP3A5</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">CYP3A5 se expresa pobremente en los adultos y constituye 5 a 20&#37; de la familia 3A&#44; dado que comparte la mayor&#237;a de los sustratos con la enzima 3A4&#46; La condici&#243;n de metabolizador in- termedio &#40;heterocigoto <span class="elsevierStyleItalic">&#42;1A&#47;&#42;3A</span>&#41; para la enzima 3A5 puede ser relevante&#44; determinando mayores concentraciones plasm&#225;ticas de ciertos f&#225;rmacos&#44; con los efectos adversos correspondientes&#44; por lo que se recomienda el ajuste de dosis&#46; La variante al&#233;lica 6986A<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>G &#40;rs776746&#41; presenta una frecuencia de 89&#37; en la po- blaci&#243;n chilena por lo cual podr&#237;a pensarse que este polimorfis- mo constituye la variante silvestre en ella<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aquellos medicamentos que son sustrato de CYP3A5&#42;3A&#44; debe- r&#237;an usarse en dosis menor a la habitual en pacientes con am- bos alelos homocigotos para la presencia del alelo <span class="elsevierStyleItalic">3A</span>&#44; ya que presenta un polimorfismo de baja actividad&#44; que determina su funcionamiento como metabolizador pobre&#46; Es el caso en el uso de tacrolimus<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">71</span></a> y en el riesgo de toxicidad renal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">72</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleLabel">4</span><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Otras prote&#237;nas importantes en el metabolismo de f&#225;rmacos&#58; UGT1A4&#44; UGT2B15&#44; CYP2B6&#44; ABCB1 Y SCL6A4</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los polimorfismos presentes en otras enzimas que participan en el metabolismo y transporte de f&#225;rmacos&#44; influyen tambi&#233;n en la farmacocin&#233;tica y en la farmacodinamia de drogas usadas actualmente en psiquiatr&#237;a y otras patolog&#237;as&#46; Debido a esto actualmente ser&#237;a importante incorporar otros genes como <span class="elsevierStyleItalic">UG- T1A4&#44; UGT2B15&#44; CYP2B6&#44; ABCB1</span> y <span class="elsevierStyleItalic">SCL6A4</span> en los estudios&#44; para as&#237; seleccionar la mejor terapia requerida por los pacientes psi- qui&#225;tricos&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otras &#225;reas de la medicina cuyos pacientes se ven altamente beneficiados con los an&#225;lisis farmacogen&#233;ticos son en el c&#225;n- cer &#40;de mama&#44; colorrectal&#44; pulmonar y leucemia&#41;&#44; en la analgesia &#40;artritis entre otras patolog&#237;as&#41;&#44; en el &#225;rea cardiovascular &#40;en- fermedades cardiovasculares&#44; trombosis&#44; hipercolesterolemia&#41;&#44; y cuando hay infecciones bacterianas o por VIH&#46; Solo por citar un ejemplo&#44; las pacientes con c&#225;ncer de mama cuyos tumores expresan el receptor de estr&#243;geno &#40;RE&#41;&#44; reciben como terapia tamoxifeno que es un potente inhibidor del RE&#46; Esta droga es bioactivada por CYP2D6 generando un metabolito llamado en- doxifeno que tiene una afinidad por el RE 100 veces mayor que el tamoxifeno&#46; Cuando la paciente es portadora de alelos defec- tuosos de CYP2D6&#44; como <span class="elsevierStyleItalic">&#42;4</span> y <span class="elsevierStyleItalic">&#42;10</span>&#44; tienen un riesgo aumentado de reincidencia de c&#225;ncer de mama y menores tasas de sobre- vida libres de eventos cuando se comparan con las pacientes que tienen CYP2D6 metabolizando normalmente&#46; Por lo tanto&#44; el uso de paneles ampliados de varias enzimas metabolizadoras y de transporte son fundamentales para seleccionar la mejor te- rapia para cada paciente&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De acuerdo con el reporte de los a&#241;os 2016-2017 de la OMS &#8220;Depresi&#243;n y otros Des&#243;rdenes Mentales Comunes&#8221;&#44; en Chile 844&#46;253 personas mayores de 15 a&#241;os padecen depresi&#243;n&#44; es decir&#44; el 5&#37; de la poblaci&#243;n&#44; y m&#225;s de un mill&#243;n sufre de ansie- dad &#40;6&#44;5&#37;&#41;&#46; Lo cual nos posiciona en el cuarto lugar dentro de los pa&#237;ses con mayor prevalencia de esta enfermedad en la regi&#243;n de las Am&#233;ricas&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En Chile&#44; el tratamiento de la depresi&#243;n est&#225; garantizado en el Plan Auge para las personas mayores de 15 a&#241;os&#46; Seg&#250;n cifras de la Superintendencia de Salud&#44; desde 2005 a septiembre de 2016&#44; ingresaron m&#225;s de 1 mill&#243;n 60 mil casos a trav&#233;s de FO- NASA &#40;Fondo Nacional de Salud en Chile&#41; y cerca de 245 mil a trav&#233;s de ISAPRES &#40;Instituciones de Salud Previsional Privadas en Chile&#41;&#44; siendo uno de los diez problemas de salud con m&#225;s ingresos&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque existen tratamientos eficaces disponibles para la de- presi&#243;n&#44; m&#225;s de la mitad de los afectados en todo el mundo no los recibe&#46; La falta de recursos adem&#225;s de la estigmatizaci&#243;n de los trastornos mentales y la evaluaci&#243;n cl&#237;nica inexacta son algunos de los factores que impiden una atenci&#243;n eficaz&#46; Otra barrera es la evaluaci&#243;n err&#243;nea&#46; En pa&#237;ses de todo tipo de in- gresos&#44; las personas con depresi&#243;n a menudo no son correcta- mente diagnosticadas&#44; mientras que otras que no la padecen son a menudo diagnosticadas err&#243;neamente y tratadas con antidepresivos&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Actualmente existen empresas&#44; en Chile y el extranjero&#44; que ofrecen la evaluaci&#243;n de un panel de genes para el manejo del tratamiento de pacientes con patolog&#237;as psiqui&#225;tricas&#44; utilizando un estudio patentado para generar recomendaciones basadas en gu&#237;as farmacogen&#233;ticas publicadas disponibles &#40;como la gu&#237;a CPIC para los ajustes de dosis basados en genotipos combinados&#41;&#44; la informaci&#243;n farmacogen&#233;tica incluida en etiquetas de f&#225;rma- cos aprobados por la FDA u otros ensayos cl&#237;nicos seleccionados&#59; y una alerta de seguridad para clasificar las variaciones gen&#233;ticas que contribuyen a un mayor riesgo de efectos adversos por enci- ma de otras variaciones&#46; Su efectividad se ha demostrado en es- tudios cl&#237;nicos realizados en otras poblaciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#44; sin embargo&#44; su efectividad en poblaci&#243;n chilena a&#250;n no ha sido probada&#46; Por otra parte&#44; debido a su alto costo y la falta de cobertura por el sistema de salud&#44; lo hace de dif&#237;cil acceso para los pacientes en general&#46; Un estudio m&#225;s acotado de menor costo ha permitido orientar el tratamiento de estos pacientes en una instituci&#243;n privada en Chile<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; Sin embargo&#44; a pesar de lograr modificar emp&#237;ricamente la terapia para lograr una respuesta adecuada o mejorada&#44; fal- ta una evaluaci&#243;n sistem&#225;tica de su eficacia que demuestre sus beneficios&#46; Actualmente esta instituci&#243;n es la &#250;nica que ofrece este estudio y el resultado del examen es entregado de forma confidencial y personalmente por el m&#233;dico psiquiatra con las recomendaciones cl&#237;nicas de acuerdo con los medicamentos in- dicados al paciente por su m&#233;dico tratante&#46; De gran relevancia ser&#237;a el registro por parte de los psiquiatras de la mejor&#237;a y eficacia del tratamiento en los pacientes despu&#233;s de guiar el tratamiento seg&#250;n la genotipificaci&#243;n&#44; con aplicaci&#243;n de encuestas tales como la <span class="elsevierStyleItalic">Clinical Global Impression of Severity Scale</span> &#40;CGI-S&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">73</span></a> o la Escala de Depresi&#243;n de Hamilton de 17-&#237;tems &#40;HDRS-17&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">74&#44;75</span></a>&#46; Una estima- ci&#243;n m&#225;s efectiva ser&#237;a tambi&#233;n medir niveles de metabolitos del f&#225;rmaco en orina y ver como ellos se modifican despu&#233;s de ajustar las dosis de acuerdo con el fenotipo del paciente&#46;</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En resumen&#44; el ajuste de dosis con base en el fenotipo meta- bolizador de los distintos genes permite&#58; a&#41; dar dosis est&#225;ndar de inicio a pacientes que van a tolerar bien la terapia &#40;fenotipo metabolizador normal&#41;&#59; b&#41; reducir la dosis de aquellos pacientes que tolerar&#237;an mal la dosis de inicio est&#225;ndar &#40;fenotipo metabo- lizador intermedio&#41;&#59; c&#41; evitar el uso de estos f&#225;rmacos o reducir dr&#225;sticamente su dosis en aquellos pacientes que vayan a tolerar muy mal la terapia evitando la aparici&#243;n de efectos secundarios por la droga &#40;fenotipo metabolizador lento&#41;&#59; d&#41; cambio de f&#225;rma- co por uno de mayor tolerancia de acuerdo a su perfil gen&#233;tico y&#59; e&#41; poder rescatar drogas que hab&#237;an sido sacadas de circulaci&#243;n previamente debido a efectos secundarios&#46; En la actualidad la farmacogen&#243;mica ha permitido conocer c&#243;mo las variaciones de un gen est&#225;n ligadas a la funci&#243;n de &#233;ste y ha permitido mejorar la respuesta al tratamiento de los pacientes bas&#225;ndose en estu- dios farmacogen&#233;ticos que permiten identificar las diferencias interindividuales en la respuesta a medicamentos siendo la base de la medicina personalizada&#46; El conocimiento de la variabilidad gen&#233;tica de un individuo puede ser cl&#237;nica y econ&#243;micamente importante&#44; y podr&#237;a proporcionar las bases para una farmaco- terapia racional en los trastornos neuropsiqui&#225;tricos y en otras patolog&#237;as&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Declaraci&#243;n de conflicto de inter&#233;s</span><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Actividad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Frecuencia Al&#233;lica Observada en Chile15 &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">F&#225;rmacos Metabolizados55-58&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">INDUCIBLE&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">71&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">agomelatina&#44; amitriptilina&#44; ciclobenzaprina&#44; clomipramina&#44; clorodiacep&#243;xido&#44; clorpromazina&#44; clozapina&#44; duloxetina&#44; fluvoxamina&#44; haloperidol&#44; imipramina mirtazapina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2C9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">&#42;2</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1799853&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">DISMINUIDA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">12&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#225;cido valproico&#44; agomelatina&#44; amitriptilina&#44; atomoxetina&#44; fenito&#237;na&#44; fenobarbital&#44; fluoxetina&#44; sertralina&#44; S-warfarina&#44; tamoxifeno&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2C19&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">&#42;2</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4244285&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">NULA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">11&#44;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">amitriptilina&#44; citalopram&#44; clomipramina&#44; diazepam&#44; doxepina&#44; escitalopram&#44; fluoxetina&#44; imipramina&#44; moclobemida&#44; nortriptilina&#44; sertralina&#44; venlafaxina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2D6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">&#42;2</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">16947&#59; 1080985&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">NORMAL&#47;AUMENTADA &#40;<span class="elsevierStyleItalic">&#42;2A</span>&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">41&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">amitriptilina&#44; anfetamina&#44; aripiprazol&#44; atomoxetina&#44; bupropion&#44; citalopram&#44; clomipramina&#44; clorpromazina&#44; clozapina&#44; code&#237;na&#44; desipramina&#44; dexfenfluramina&#44; doxepina&#44; duloxetina&#44; escitalopram&#44; fluvoxamina&#44; fluoxetina&#44; haloperidol&#44; imipramina&#44; mirtazapina&#44; nortriptilina&#44; olanzapina&#44; paroxetina&#44; perfenazina&#44; quetiapina&#44; risperidona&#44; sertralina&#44; tamoxifeno&#44; tioridazina&#44; trazodona&#44; venlafaxina&#44; ziprazidona&#44; zuclopentixol&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">&#42;3</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">35742686&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">NULA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">&#42;4</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">3892097&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">NULA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3A4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">&#42;1B</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2740574&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">DISMINUIDA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">6&#44;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">alprazolam&#44; aripiprazol&#44; buspirona&#44; code&#237;na&#44; diazepam&#44; haloperidol&#44; metadona&#44; midazolam&#44; pimozida&#44; quetiapina&#44; risperidona&#44; tamoxifeno&#44; trazodona&#44; triazolam&#44; zaleplon&#44; ziprazidona&#44; zolpidem&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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Información del artículo

ISSN: 07168640
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.rmclc.2022.03.007

Datos actualizados diariamente

año/Mes	Html	Pdf	Total

2024 Noviembre	30	17	47
2024 Octubre	371	102	473
2024 Septiembre	351	73	424
2024 Agosto	213	84	297
2024 Julio	269	55	324
2024 Junio	167	36	203
2024 Mayo	268	63	331
2024 Abril	267	72	339
2024 Marzo	181	49	230
2024 Febrero	188	69	257
2024 Enero	187	44	231
2023 Diciembre	205	97	302
2023 Noviembre	184	69	253
2023 Octubre	195	107	302
2023 Septiembre	156	53	209
2023 Agosto	111	38	149
2023 Julio	129	49	178
2023 Junio	159	41	200
2023 Mayo	232	77	309
2023 Abril	300	53	353
2023 Marzo	169	77	246
2023 Febrero	165	54	219
2023 Enero	82	39	121
2022 Diciembre	91	49	140
2022 Noviembre	77	30	107
2022 Octubre	76	52	128
2022 Septiembre	51	33	84
2022 Agosto	23	24	47
2022 Julio	22	15	37
2022 Junio	35	26	61
2022 Mayo	42	26	68
2022 Abril	70	37	107

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