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Estudio de la expresión de receptores de andrógenos, estrógenos y progesterona mediante inmunohistoquímica en pacientes con alopecia frontal fibrosante
Expression study of androgen, estrogen and progesterone receptors by immunohistochemistry in patients with frontal fibrosing alopecia
Néstor Carreño-Orellanaa, Daniela Alfaro-Sepúlvedab,
Autor para correspondencia
dalfarosep@gmail.com

Autor para correspondencia.
, María Paz Traipea, Verónica Vial-Leteliera
a Departamento de Dermatología, Pontificia Universidad Católica de Chile. Santiago, Chile
b Centro de Salud Familiar N°5, Servicio de Salud Metropolitano Central. Santiago, Chile
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incluyendo una predisposici&#243;n gen&#233;tica&#44; influencias hormonales y factores ambientales&#46; La sospecha de una contribuci&#243;n hormonal proviene del alto porcentaje de pacientes con AFF que corresponden a mujeres postmenop&#225;usicas &#40;83&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#44; per&#237;odo de la vida en el que disminuyen los niveles de estr&#243;genos y la producci&#243;n de dehidroepiandrosterona &#40;DHEA&#41;&#46; Es posible que la reducci&#243;n de la actividad local de DHEA sea responsable del proceso folicular fibrog&#233;nico de esta alopecia&#46; En esta misma l&#237;nea&#44; se cree que los beneficios obtenidos por la administraci&#243;n de inhibidores de la enzima 5&#945;-reductasa en la AFF&#44; son secundarios al impedimento de la conversi&#243;n final de DHEA a dihidrotestosterona&#46; Adem&#225;s&#44; estudios recientes muestran que los pacientes con AFF presentan menores niveles de andr&#243;genos &#40;DHEAS&#44; androstenediona&#44; testosterona total y libre&#41; en sangre&#44; en comparaci&#243;n a pacientes con LPP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cl&#237;nicamente&#44; la AFF se presenta como un retroceso progresivo de la l&#237;nea de implantaci&#243;n frontotemporal del cabello&#44; con ausencia de ostium foliculares producto de la fibrosis cicatricial&#46; Existe una p&#233;rdida parcial o total de las cejas en el 40 - 95&#37; de los pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#44; mientras que la afectaci&#243;n del vello de las extremidades&#44; pubis y axilas ocurre en la mitad de los casos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Algunos pacientes refieren prurito y&#47;o tricodinia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El diagn&#243;stico de AFF es cl&#237;nico e histopatol&#243;gico&#46; Los hallazgos histopatol&#243;gicos durante la etapa de actividad de la placa incluyen fibrosis perifolicular y un infiltrado linfoc&#237;tico con patr&#243;n liquenoide que afecta a la zona del istmo y la regi&#243;n infundibular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Esta histolog&#237;a es id&#233;ntica a la del LPP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Respecto al tratamiento&#44; son m&#250;ltiples las opciones disponibles&#44; ninguna completamente efectiva&#46; Una com&#250;nmente utilizada son los agentes antiandrog&#233;nicos&#44; como finasteride &#40;inhibidor de la enzima 5-alfa reductasa&#41;&#44; que produce una respuesta parcial&#44; pero satisfactoria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El objetivo de este estudio fue determinar la expresi&#243;n de receptores de andr&#243;genos&#44; progesterona y estr&#243;genos en las c&#233;lulas del fol&#237;culo piloso de pacientes con AFF&#44; en comparaci&#243;n a controles sanos&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleLabel">2</span><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">MATERIALES Y M&#201;TODOS</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se realiz&#243; un estudio caso control&#44; retrospectivo&#46; Se utilizaron biopsias cut&#225;neas archivadas en el Departamento de Anatom&#237;a Patol&#243;gica de la Red de Salud UC Christus&#44; entre los a&#241;os 2011 y 2018&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los criterios de inclusi&#243;n fueron&#58; tener una biopsia de cuero cabelludo con histopatolog&#237;a informada&#44; e informaci&#243;n cl&#237;nica y epidemiol&#243;gica del paciente&#46; El criterio de exclusi&#243;n fue haber recibido alg&#250;n tratamiento previamente&#46; Los casos correspondieron a biopsias de pacientes con diagn&#243;stico histopatol&#243;gico de AFF&#47;LPP y cl&#237;nico de AFF&#46; Los controles fueron biopsias de pacientes sin enfermedad al examen histopatol&#243;gico&#44; con caracter&#237;sticas epidemiol&#243;gicas &#40;sexo y edad&#41; similares a la de los controles&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se revisaron las l&#225;minas para confirmar el diagn&#243;stico informado&#46; Se seleccionaron &#225;reas representativas del tejido con fol&#237;culos pilosos&#44; y se construyeron micromatrices de tejido &#40;Tissue Microarrays&#44; TMA&#41;&#46; Posteriormente&#44; se realiz&#243; una tinci&#243;n inmunohistoqu&#237;mica &#40;IHQ&#41; para evaluar la expresi&#243;n de receptores de andr&#243;genos&#44; estr&#243;genos y progesterona en todas las muestras&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los TMA se ensamblaron utilizando la m&#225;quina Manual Tissue Microarray de Beecher Instruments&#174;&#44; modelo MTA-1&#44; con un punch de 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm de di&#225;metro &#40;N&#176;cat AP20&#41;&#46; Se obtuvieron cilindros del tejido previamente seleccionado y se incluyeron en una micromatriz&#46; Se cortaron secciones de 6 micrones de espesor y luego se realizaron las tinciones mediante IHQ&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para la IHQ se utilizaron los siguientes anticuerpos monoclonales de Ventana Inc&#46; &#40;Tucson&#44; AZ&#44; EE&#46; UU&#46;&#41;&#58; anti-receptor de andr&#243;geno &#40;RA&#41; &#40;Clon SP107&#41;&#44; anti-receptor de estr&#243;geno &#40;RE&#41; &#40;Clon SP1&#41; y anti-receptor de progesterona &#40;RP&#41; &#40;Clon 1E2&#41;&#46; Las c&#233;lulas del fol&#237;culo piloso se consideraron positivas para los receptores si presentaban un precipitado nuclear color rojo&#46; La intensidad de la tinci&#243;n fue evaluada semicuantitativamente por tres evaluadores en forma independiente que desconoc&#237;an el diagn&#243;stico de la muestra&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El porcentaje de c&#233;lulas foliculares inmunorreactivas que expresaron receptores de andr&#243;genos&#44; estr&#243;genos o progesterona se clasificaron seg&#250;n la siguiente escala&#58; 0 &#40;&#60;10&#37; de c&#233;lulas con tinci&#243;n positiva&#41;&#59; 1 &#40;10-30&#37; de c&#233;lulas con tinci&#243;n positiva&#41;&#59; 2 &#40;31-70&#37; de c&#233;lulas con tinci&#243;n positiva&#41;&#59; 3 &#40;&#62;70&#37; de c&#233;lulas con tinci&#243;n positiva&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">Fig&#46; 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se realizaron un total de ocho TMA&#44; de las cuales cuatro pertenec&#237;an a los casos y cuatro a los controles&#46; Se realizaron para cada grupo tinciones con hematoxilina-eosina&#44; IHQ para receptores de andr&#243;genos&#44; IHQ para receptores de estr&#243;genos e IHQ para receptores de progesterona&#46; En cada TMA se incluy&#243; un control interno de tinci&#243;n positivo y negativo &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">Fig&#46; 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se realiz&#243; un an&#225;lisis estad&#237;stico descriptivo de la muestra&#46; Para determinar la asociaci&#243;n entre dos variables categ&#243;ricas se utiliz&#243; el test &#967;<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#44; y para la asociaci&#243;n entre variables num&#233;ricas y categ&#243;ricas el test t de Student&#46; Se consider&#243; significativo todo valor-p inferior o igual a 0&#44;05&#46; Los an&#225;lisis se realizaron utilizando el programa estad&#237;stico IBM&#174; SPSS&#174; Statistics V21&#46;0&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleLabel">3</span><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">RESULTADOS</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se identificaron 29 casos y 26 controles&#46; Se excluyeron 2 casos&#44; cuyas biopsias fueron destruidas tras las tinciones con IHQ&#44; por lo que para el an&#225;lisis estad&#237;stico se incluyeron 27 casos y 26 controles&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La edad media de todos los participantes &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>53&#41; fue 55<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>17 a&#241;os &#40;rango 23 - 60 a&#241;os&#41;&#44; siendo 92&#37; de ellos mujeres&#46; Las caracter&#237;sticas demogr&#225;ficas de los casos y controles se resumen en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">Tabla 1</a>&#46; No se encontraron diferencias estad&#237;sticamente significativas entre ambos grupos en cuanto a edad y sexo&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los receptores de estr&#243;geno y progesterona fueron negativos en todas las muestras de los casos y los controles&#46; Respecto a los receptores de andr&#243;geno&#44; en el grupo de los casos 14 muestras &#40;52&#37;&#41; no exhibieron receptores&#46; Diez muestras &#40;37&#37;&#41; demostraron una tinci&#243;n positiva para el receptor de andr&#243;genos&#44; con una puntuaci&#243;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44; mientras que 3 muestras &#40;11&#37;&#41; tuvieron una puntuaci&#243;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">Tabla 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el grupo control&#44; 19 muestras &#40;73&#37;&#41; no exhibieron receptores de andr&#243;genos&#46; Seis muestras &#40;23&#37;&#41; tuvieron una tinci&#243;n positiva para el receptor de andr&#243;genos&#44; con una puntuaci&#243;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44; y solo una muestra &#40;4&#37;&#41; tuvo una puntuaci&#243;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#46; Utilizando esta escala&#44; no se encontraron diferencias estad&#237;sticamente significativas entre ambos grupos &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">Tabla 2</a>&#41;&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al analizar la expresi&#243;n de los receptores de andr&#243;genos como variable dicot&#243;mica &#40;presencia o ausencia de receptores&#41;&#44; el 48&#37; de los casos presentaban receptores de andr&#243;genos en el cuero cabelludo&#44; frente al 27&#37; de los controles&#46; Sin embargo&#44; esta diferencia no fue estad&#237;sticamente significativa &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">Tabla 3</a>&#41;&#46; El an&#225;lisis de potencia post-hoc fue 40&#37;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleLabel">4</span><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">DISCUSI&#211;N</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las opciones de tratamientos de la AFF son m&#250;ltiples&#44; incluyendo corticoides&#44; antipal&#250;dicos&#44; antiandr&#243;genos&#44; entre otros&#46; A menudo se utiliza una combinaci&#243;n de ellos&#44; sin embargo&#44; la respuesta al tratamiento es variable<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; Con el conocimiento actual es dif&#237;cil establecer con precisi&#243;n su eficacia&#44; debido a la falta de ensayos cl&#237;nicos bien dise&#241;ados y a la frecuente inclusi&#243;n de pacientes que utilizaron simult&#225;neamente m&#225;s de una terapia&#46; Adem&#225;s&#44; dado el conocimiento limitado sobre la fisiopatolog&#237;a de la AFF&#44; es complejo entender c&#243;mo funciona cada f&#225;rmaco&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los antiandr&#243;genos finasteride y dutasteride son algunos de los medicamentos utilizados&#44; que poseen mayor evidencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Dutasteride inhibe la 5-alfa-reductasa tipo 1 y 2&#46; En cambio&#44; finasteride solo inhibe la enzima tipo 2&#46; Pese a eso&#44; no se ha demostrado una mayor eficacia de dutasteride para el tratamiento de AFF&#44; en comparaci&#243;n a finasteride&#46; De ellos&#44; el m&#225;s utilizado es finasteride&#44; s&#243;lo o asociado a minoxidil al 5&#37;&#46; En el estudio de Va&#241;&#243;-Galv&#225;n et al&#46; &#40;2014&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#44; 102 pacientes con AFF fueron tratados con finasteride &#40;2&#44;5-5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a&#41;&#44; de los cuales el 47&#37; experiment&#243; crecimiento del cabello y el 53&#37; estabilizaci&#243;n de la alopecia&#46; Dos series de casos concluyeron que el tratamiento combinado con finasteride 2&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a pod&#237;a detener o retrasar la progresi&#243;n de la AFF<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;11</span></a>&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otro lado&#44; Pindado-Ortega et al&#46; &#40;2021&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a> realizaron un estudio retrospectivo&#44; observacional&#44; para determinar la efectividad de dutasteride en AFF&#44; en comparaci&#243;n a otras terapias sist&#233;micas &#40;finasteride&#44; hidroxicloroquina&#44; isotretinoina&#59; n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>20&#41;&#44; o no recibir tratamiento sist&#233;mico &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>56&#41;&#46; Se incluyeron a 224 pacientes &#40;222 mujeres&#41; con una media de edad de 61&#44;2 a&#241;os &#40;rango 34 - 85&#41;&#46; Todos los participantes recibieron tratamiento t&#243;pico&#46; Se evalu&#243; la respuesta seg&#250;n la estabilizaci&#243;n de la l&#237;nea de receso capilar con una mediana de seguimiento de 24 meses &#40;rango 12 - 108&#41;&#46; La estabilizaci&#243;n de la alopecia en las regiones frontal&#44; temporal derecha y temporal izquierda a los 12 meses de tratamiento fueron respectivamente&#44; para el grupo con dutasteride &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>148&#41;&#44; 62&#37;&#44; 64&#37; y 62&#37;&#46; Mientras&#44; con otras terapias sist&#233;micas&#44; 60&#37;&#44; 35&#37; y 35&#37;&#44; y sin tratamiento 30&#37;&#44; 41&#37; y 38&#37; &#40;valor p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;000&#44; 0&#44;006 and 0&#44;006&#44; respectivamente&#41;&#46; Una limitaci&#243;n de este estudio es el bajo n&#250;mero de participantes que recibieron otros tipos de terapia&#46; Adem&#225;s&#44; todos recibieron alg&#250;n tratamiento t&#243;pico y por lo tanto no se evalu&#243; la efectividad del medicamento aislado&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ranasinghe et al&#46; &#40;2017&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> realizaron un estudio retrospectivo de 53 pacientes&#44; mostr&#243; deficiencia de andr&#243;genos en 32&#37; &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>17&#41; de los casos&#46; Sin embargo&#44; los niveles de hormonas s&#233;ricas pueden no necesariamente reflejar sus efectos locales en el pelo terminal andr&#243;geno-dependiente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#44; y no existen estudios que muestren la actividad ni concentraciones hormonales a nivel del fol&#237;culo&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nuestro estudio muestra negatividad para la presencia de receptores de estr&#243;genos y progesterona en todas las muestras de piel de cuero cabelludo &#40;tanto en casos como controles&#41;&#44; pero mayor cantidad de receptores de andr&#243;genos en muestras con AFF&#44; comparado con los controles 48&#44;15&#37; vs 26&#44;93&#37; &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;254&#41;&#46; Sin embargo&#44; este estudio no tiene el poder estad&#237;stico suficiente para determinar si esta diferencia es realmente estad&#237;sticamente significativa&#46; Se necesitan nuevos estudios&#44; con tama&#241;os de muestra m&#225;s grandes&#44; para aclarar si la expresi&#243;n de receptores de andr&#243;genos en el fol&#237;culo piloso es mayor en pacientes con AFF&#44; y si existe una correlaci&#243;n entre el n&#250;mero de receptores y la efectividad de las terapias antiandrog&#233;nicas&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Consideraciones &#233;ticas</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio fue aprobado por el Comit&#233; de &#201;tica de la Pontificia Universidad Cat&#243;lica de Chile&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Conflicto de intereses</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener conflictos de intereses</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Controles &#40;N<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>26&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Valor p &#42;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;969&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Edad &#40;a&#241;os&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>DS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">53&#44;4 &#40;&#177; 14&#44;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">56&#44;7 &#40;&#177; 21&#44;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;503&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Escala de intensidad de expresi&#243;n de receptores de andr&#243;genos &#42;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Casos &#40;N<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>27&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Controles &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>26&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Valor p &#42;&#42;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">0 &#40;&#60;10&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">14 &#40;51&#44;9&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">19 &#40;73&#44;1&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;254&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">1 &#40;10-30&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">10 &#40;37&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">6 &#40;23&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">2 &#40;31-70&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3 &#40;11&#44;1&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1 &#40;3&#44;9&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3 &#40;&#62;70&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Receptores de andr&#243;genos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Casos &#40;N<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>27&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Controles &#40;N<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>26&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Valor p &#42;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">Presentes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Información del artículo
ISSN: 07168640
Idioma original: Español
Datos actualizados diariamente
año/Mes Html Pdf Total
2024 Noviembre 10 6 16
2024 Octubre 69 24 93
2024 Septiembre 87 21 108
2024 Agosto 76 25 101
2024 Julio 100 29 129
2024 Junio 86 16 102
2024 Mayo 81 10 91
2024 Abril 105 9 114
2024 Marzo 80 36 116
2024 Febrero 65 13 78
2024 Enero 79 23 102
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2023 Octubre 84 40 124
2023 Septiembre 52 26 78
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2023 Junio 37 5 42
2023 Mayo 50 19 69
2023 Abril 50 40 90
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