¿ Introducción
El linfoma oftálmico (localizado en la región ocular; como por ejemplo párpados, conjuntiva, saco lagrimal, glándula lagrimal, orbita o intraocular) es relativamente poco frecuente, se presenta en 5% a 10% de los linfomas extranodales.1 Sin embargo, es una de las lesiones malignas más comunes,2,3 además de ser uno de los subtipos de linfoma más dominantes de la órbita y sus anexos.
Clínicamente el linfoma difuso de células grandes tipo B centro germinal es indoloro, se presenta entre la sexta y la séptima década de la vida y puede tener una amplia gama de presentaciones, dado que la órbita no presenta linfáticos, la conjuntiva, así como la lágrima hacen la función de ésta.4,5 Debido a los aspectos inmunológicos del ojo y de sus tejidos anexos, es de esperar que los subtipos de linfomas sean diferentes en cada una de estas regiones. Muchos estudios han demostrado que el linfoma B de bajo grado se encuentra con mayor frecuencia en tejidos anexos,6-9 mientras que el linfoma difuso de células grandes tipo B centro germinal se encuentra con muy poca frecuencia en la órbita, siendo éste el más agresivo.10
De acuerdo con la clasificación Europea-Americana de linfomas;11 la cual es la base para la clasificación de la OMS; se menciona que existen dos grandes divisiones para clasificar a los linfomas; Hodgkin y No Hodgkin. Dentro de los No Hodgkin tenemos el linfoma tipo B, tipo T y NK. Dentro del tipo B se encuentran las neoplasias precursoras de células B, neoplasias de células B maduras, y en éste encontramos el linfoma difuso de células grandes de centro germinal.12
Para realizar el diagnóstico podemos ayudarnos con estudios de imagenología en los cuales visualizamos la tumoración, preferentemente una resonancia magnética contrastada,13 pero el diagnóstico definitivo se realiza mediante biopsia, así como inmunohistoquímica.14 El diagnóstico diferencial se realiza con gran variedad de tumores, tanto primarios de órbita, como metastásicos.15 Este tipo de neoplasias puede responder a múltiples tratamientos, en la mayoría de los casos a quimioterapia.16
La radioterapia ha sido considerada la mejor opción de tratamiento para linfomas localizados,17 pero estudios actuales consideran que hay que tomar en cuenta las diferentes sub-clasificaciones, así como los diferentes grados de la enfermedad, para así determinar tratamiento simple o combinado.
Por histología, las células son de tamaño intermedio, núcleo redondo, cromatina fina, nucléolo pequeño, y poco citoplasma. Al estudio de patología se le añadieron estudios inmunohistoquímicos CD-20 Y Bcl-6 los cuales resultaron positivos.18
El seguimiento posterior al tratamiento debe ser cercano para observar cualquier signo de recurrencia, además de rastreo tomográfico en busca de tumores primarios.
¿ Informe del caso
Hombre de 75 años de edad residente del Distrito Federal, de ocupación taxista, quién acudió al servicio de Oftalmología del Hospital Regional Lic. Adolfo López Mateos por presentar edema palpebral superior e inferior, ojo rojo, lagrimeo, secreción blanquecina y diplopia en ojo izquierdo, multitratado con colirios tópicos sin obtener mejoría de su sintomatología (Figura 1). El ojo derecho era asintomático y los antecedentes personales patológicos y no patológicos fueron irrelevantes para su padecimiento actual. A la exploración ocular se determinó AV de 20/200-20/50 en OD y 20/250-20/200 con presión intraocular con tonómetro de Goldman de 12 mm Hg en OD y 18 mm Hg en OI. En segmento anterior derecho solamente se encontró opacidad subcapsular posterior (++), mientras que la posición ocular de OI se encontraba hacia abajo y hacia afuera (Figura 2). La exoftalmometría tenía una diferencia de 6 mm (Figura 3), movimientos oculares, "ojo congelado" (Figura 4). La conjuntiva estaba hiperémica, quemótica, con folículos (+) y papilas (++), córnea lisa transparente, cámara anterior formada, iris regular hiporrefléctico, con presencia de defecto pupilar aferente positivo, cristalino con opacidad subcapsular posterior (++).
¿ Figura 1. Masculino de 75 años de edad, el cual se presenta al servicio de Oftalmología con edema palpebral superior e inferior, ojo rojo, lagrimeo, secreción blanquecina en ojo derecho y diplopia.
¿ Figura 2. Posición del globo ocular hacia abajo y hacia afuera.
¿ Figura 3. Exoftalmometría con diferencial de 6 mm.
¿ Figura 4. Movimientos oculares: "ojo congelado".
Se solicitó TC axial y coronal de órbita (Figura 5) en la que se determinó una imagen localizada en el vértice orbitario, bien limitada, y de la misma densidad que la masa cerebral, sin invasión a tejidos adyacentes. Se solicitaron estudios de laboratorio, biometría hemática, química sanguínea y pruebas de funcionamiento hepático, todos dentro de parámetros normales, a excepción de estas últimas, con elevación.
¿ Figura 5. TAC de órbita con corte axial, coronal y lateral que demuestran tumoración en vértice orbitario de 3 cm.
Sobre la posibilidad de que esta tumoración pudiera ser de origen metastásico, se solicitaron marcadores tumorales (DHL, antígeno carcinoembrionario, antígeno prostático) con resultados normales.
Se decidió la toma de biopsia de la lesión enviándose al servicio de patología resultando linfoma difuso de células grandes tipo B centro germinal (Figura 6) así como estudios de inmunohistoquímica CD-20 y Bcl-6 (Figura 7). Se solicitó rastreo tomográfico sin encontrar ninguna lesión primaria. El paciente fue referido al servicio de oncología médica de nuestro hospital, decidiendose una terapia con CHOP (ciclosporina, hidroxorubicina, vincristina, prednisona), por ocho sesiones.
¿ Figura 6. Corte histológico donde se observan células linfoides teñidas con hematoxilina-eosina, de núcleos redondos, de tamaño intermedio, cromatina fina, nucléolo pequeño, poco citoplasma.
¿ Figura 7. Estudios de inmunohistoquímica realizados CD-20 y Bcl-6 respectivamente.
Actualmente, a ocho meses del diagnóstico, el paciente se encuentra en buenas condiciones sistémicas, pero la lesión orbitaria solamente disminuyó de tamaño con quimioterapia (Figura 8), sin remisión completa de la lesión, motivo por el cual es referido a radioterapia.
¿ Figura 8. TAC de órbita. Corte lateral tras 8 sesiones de quimioterapia con CHOP, donde se observa disminución de la tumoración mas no su completa remisión.
Hallazgos patológicos: El examen macroscópico demostró una lesión de masa negruzca, de consistencia blanda. En el examen microscópico se determinó una lesión tumoral con origen en vértice orbitario, compuesta por células linfoides teñidas con hematoxilina-eosina; de núcleos redondos, de tamaño intermedio, cromatina fina, nucléolo pequeño, poco citoplasma. Se realizó inmunohistoquímica CD 20 (del inglés cluster of differentiation 20), el cual es propio del sistema inmune de mamíferos, para diferenciar entre linfoma tipo B o T. Se caracteriza por poseer un peso molecular de 33-37 kDa. Su función biológica en la célula es formar un canal de calcio cuando oligomeriza; por ello, puede regular la activación de las células B. Se expresa específicamente en células B, en individuos sanos, y en diversos tipos celulares, en pacientes con cáncer,18,19 además de Bcl-6 utilizado para realizar sub-clasificación. Es un factor de transcripción. Esta proteína actúa como un represor de la transcripción específica de secuencia y se ha observado que regula la transcripción de los genes implicados en la respuesta de IL-4 dependiente de STAT en células B.
La BCL6 puede interaccionar con una variedad de proteínas con dominios POZ, actuando como un correpresor de la transcripción. El gen bcl6 está frecuentemente traslocado e hipermutado en patologías como el linfoma de células B grandes difuso. Se han descrito dos variantes transcripcionales de este gen, que codifican la misma proteína.20,21
¿ Discusión
El linfoma orbitario es un tumor poco frecuente y con mucha menor frecuencia encontramos linfoma difuso de células grandes tipo B centro germinal en el vértice orbitario. En la población mexicana no existen publicaciones previas en la literatura oftalmológica sobre la incidencia o prevalencia de esta patología, la cual seguramente es muy baja a diferencia del linfoma difuso de células pequeñas (MALT), cuya incidencia es mayor, debido a la inmunología peculiar del ojo, lo que confiere a estas neoplasias un carácter potencialmente letal. La frecuencia de metástasis a distancia de focos primarios hacia la órbita también es poco frecuente. Su incidencia ha aumentado considerablemente en las últimas décadas,22 debido a la tecnología diagnóstica actual que ha ayudado al informe de más casos. Hay que considerar siempre el privilegio inmunológico del ojo, el cual protege de patógenos invasores que es un prerrequisito para preservar la visión. La córnea es la estructura ocular superficial más importante para mantener la función visual. Está compuesta de tejido conectivo denso sin células linfoides. Por lo tanto, la córnea depende de la conjuntiva así como de factores solubles, los cuales los otorga la lágrima, para proteger inmunológicamente al ojo. La conjuntiva está compuesta por tejido conectivo disperso cubierto por una fina capa de epitelio formando una superficie mucosa hasta el margen del párpado.
El tejido conectivo de la conjuntiva estromal contiene numerosos linfocitos, células dendríticas e inmunoglobulinas A, secretadas por células plasmáticas de la más alta densidad (en algunas ocasiones llega a formar folículos linfoides conjuntivales), que cubre regiones tarsales.5 Aquellos linfocitos que secretan IgA son conocidos como MALT, mayormente referidos en la clínica del tracto digestivo y respiratorio. Consecuentemente el tejido linfoide conjuntival también se encuentra en tejido mucoso. Los folículos linfoides también son encontrados en la carúncula, la glándula lagrimal y en el sistema de drenaje lagrimal.5 Por lo tanto, la conjuntiva, junto con la glándula lagrimal y el sistema de drenaje lagrimal, forman una unidad funcional de maltomas. Esto tiene especial importancia en la inmunología del ojo, por lo antes mencionado, ya que gracias a esta anatomía llegamos al conocimiento que la órbita no tiene linfáticos, de ahí la importancia de su conocimiento y su baja incidencia.23,24. La presencia de capilares linfáticos en la órbita ha sido cuestionada hasta la actualidad, donde se ha encontrado evidencia de vasos linfáticos, aunque solamente en capas externas de la duramadre alrededor del nervio óptico. Además, una parte de la glándula lagrimal contiene numerosos linfáticos comunicados con la órbita.
La ausencia de vasos linfáticos en el ojo es de vital importancia, la mayoría del humor acuoso deja las estructuras oculares a través de la malla trabecular y es transportada al drenaje venoso de la conjuntiva. Si el material antigénico se presenta en el humor acuoso, este es transportado a nódulos linfáticos y termina su vía en el vaso.25
Debido a esto, podemos encontrar diferentes subtipos de linfomas localizados en diferentes sitios oftálmicos. Muchos estudios señalan que el linfoma que crece a partir de tejidos que rodean al ojo es el linfoma de células B de bajo grado, que es el caso de nuestro paciente.26 Este hallazgo no solamente es aplicable a áreas reconocidas como parte del sistema de los maltomas, sino también de los linfomas orbitarios.
Morfológicamente las células tipo B infiltran y se diseminan formando folículos confluentes heterogéneos con inmunoblastos. Clínicamente esta enfermedad es de pacientes ancianos, está caracterizada por ser de curso indolente y lento; de forma contraria con nuestro paciente que presentó sintomatología aguda de 15 días de evolución. El linfoma extranodal marginal se encuentra primordialmente en el estómago pero puede afectar cualquier órgano, como resultado de inflamación crónica persistente, con alteraciones autoinmunes o infecciosas.
La mejor forma de tratamiento es la terapia combinada: quimioterapia más radioterapia.16 En un inicio a nuestro paciente se le inició quimioterapia CHOP, en ocho sesiones, aunque la literatura describe solamente tres ciclos cada 28 días, posterior a la aplicación de radioterapia.
En el presente informe, un linfoma difuso de células B centro germinal se desarrolló inusualmente rápido (produciendo pocos síntomas, que fueron tratados con terapia tópica sin remisión parcial de la sintomatología), que invadió el vértice orbitario, que es aún más raro; hecho que en la literatura previa se describe de forma poco frecuente.
¿ Conclusiones
Este caso es excepcional por tres razones. En primer lugar la evolución rápida cuya sintomatología fue de dos semanas, conociéndose que por lo general son varios meses antes de la invasión o bien por invasión primaria de otros órganos. En segundo lugar, no había evidencia clínica de la invasión tumoral en alguna otra parte del cuerpo, mientras que la mayoría de los reportes en la literatura afirman que dicha extensión se desarrolla primariamente en otras partes del cuerpo. Finalmente, en tercero, este tumor no pertenece a una variedad de alta frecuencia ocular, así como su localización.
El presente caso enfatiza la importancia de conocer la frecuencia y subtipos de linfomas que pueden estar localizados, tanto en el ojo como en la órbita, así como una adecuada semiología clínica como base del diagnóstico diferencial de lesiones como estar y pretende aportar información útil en este tipo de patología en población mexicana para futura referencia documental.
Correspondencia: Lisbeth Berenice Molina Ambriz.
Retorno Cerro de Tuera N°31-A. Col. Oxtopulco Universidad. Coyoacán.
Teléfono: 55267 74703.
Correo electrónico: berenice06082@hotmail.com
