El papel de la influencia hormonal en el cáncer de próstata se encuentra establecido principalmente en la terapia de deprivación androgénica en presencia de enfermedad metastásica. No obstante, en cáncer de próstata localizado, existe evidencia creciente sobre un curso clínico más agresivo en correlación directa con niveles séricos disminuidos de testosterona total.
ObjetivoAnalizar la correlación entre niveles séricos preoperatorios de testosterona total con el grado histológico obtenido en biopsia transrectal y en el reporte anatomopatológico definitivo en pacientes sometidos a prostatectomía radical retropúbica abierta en un hospital de tercer nivel de la Ciudad de México.
MetodologíaSe realizó un estudio analítico, de carácter retrospectivo, observacional, incluyendo 52 pacientes sometidos a prostatectomía radical retropúbica abierta en un hospital de tercer nivel de la Ciudad de México. Se estableció la correlación entre cifras bajas de testosterona total con la suma de Gleason obtenida en la biopsia transrectal y reporte histopatológico definitivo, así como estado de márgenes quirúrgicos.
ResultadosSe encontró asociación estadísticamente significativa entre los niveles séricos disminuidos de testosterona total con suma de Gleason de 8 o mayor en reporte definitivo tras prostatectomía radical (p=0.00165), márgenes quirúrgicos positivos (p=0.0148) y presencia de enfermedad localmente avanzada tras el análisis con prueba exacta de Fisher (p=0.0110).
ConclusionesEl presente estudio muestra resultados positivos con relación a la influencia de testosterona total sobre las variables histopatológicas determinantes de supervivencia cáncer específica en cáncer de próstata localizado con respecto a múltiples series reportadas en la literatura.
The role of hormonal influence on prostate cancer is reflected mainly on the effect of androgen deprivation therapy in metastatic disease. Nevertheless, in localized prostate cancer there is increasing evidence of a more aggressive clinical course directly correlated with low serum total testosterone levels.
AimTo analyze the correlation between preoperative serum total testosterone levels and the histologic grade obtained through transrectal biopsy and the definitive anatomopathologic report in patients that underwent open radical retropubic prostatectomy at a tertiary care hospital in Mexico City.
MethodologyA retrospective, observational, analytic study was conducted that included 52 patients operated on with open radical retropubic prostatectomy at a tertiary care hospital in Mexico City. A correlation was established between low serum total testosterone levels and the Gleason score obtained through transrectal biopsy and the definitive histopathologic report, as well as surgical margin status.
ResultsA statistically significant association was found between low serum total testosterone levels and a Gleason score of 8 or higher in the definitive histopathologic report after radical prostatectomy (P=.00165), positive surgical margins (P=.0148), and the presence of locally advanced disease after the analysis with the Fisher's exact test (P=.0110).
ConclusionsThe present study showed positive results in relation to the influence of total testosterone on the histopathologic variables that determine cancer-specific survival in localized prostate cancer, consistent with numerous case series reported in the literature.
La relación entre cáncer de próstata y estimulación glandular androgénica fue motivo de la obtención del premio Nobel por parte de Charles Huggins en 1966. Las hormonas sexuales, incluidos los andrógenos, han sido implicadas en mecanismos de carcinogénesis, a través de modulación de proliferación celular, diferenciación y crecimiento tisular1–5.
El beneficio en la supervivencia derivado de la terapia de deprivación androgénica (bloqueo androgénico) en cáncer de próstata metastásico se encuentra bien establecido6. No obstante, el papel de la influencia androgénica en relación con el comportamiento del cáncer de próstata localizado no se encuentra completamente establecido.
El papel de los andrógenos resulta controversial con relación a la génesis y crecimiento tumoral en cáncer de próstata7. También la asociación entre resultados anatomopatológicos adversos con niveles bajos de testosterona previo al manejo definitivo suscita controversias8–11. Existen múltiples análisis que han reportado la asociación de niveles bajos de testosterona con un incremento en la tasa de detección de cáncer de próstata en biopsia transrectal (BTR), así como presencia enfermedad mal diferenciada y localmente avanzada en el reporte histopatológico obtenido tras prostatectomía radical como intento de manejo definitivo12–17.
El presente estudio pretende analizar la correlación entre niveles séricos preoperatorios de testosterona total (TT) con el grado histológico obtenido en BTR y en el reporte anatomopatológico definitivo en pacientes sometidos a prostatectomía radical retropúbica abierta en un hospital de tercer nivel de la Ciudad de México.
Material y métodosSe realizó un estudio analítico, de carácter retrospectivo, observacional, incluyendo a 52 pacientes sometidos a prostatectomía radical retropúbica abierta en un hospital de tercer nivel de la Ciudad de México. Se incluyeron pacientes con expediente completo en la unidad a partir de marzo de 2012 hasta febrero de 2014.
Se seleccionaron expedientes con la siguiente información disponible: edad del paciente, niveles séricos preoperatorios de TT (obtenidos en un lapso de tiempo no mayor a 3 meses previos a la intervención quirúrgica), cifras preoperatorias de antígeno prostático específico (APE), etapa clínica al momento del diagnóstico (determinada por tacto rectal o por diagnóstico incidental por resección transuretral), puntaje de Gleason obtenido tras la realización de la BTR y en el reporte histopatológico definitivo tras la prostatectomía radical. Se incluyeron exclusivamente pacientes con la siguiente información disponible en el reporte histopatológico: estado de bordes quirúrgicos (positivo o negativo a infiltración neoplásica), presencia de enfermedad extracapsular o infiltración a vesículas seminales, y magnitud de afección tumoral y lateralidad en relación con la afección de los lóbulos prostáticos.
La distribución demográfica de las variables correspondientes se muestra en la tabla 1.
Distribución demográfica de las variables
| Variable | Valores |
|---|---|
| Edad | 57-78 años (media: 69) |
| Etapa clínica al momento de diagnóstico (T) | T1b: 5.7% (n=3) T1c: 49% (n=26) T2a: 26% (n=14) T2b: 11.3% (n=6) T2c: 5.7% (n=3) |
| Cifras de APE preoperatorio | 1.9-29.7ng/ml (media: 12.58) |
| Testosterona total preoperatoria | 210-460ng/dl (media: 337.86) |
| Pacientes con testosterona total <300ng/ml | 36.5% (n=19) |
| Pacientes con testosterona total >300ng/ml | 65.3% (n=34) |
| Grado histológico en biopsia transrectal | Gleason menor a 8: 90.5% (n=48) Gleason 8 o mayor: 7.6% (n=4) |
| Grado histológico en reporte histopatológico definitivo | Gleason menor a 8: 80.7% (n=42) Gleason 8 o mayor: 19.2% (n=10) |
| Etapa T en reporte histopatológico definitivo | pT2a: 25% (n=13) pT2b: 1.9% (n=1) pT2c: 50% (n=26) pT3a: 13.4% (n=7) pT3b: 9.6% (n=5) |
| Estado de márgenes quirúrgicos | Márgenes positivos: 32.6% (n=17) Márgenes negativos: 67.3% (n=35) |
Una vez completada la información mediante la revisión retrospectiva del expediente correspondiente, se estableció el grado de asociación entre la presencia de hipogonadismo preoperatorio (definido como cifras de TT menores a 300ng/ml) con los siguientes parámetros: cifras preoperatorias de APE, presencia de enfermedad de alto grado en el reporte de la BTR (definida como Gleason igual o mayor a 8), presencia enfermedad de alto grado, estado de los márgenes quirúrgicos y enfermedad localmente avanzada en la pieza histopatológica definitiva (definida como extensión extracapsular o a vesículas seminales).
Se estableció el grado de asociación y de significación estadística en las variables analizadas mediante la prueba exacta de Fisher. Se analizó asimismo el grado de correlación entre cifras de APE preoperatorio con las cifras de TT. La totalidad del análisis estadístico se realizó con apoyo del software GraphPad Prism 6.0 (La Jolla, California, EE. UU.).
ResultadosTras el análisis estadístico para establecer el grado de asociación entre las variables histopatológicas comentadas, se obtuvieron los siguientes resultados:
Un total de 17 pacientes mostraron un nivel de TT bajo en presencia de enfermedad con suma de Gleason menor a 8 tras la realización de BTR, mientras que 31 mostraron niveles normales. Solamente 4 pacientes obtuvieron una suma de Gleason de 8 en el espécimen de BTR (uno solo con niveles disminuidos de TT). No se encontró asociación significativa entre las cifras de TT preoperatoria disminuidas con un Gleason de 8 (p=1).
Posterior al análisis del reporte histopatológico definitivo, un total de 42 pacientes mostraron enfermedad con suma de Gleason menor a 8 (80.7%), mientras que 10 mostraron un puntaje de Gleason de 8 o mayor (19.2%). Diez de 42 pacientes con enfermedad con suma de Gleason menor a 8 tuvieron cifras disminuidas de TT preoperatoria y 32 cifras normales. Ocho de 10 pacientes del grupo con suma de Gleason 8 o mayor mostraron cifras disminuidas de TT preoperatoria. La asociación entre estas variables resultó estadísticamente significativa (p=0.0016).
En relación con la etapa T determinada por reporte histopatológico, un total de 42 pacientes (80.7%) mostró enfermedad órgano confinada (pT2a, pT2b, pT2c), mientras que 10 pacientes (19.2%) mostró enfermedad localmente avanzada (pT3a y pT3b). Nueve pacientes del grupo con enfermedad órgano confinada mostraron cifras bajas de TT, y 31 cifras normales. Del grupo con evidencia de enfermedad extracapsular o con afección de vesículas seminales, 8 pacientes mostraron disminución en cifras de TT, mientras que 4 evidenciaron cifras dentro de rango. La prueba de Fisher arrojó un resultado estadísticamente significativo (p=0.01104).
El estudio de los márgenes mostró un total de 35/52 pacientes (67.3%) con bordes negativos a infiltración tumoral, mientras que 17/52 (32.6%) evidenciaron bordes positivos. Ocho pacientes del grupo con bordes negativos mostraron cifras bajas de TT preoperatoria, y 27 cifras normales. Con respecto al grupo con bordes positivos, 10/17 pacientes mostraron cifras bajas de TT en el período preoperatorio, y únicamente 7 cifras normales. El análisis estadístico mostró una asociación estadísticamente significativa (p=0.0148).
Finalmente, se calculó el grado de correlación entre las cifras de APE preoperatorio con los niveles séricos de TT, mediante la prueba de Spearman, resultando un valor de r de −0.035, siendo el valor de p=0.80516, concluyéndose como no significativo.
DiscusiónEl interés del presente estudio surge a partir de observaciones reportadas en estudios previos, que establecen una asociación potencial entre las cifras de TT y el comportamiento biológico del cáncer de próstata. La definición de hipogonadismo se basa en las cifras de TT; se ha tomado como referencia el valor inferior a 300ng/dl, en función del parámetro definido en múltiples estudios clínicos y en el laboratorio clínico de nuestra unidad.
La prevalencia de hipogonadismo en la población estudiada fue del 36.5%, lo cual resulta en una proporción de pacientes superior a las cifras de otros estudios clínicos similares18,19. No obstante, los resultados del análisis estadístico resultan consistentes en términos de asociación significativa entre niveles séricos disminuidos de TT con variables representativas del comportamiento biológico del cáncer de próstata.
Consideramos que nuestro estudio arroja conclusiones relevantes, teniendo presente que no existe información disponible con respecto a la influencia hormonal de la testosterona preoperatoria sobre el comportamiento clínico del cáncer de próstata en población mexicana. No obstante, como hemos mencionado previamente, existe información disponible en la literatura que muestra una tendencia a la correlación entre niveles séricos bajos de testosterona y un comportamiento clínico más agresivo del cáncer de próstata.
Una posible explicación al respecto radica en la hipótesis que señala que las células neoplásicas propias del cáncer de próstata producen cierta sustancia capaz de inducir una disrupción del eje hipofisario-gonadal que culmina en la supresión de la producción de andrógenos20,21. Existe asimismo, una hipótesis alterna en la literatura, que enuncia una potencial supresión androgénica por parte de tumores de alto grado histológico, o, en una manera más general, cambios hormonales propios de enfermedades crónicas22.
A partir del estudio de Morgentaler y Rhoden23, se ha propuesto el nivel sérico bajo de testosterona como un marcador de potencial mal pronóstico en pacientes con cáncer de próstata. Otras observaciones, como la de Teloken et al.24 si bien no demostraron diferencias en términos de etapa anatomopatológica, perforación capsular o infiltración a vesículas seminales, sí mostraron una asociación significativa con el estado de los márgenes quirúrgicos en pacientes con enfermedad clínicamente localizada.
De igual manera, esta última observación es consistente con el estudio retrospectivo de Masengill et al.10 donde se demostró un nivel de TT preoperatorio menor en pacientes con enfermedad localmente avanzada con respecto a aquellos con enfermedad órgano confinada. Imamoto et al.11 reportaron de igual manera, en un análisis multivariado, cifras bajas de TT pretratamiento como un predictor independiente de extensión extraprostática. Isom-Batz et al.25 mostraron asimismo una correlación positiva en el análisis multivariado de cifras bajas de TT con etapa clínica, grado histológico en biopsia y cifras de APE en pacientes sometidos a PR. De igual manera, Hoffman et al.26 demostraron que pacientes con diagnóstico reciente de cáncer de próstata y nivel de testosterona libre disminuido, también exhiben mayor extensión tumoral en especímenes de BTR.
La influencia hormonal de otras sustancias como 17 beta-estradiol y gonadotropinas, en conjunto con niveles de testosterona disminuidos, fue demostrada en el estudio de Schatzl et al.27 en asociación significativa con la afección tumoral tras BTR.
Sin embargo, nuestro estudio no mostró una correlación significativa con el puntaje de Gleason obtenido en la BTR, ni con niveles séricos preoperatorios de APE. Ello puede estar relacionado con el hecho de que solamente una pequeña proporción de la muestra (7.6%) exhibieron un grado histológico considerado alto en el reporte de la BTR.
Finalmente, otras observaciones muestran de manera consistente la influencia de los niveles séricos de testosterona sobre la respuesta a hormonoterapia (Chen et al.28) y sobre la recidiva sistémica en pacientes sometidos a radioterapia por cáncer de próstata inicialmente localizado (Zagars et al.29).
A pesar de este número importante de estudios que muestran una correlación entre los niveles bajos de TT y variables histopatológicas adversas, el estudio de Salonia et al.30 que incluyó a 673 pacientes, mostró, en contraste, una falta de asociación estadísticamente significativa del hipogonadismo preoperatorio con enfermedad prostática de alto riesgo.
Una limitación de nuestro estudio es su carácter retrospectivo, hecho que no permite el análisis a largo plazo del comportamiento clínico del cáncer de próstata en la muestra de pacientes, en particular el grado de recurrencia bioquímica posterior a tratamiento adyuvante (p. ej., RT adyuvante ante la evidencia de bordes positivos o enfermedad extracapsular), y si ello guarda correlación con los niveles bajos de TT previo a la PR. Asimismo, el volumen de la muestra puede ser considerado bajo, tomando en cuenta el número de pacientes en estudio con planteamiento metodológico similar, no obstante, las conclusiones resultan consistentes en términos de variables histopatológicas adversas y motivan la necesidad de un segundo tratamiento.
ConclusionesEl presente estudio muestra resultados consistentes en relación con la influencia de la TT sobre las variables histopatológicas determinantes de supervivencia cáncer específica y necesidad de tratamiento adyuvante en cáncer de próstata localizado. Debido a la naturaleza retrospectiva de este análisis, no es posible situar la TT como un parámetro que deba evaluarse en forma rutinaria para establecer el curso clínico del cáncer de próstata localizado; sin embargo, en estudios prospectivos con seguimiento a largo plazo que permitan determinar asociación con otras variables de importancia clínica (p. ej., recurrencia bioquímica), sería factible establecerse como variable pronóstica independiente y, a mayor instancia, incorporarse al desarrollo de nomogramas de predicción clínica.
FinanciaciónNo se recibió patrocinio de ningún tipo para llevar a cabo este artículo.
Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.