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cognitivos, y afecta al menos al 0,7% de la población<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0590"><span class="elsevierStyleSup">1,2</span></a>.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La sintomatología de la esquizofrenia es heterogénea, no existiendo ningún síntoma patognomónico de la misma. Además, su diagnóstico presenta dificultades, ya que se basa en información subjetiva, proporcionada por los propios pacientes, o en la habilidad del clínico para hacer inferencias, en vez de en marcadores, como las pruebas de laboratorio o de neuroimagen. Por ello, la investigación actual está centrada en la búsqueda de esos marcadores que permitan una evaluación de los resultados más sensible y precisa. Así, se han investigado tanto marcadores biológicos como neuropsicológicos o del fenotipo psiquiátrico. Chan et al. (2014) han hecho una revisión de una selección de estudios sobre biomarcadores sanguíneos en pacientes con esquizofrenia, trastorno bipolar y trastorno depresivo mayor para enfatizar la importancia de implementar biomarcadores válidos que permitan no solo el diagnóstico y el tratamiento efectivo, sino también mejorar el pronóstico de los pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. El <span class="elsevierStyleItalic">National Institute of Mental Health</span>, por su parte, ha puesto en marcha el <span class="elsevierStyleItalic">Research Domain Criteria Project</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0605"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>, cuyo objetivo es aumentar el conocimiento sobre las relaciones cerebro-conducta e infundir este conocimiento sobre la disfunción neural en la práctica clínica para poder desarrollar tratamientos más efectivos.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El propósito de este estudio es ofrecer una revisión del estado actual de los biomarcadores sanguíneos de las dimensiones psicopatológicas de la esquizofrenia.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Dimensión positiva</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Respecto a la dimensión positiva de la esquizofrenia, su evaluación no plantea problemas ya que los instrumentos utilizados tradicionalmente la miden de forma adecuada. Las 2 escalas más ampliamente utilizadas y que se han empleado para su evaluación tanto en investigación como en la práctica clínica han sido la <span class="elsevierStyleItalic">Scale for the Assessment of Positive Symptoms</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0610"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> y la <span class="elsevierStyleItalic">Positive and Negative Syndrome Scale for Schizophrenia</span> (PANSS)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0615"><span class="elsevierStyleSup">6–8</span></a>.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con respecto a los biomarcadores de la dimensión positiva, se ha observado una relación significativa entre los niveles de triglicéridos en suero y los síntomas positivos evaluados con la escala positiva de la PANSS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0630"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>. Además, se ha observado una relación negativa estadísticamente significativa entre los niveles de glucosa en plasma y los síntomas positivos valorados con la PANSS, evidenciando que el metabolismo de la glucosa alterado podría estar asociado con la patogénesis y la sintomatología de la esquizofrenia en fases tempranas de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0635"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>. Estos autores concluyen que los factores que mejor predicen los niveles de glucosa en pacientes con esquizofrenia son la resistencia insulínica, la insulina y la puntuación en sintomatología positiva de la PANSS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0635"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>. El aumento de peso durante el tratamiento antipsicótico, por su parte, predice una mejoría en el síndrome psicótico y en la sintomatología positiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0640"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Además, se han observado alteraciones en varios parámetros inflamatorios: la interleucina (IL)-1β parece aumentar sus niveles en episodios agudos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0645"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a> y en fases iniciales de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0650"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>, el TGF-β y la IL-6 también muestran un aumento de sus niveles en los episodios agudos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0645"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>. Una mayor sintomatología positiva (alucinaciones y delirios) parece relacionada con la expresión de interleucinas en los pacientes con esquizofrenia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0655"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>; así, por ejemplo, Dimitrov et al. (2013)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0660"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> encontraron una asociación positiva entre los niveles de IL-6 y la sintomatología positiva evaluada mediante la PANSS. El factor de necrosis tumoral (TNF)-α también se ha relacionado con la gravedad de la dimensión positiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0665"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>, así como con el número de hospitalizaciones y episodios de descompensación que reflejan una mayor gravedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0670"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>, apuntando a la posibilidad de que sea un biomarcador específico de esta dimensión. 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Además, Marder et al. (1997) establecieron, mediante un análisis factorial, el factor negativo de la PANSS. Sin embargo, la PANSS e incluso el factor negativo obtenido por Marder et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0700"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a> presentan limitaciones psicométricas y conceptuales importantes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0705"><span class="elsevierStyleSup">24,25</span></a>.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta dimensión negativa ha ido adquiriendo en los últimos años mayor interés debido al reto diagnóstico y terapéutico que supone y al gran impacto que provoca, junto con los síntomas cognitivos, sobre el funcionamiento de las personas que tienen esquizofrenia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0705"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>. Los síntomas negativos muestran una mínima respuesta a la medicación antipsicótica y por ello son una diana atractiva para el desarrollo de nuevos tratamientos. Sin embargo, ningún antipsicótico utilizado hasta el momento ha demostrado ser eficaz para el tratamiento de dichos síntomas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0715"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>. Además, el reconocimiento, la evaluación y el registro de estos síntomas son inferiores a los de los síntomas positivos a pesar de su persistencia e impacto, en parte debido a las limitaciones de las herramientas de evaluación. Sin embargo, gracias a la iniciativa del <span class="elsevierStyleItalic">National Institute of Mental Health</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0720"><span class="elsevierStyleSup">27–29</span></a>, la evaluación psicométrica está experimentando un gran desarrollo y refinamiento metodológico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0705"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a> debido a la creación de nuevas escalas, como la <span class="elsevierStyleItalic">Clinical Assessment Interview for Negative Symptoms</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0735"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a> y la <span class="elsevierStyleItalic">Brief Negative Symptom Scale</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0740"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>.</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto a los biomarcadores de la dimensión negativa, se ha observado en estudios post mórtem del cerebro y del líquido cefalorraquídeo de pacientes con esquizofrenia con síntomas negativos una reducción en la actividad dopaminérgica, noradrenérgica y serotoninérgica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0745"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>. El ensanchamiento ventricular está asociado con la gravedad de los síntomas negativos, la baja actividad de las monoaminas y un metabolismo cerebral de la glucosa reducido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0745"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>. Además, una mejora en la transmisión glutamatérgica se ha asociado con una reducción en la sintomatología negativa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0745"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>. El estradiol, la más potente hormona femenina, influye no solo en los caracteres sexuales primarios y secundarios, sino también en el crecimiento embrionario y fetal y en el desarrollo de redes aminérgicas cerebrales, implicadas en la esquizofrenia. El estradiol presentaría propiedades neuroprotectoras que podrían ser relevantes para el curso de la esquizofrenia y que podrían explicar la diferencias de género que existen con respecto a la progresión, los síntomas negativos y la respuesta terapéutica en los pacientes con esquizofrenia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0745"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>. Según Kaneda y Ohmori (2005), las concentraciones de estradiol serían un posible biomarcador de la sintomatología negativa en varones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0750"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>. También se han planteado los niveles de S100B (proteína producida por las astroglias que regula el balance entre la proliferación y la diferenciación de neuronas y células gliales) en suero como posible biomarcador de los síntomas negativos en la esquizofrenia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0755"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>.</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El ácido araquidónico, un ácido graso poliinsaturado omega-6 PUFA, y el ácido docosahexaenoico, un ácido graso poliinsaturado omega-3 PUFA, se encuentran negativamente correlacionados con el síndrome negativo en pacientes con esquizofrenia y el tratamiento antipsicótico parece aumentar esos niveles<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0760"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>. Según Chen et al. (2014)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0765"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>, los triglicéridos y el colesterol HDL son posiblemente los 2 principales componentes lipídicos implicados en el desarrollo de la esquizofrenia y del síndrome negativo, observándose una relación negativa entre la sintomatología negativa y los triglicéridos, y una relación positiva con el colesterol HDL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0765"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>). En otro estudio se ha observado cómo niveles elevados de triglicéridos y colesterol total se asocian con una disminución en la sintomatología negativa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0770"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>. Además, los síntomas negativos correlacionan de manera negativa con el IMC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0765"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>. Asimismo, se ha observado una mayor prevalencia del síndrome metabólico en pacientes con esquizofrenia con sintomatología negativa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0775"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Algunos estudios han observado otras anomalías metabólicas, como la diabetes, en pacientes con esquizofrenia. El riesgo incrementado de esta parece independiente del uso de antipsicóticos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0780"><span class="elsevierStyleSup">39,40</span></a> o de unos pobres hábitos de salud, y además, se observa un riesgo incrementado incluso en los familiares de estos pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0785"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>. Sin embargo, un estudio reciente observa un estado glucémico comparable entre pacientes con esquizofrenia sin tratamiento antipsicótico y controles sanos, siendo posteriormente el tratamiento antipsicótico el que estuvo asociado con una alteración en la regulación de la glucosa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0790"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>. En un estudio en el que se compararon 3 grupos: pacientes con psicosis no afectivas con síndrome deficitario, es decir, con síntomas negativos primarios y falta de malestar o disforia; pacientes con psicosis sin este síndrome, ambos recientemente diagnosticados y, por tanto, sin tratamiento antipsicótico previo; y sujetos control, se observaron concentraciones de glucosa significativamente superiores en pacientes con psicosis sin síndrome deficitario comparados con los pacientes con síndrome deficitario, y estos últimos, a su vez, presentaban niveles significativamente superiores que los sujetos controles. Sin embargo, tal y como concluyen estos autores, los resultados no son consistentes con una interpretación según la cual el grupo con síndrome deficitario tendría una forma más grave de la misma disfunción, es decir, un metabolismo de la glucosa anómalo. Aunque demostrarían que las diferencias entre síndrome deficitario versus no síndrome deficitario se extienden más allá de la psicopatología<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0795"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>. Por otro lado, se ha planteado la implicación del gen PPARγ en la alteración de los niveles de glucosa; sin embargo, no se sabe si este gen podría modificar el riesgo de anomalías metabólicas o de psicosis, o causar anomalías metabólicas que conduzcan a la psicosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0800"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>.</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los niveles de prolactina en pacientes con esquizofrenia también se han asociado con una mayor sintomatología negativa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0805"><span class="elsevierStyleSup">44–46</span></a>, pero no con la positiva o con la psicopatología general<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0810"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>.</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con respecto a los parámetros inmunoinflamatorios, las IL-1 e IL-6 y el TNF-α se han asociado con los síntomas negativos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0820"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>. Además, los mayores niveles de PCR en pacientes con esquizofrenia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0825"><span class="elsevierStyleSup">48,49</span></a> se han relacionado con una mayor gravedad psicopatológica reflejada en la puntuación total de la PANSS<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0835"><span class="elsevierStyleSup">50,51</span></a>, en la subescala negativa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0835"><span class="elsevierStyleSup">50,51</span></a> y en la subescala general<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0835"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>. Sin embargo, no se ha observado con la subescala positiva en algunos estudios<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0835"><span class="elsevierStyleSup">50,51</span></a>, aunque no en todos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0680"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>.</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Dimensión depresiva</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con respecto a la dimensión afectiva de la esquizofrenia, los síntomas depresivos son comunes y suponen un componente central de esta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0845"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>. Además, se asocian con una alta tasa de recaídas, ideación suicida, un aumento de la mortalidad, un reducido ajuste social y una pobre calidad de vida<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0850"><span class="elsevierStyleSup">53–55</span></a>. El nivel de depresión se ha evaluado tanto con escalas específicas para esta población, como por ejemplo la Escala de Depresión de Calgary<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0865"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>, como con escalas generales empleadas en pacientes con trastornos depresivos, como la Escala de Hamilton para la Depresión<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0870"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>.</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Según Chiappelli et al. (2015)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0875"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a> no hay ningún biomarcador para la depresión en esquizofrenia, aunque proponen como uno de los potenciales biomarcadores neuroquímicos la concentración cerebral reducida de mioinositol. El factor neurotrófico derivado del cerebro, por su parte, se han relacionado de manera positiva con los síntomas depresivos en esquizofrenia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0880"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>.</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">También, los bajos niveles de colesterol han sido asociados con la depresión y los trastornos afectivos, ya que pueden disminuir la expresión de los receptores serotoninérgicos y causar una reducción en la actividad serotoninérgica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0885"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>. Sin embargo, en los últimos años esta relación se ha puesto en duda ya que algunos autores no han observado ninguna relación entre el nivel de colesterol y los trastornos psiquiátricos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0890"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a>. El síndrome metabólico se ha relacionado con la depresión en esquizofrenia, en concreto con el humor deprimido, el insomnio medio y el retardo o inhibición<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0895"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a>.</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto a los marcadores inmunoinflamatorios, los mayores niveles de PCR se han relacionado con la depresión tanto en pacientes no psicóticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0900"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a> como en pacientes con esquizofrenia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0840"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>. Wen et al. (2012)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0905"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a> observaron niveles bajos de ácido úrico, potencial agente antioxidante, en la depresión, pero no en otros trastornos como la esquizofrenia; sin embargo, no hay estudios que se centren en evaluarlos en pacientes con esquizofrenia con predominio de sintomatología depresiva.</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Finalmente, la expresión del ácido graso amida hidrolasa, un marcador del sistema endocannabinoide, ha mostrado una relación negativa con la sintomatología depresiva en PEP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0910"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a>.</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Dimensión cognitiva</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Finalmente, los fallos neurocognitivos han sido también ampliamente documentados y se han considerado una característica central de la esquizofrenia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0915"><span class="elsevierStyleSup">66–70</span></a>. Estos fallos serían relativamente independientes de los síntomas psicóticos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0940"><span class="elsevierStyleSup">71,72</span></a> y detectables antes de cualquier signo de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0950"><span class="elsevierStyleSup">73,74</span></a>. Además, el deterioro cognitivo mostrado por los pacientes durante un episodio psicótico es similar al observado en esos mismos pacientes cuando los síntomas están bajo control<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0960"><span class="elsevierStyleSup">75</span></a>. Por ello, las correlaciones entre la gravedad de los síntomas psicóticos y las medidas de evaluación cognitiva observadas son normalmente cero<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0965"><span class="elsevierStyleSup">76,77</span></a>. Por otro lado, un subgrupo de familiares de primer grado de pacientes con esquizofrenia sin síntomas psicóticos ha mostrado un patrón de alteraciones cognitivas similares a las encontradas en pacientes con esquizofrenia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0975"><span class="elsevierStyleSup">78,79</span></a>, evidenciando que ciertas alteraciones cognitivas podrían ser componentes de una vulnerabilidad genética para la esquizofrenia.</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los fallos cognitivos más frecuentes incluyen déficits en la atención, la memoria (episódica y de trabajo), la coordinación visoespacial y las funciones ejecutivas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0985"><span class="elsevierStyleSup">80–85</span></a>. Los datos muestran una fuerte conexión entre esos fallos y el grado de funcionamiento en pacientes con esquizofrenia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0930"><span class="elsevierStyleSup">69,86</span></a>. Por tanto, la presencia y la gravedad de los síntomas cognitivos deben ser consideradas un factor importante para determinar la evolución de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1020"><span class="elsevierStyleSup">87,88</span></a>, ya que están asociadas con un curso de la enfermedad más grave y un uso frecuente de los servicios psiquiátricos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1030"><span class="elsevierStyleSup">89</span></a>.</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El incremento del conocimiento sobre los fallos neurocognitivos y su impacto en el funcionamiento ha hecho que exista un mayor interés por las posibles intervenciones que podrían aliviar estos déficits y por la creación de baterías estandarizadas que permitan medir la neurocognición. Por ese motivo, el <span class="elsevierStyleItalic">National Institute of Mental Health</span> planteó la iniciativa <span class="elsevierStyleItalic">Measurement and Treatment Research to Improve Cognition in Schizophrenia</span> o MATRICS, siendo uno de sus objetivos la creación por consenso de una batería cognitiva que permitiera evaluar dicha dimensión en ensayos clínicos sobre esquizofrenia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1035"><span class="elsevierStyleSup">90</span></a>. Además, existen otras pruebas neuropsicológicas disponibles para la esquizofrenia y otras psicosis, como la <span class="elsevierStyleItalic">Brief Assessment of Cognition in Schizophrenia</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1040"><span class="elsevierStyleSup">91</span></a> o la <span class="elsevierStyleItalic">Screen for Cognitive Impairment in Psychiatry</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1045"><span class="elsevierStyleSup">92</span></a>.</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En estudios post mórtem del cerebro y del líquido cefalorraquídeo de pacientes con esquizofrenia la actividad serotoninérgica parece reducida no solo en aquellos con sintomatología negativa, sino también en los que presentan daños en la función cognitiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0745"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>. Además, una mayor actividad hipocampal es una característica de la esquizofrenia que se ha encontrado ampliamente asociada con la disfunción cognitiva, por lo que se plantea como biomarcador candidato para el desarrollo terapéutico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1050"><span class="elsevierStyleSup">93</span></a>.</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto a las determinaciones analíticas, Krakowski y Czobor (2011)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1055"><span class="elsevierStyleSup">94</span></a> observaron una relación positiva entre los niveles de colesterol y la cognición en pacientes con esquizofrenia, asociación que fue especialmente marcada con la memoria verbal. Además, no observaron interacción entre la medicación, en los distintos grupos de pacientes (clozapina, olanzapina o haloperidol), y el nivel de colesterol, es decir, la relación positiva era independiente de la medicación. Algunas de las explicaciones que se han dado a estos hallazgos es que las concentraciones de colesterol en suero pueden influir en la neurotransmisión serotoninérgica y colinérgica, o que correlacionan con los ácidos grasos poliinsaturados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1055"><span class="elsevierStyleSup">94,95</span></a>. El colesterol podría ser un marcador de los ácidos grasos poliinsaturados, los cuales están implicados en la composición de la membrana neuronal y en la síntesis de neurotransmisores colinérgicos y serotoninérgicos. Sin embargo, en pacientes con trastorno bipolar eutímicos se ha observado que aquellos que presentan obesidad tienen un peor desempeño cognitivo comparados con pacientes con trastorno bipolar y controles sanos con peso normal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1065"><span class="elsevierStyleSup">96</span></a>. Estos autores plantean que hay varios factores que pueden moderar la asociación entre obesidad y cognición en el trastorno bipolar, como datos antropométricos y lipometría, que pueden mediar el impacto de la distribución de la grasa corporal en la cognición<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1065"><span class="elsevierStyleSup">96</span></a>.</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En relación con la glucosa, se ha observado que los niveles disminuidos de esta tienen un efecto de facilitación en pacientes con esquizofrenia durante tareas de autocontrol cognitivo, pero no durante tareas de autocontrol físico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1070"><span class="elsevierStyleSup">97</span></a>.</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente, se han relacionado los marcadores inflamatorios con la función cognitiva en la esquizofrenia, evidenciando una asociación entre la presencia de inflamación y un peor desempeño cognitivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1075"><span class="elsevierStyleSup">98</span></a>. En PEP se ha observado también una relación entre los déficits cognitivos y el estrés oxidativo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1080"><span class="elsevierStyleSup">99</span></a>. Los pacientes con PEP tienen niveles inferiores de antioxidantes, catalasa y glutatión peroxidasa comparados con los controles sanos. Los niveles de MCP-1 se asocian negativamente con el aprendizaje y la memoria (verbal y de trabajo), mientras que los niveles de nitrito se asocian negativamente con la función ejecutiva. Finalmente, los niveles de glutatión se asocian positivamente con la función ejecutiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1080"><span class="elsevierStyleSup">99</span></a>. La homocisteína, otro marcador oxidativo, que se encuentra elevado en pacientes con esquizofrenia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1085"><span class="elsevierStyleSup">100,101</span></a>, parece tener un papel importante en los procesos cognitivos tal y como se ha observado en estudios que miden los niveles de homocisteína en sujetos ancianos sanos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1095"><span class="elsevierStyleSup">102,103</span></a>. Partiendo de esos datos, se ha planteado que niveles elevados de homocisteína podrían contribuir al daño cognitivo observado en pacientes con esquizofrenia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1105"><span class="elsevierStyleSup">104,105</span></a>. Sin embargo, en algunos estudios con PEP no se ha observado ninguna asociación entre los niveles de homocisteína y cognición, evidenciando que los niveles de homocisteína pueden variar con el estado clínico, produciéndose niveles más elevados en las fases más avanzadas de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1115"><span class="elsevierStyleSup">106,107</span></a>.</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las citocinas podrían tener también un papel central en funciones complejas del SNC como la cognición. Así, la IL-1, la IL-6 y el TNF-α se han asociado con el deterioro cognitivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0820"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>. El papel proinflamatorio de las citocinas está mediado por las prostaglandinas y la COX-2. Se ha planteado que la COX-2 está implicada en la función cognitiva, ya que modelos animales han observado que tiene un papel inhibitorio en la fuerza de la conectividad sináptica, crítica para el aprendizaje y la consolidación de la memoria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1125"><span class="elsevierStyleSup">108</span></a>. Además, Muller et al. (2005)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1130"><span class="elsevierStyleSup">109</span></a> observaron un efecto positivo en pensamiento conceptual y pensamiento abstracto con la inhibición farmacológica de la COX-2, evidenciando que la inhibición de la COX2 probablemente influye en diferentes aspectos de la cognición, específicamente en aquellos relacionados con el córtex prefrontal. Zhang et al. (2012)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1135"><span class="elsevierStyleSup">110</span></a> observaron una relación entre el índice visoespacial/construccional y la IL-18. Los modelos animales muestran el papel neuroprotector de las prostaglandinas en el SNC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1140"><span class="elsevierStyleSup">111</span></a>. Un estudio reciente llevado a cabo con PEP observa una relación entre la atención sostenida y el 15d-PGJ2 después de controlar posibles factores de confusión (edad, sexo, años de educación, IMC, cannabis, tabaco y el nivel de antipsicóticos); un mejor desempeño en tareas de atención sostenida se asociaron con unos niveles más elevados de expresión antiinflamatoria (15d-PGJ2), por lo que plantean la posibilidad de considerarlo como un factor protector para la cognición<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1120"><span class="elsevierStyleSup">107</span></a>. Finalmente, los niveles elevados de PCR en suero se han asociado con la gravedad del daño cognitivo en pacientes con esquizofrenia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0835"><span class="elsevierStyleSup">50,112–114</span></a> y en pacientes con trastorno bipolar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1160"><span class="elsevierStyleSup">115</span></a>. Además, un estudio reciente observó la asociación entre niveles incrementados de PCR y alteraciones sensoriales (supresión alterada de la P50) en pacientes con esquizofrenia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1165"><span class="elsevierStyleSup">116</span></a>.</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Finalmente, diferentes elementos del sistema endocannabinoide se han asociado con distintos dominios cognitivos en PEP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1170"><span class="elsevierStyleSup">117</span></a>.</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Conclusiones</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La investigación actual en esquizofrenia está centrada en la búsqueda de biomarcadores que permitan una evaluación y un diagnóstico menos subjetivo. Así, se han estudiado biomarcadores relacionados no solo con la esquizofrenia en general, sino con cada una de sus dimensiones.</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La dimensión positiva se ha relacionado de manera positiva con los triglicéridos y de manera negativa con la glucosa y el aumento de peso. Además, se han observado parámetros inmunoinflamatorios (IL-1β, TGF-β, IL-6, TNF-α, PCR) relacionados de manera positiva con los episodios agudos.</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto a la dimensión negativa, se ha relacionado de manera positiva con el ensanchamiento ventricular, los niveles de S100B en suero, el colesterol HDL, el síndrome metabólico, la prolactina y con parámetros inmunoinflamatorios (IL-1, IL-6, TNF-α, PCR), y de manera negativa con la actividad de dopamina, noradrenalina, serotonina, estradiol, ácido araquidónico, ácido docosahexaenoico, triglicéridos, IMC, colesterol total y glucosa.</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La dimensión depresiva se ha relacionado de manera positiva con el factor neurotrófico derivado del cerebro, el síndrome metabólico y la PCR, y de manera negativa con la concentración cerebral de mioinositol.</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Finalmente, la dimensión cognitiva se ha relacionado de manera positiva con el colesterol. Por otro lado, la actividad serotoninérgica reducida, la mayor actividad hipocampal y los parámetros inmunoinflamatorios (homocisteína, IL-1, IL-6, TNF-α, PCR) se han relacionado con el deterioro cognitivo. Además, hay biomarcadores que se han asociado con tareas cognitivas específicas.</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin embargo, a pesar de todos estos estudios, hasta el momento ninguno de los biomarcadores estudiados ha demostrado unos niveles de precisión adecuados para contribuir al diagnóstico y el tratamiento de las personas con esquizofrenia.</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Conflicto de intereses</span><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:12 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres750512" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0005" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec753202" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "xres750513" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0010" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec753201" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Dimensión positiva" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Dimensión negativa" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Dimensión depresiva" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Dimensión cognitiva" ] 9 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Conclusiones" ] 10 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 11 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2016-04-12" "fechaAceptado" => "2016-04-28" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec753202" "palabras" => array:5 [ 0 => "Biomarcadores" 1 => "Esquizofrenia" 2 => "Cognición" 3 => "Síntomas positivos" 4 => "Síntomas negativos" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec753201" "palabras" => array:5 [ 0 => "Biomarkers" 1 => "Schizophrenia" 2 => "Cognition" 3 => "Positive symptoms" 4 => "Negative symptoms" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<span id="abst0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">La sintomatología de la esquizofrenia es heterogénea, no existiendo ningún síntoma patognomónico de la misma. Además, su diagnóstico presenta dificultades, ya que se basa en información subjetiva en lugar de en marcadores. El propósito de este estudio es ofrecer una revisión del estado actual de los biomarcadores sanguíneos de las dimensiones psicopatológicas de la esquizofrenia. En pacientes con esquizofrenia se han observado disfunciones inflamatorias, hormonales o metabólicas y se ha intentado establecer los biomarcadores responsables de esas disfunciones. La identificación de estos podría contribuir al diagnóstico y tratamiento de la esquizofrenia.</p></span>" ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<span id="abst0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Symptomatology of schizophrenia is heterogeneous, there is not any pathognomonic symptom. Moreover, the diagnosis is difficult, since it is based on subjective information, instead of markers. The purpose of this study is to provide a review of the current status of blood-based biomarkers of psychopathological dimensions of schizophrenia. Inflammatory, hormonal or metabolic dysfunctions have been identified in patients with schizophrenia and it has attempted to establish biomarkers responsible for these dysfunctions. 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Biomarcadores sanguíneos diferenciales de las dimensiones psicopatológicas de la esquizofrenia
Differential blood-based biomarkers of psychopathological dimensions of schizophrenia
Leticia Garcia-Alvareza,b,c,
, Maria Paz Garcia-Portillaa,b,c,d, Leticia Gonzalez-Blancoc,d, Pilar Alejandra Saiz Martineza,b,c,d, Lorena de la Fuente-Tomasc, Isabel Menendez-Mirandac,d, Celso Iglesiasc,d, Julio Bobesa,b,c,d
Autor para correspondencia
a Centro de Investigación Biomédica en Red de Salud Mental (CIBERSAM), Oviedo, Asturias, España
b Instituto de Neurociencias del Principado de Asturias (INEUROPA), Asturias, España
c Área de Psiquiatría, Universidad de Oviedo, Asturias, España
d Servicio de Salud del Principado de Asturias (SESPA), Asturias, España
Artículo
Este artículo está disponible en español
Biomarcadores sanguíneos diferenciales de las dimensiones psicopatológicas de la esquizofrenia
Leticia Garcia-Alvarez, Maria Paz Garcia-Portilla, Leticia Gonzalez-Blanco, Pilar Alejandra Saiz Martinez, Lorena de la Fuente-Tomas, Isabel Menendez-Miranda, Celso Iglesias, Julio Bobes
10.1016/j.rpsm.2016.04.003Rev Psiquiatr Salud Ment. 2016;9:219-27
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Differential blood-based biomarkers of psychopathological dimensions of schizophrenia
Leticia Garcia-Alvarez, Maria Paz Garcia-Portilla, Leticia Gonzalez-Blanco, Pilar Alejandra Saiz Martinez, Lorena de la Fuente-Tomas, Isabel Menendez-Miranda, Celso Iglesias, Julio Bobes
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