Aspartil-proteasas y cáncer de mama | Revista de Senología y Patología Mamaria

array:19 ["pii" => "13038930" "issn" => "02141582" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2002-07-01" "documento" => "article" "crossmark" => 0 "subdocumento" => "fla" "cita" => "Rev Senol Patol Mamar. 2002;15:123-32" "abierto" => array:3 [ "ES" => false "ES2" => false "LATM" => false ] "gratuito" => false "lecturas" => array:2 [ "total" => 4924 "formatos" => array:3 [ "EPUB" => 62 "HTML" => 3342 "PDF" => 1520 ] ] "itemSiguiente" => array:15 [ "pii" => "13038931" "issn" => "02141582" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2002-07-01" "documento" => "article" "crossmark" => 0 "subdocumento" => "fla" "cita" => "Rev Senol Patol Mamar. 2002;15:133" "abierto" => array:3 [ "ES" => false "ES2" => false "LATM" => false ] "gratuito" => false "lecturas" => array:2 [ "total" => 2369 "formatos" => array:3 [ "EPUB" => 32 "HTML" => 1551 "PDF" => 786 ] ] "es" => array:8 [ "idiomaDefecto" => true "titulo" => "El rincón de Internet en Senología" "tienePdf" => "es" "tieneTextoCompleto" => "es" "paginas" => array:1 [ 0 => array:1 [ "paginaInicial" => "133" ] ] "contieneTextoCompleto" => array:1 [ "es" => true ] "contienePdf" => array:1 [ "es" => true ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "M Prats de Puig, M Izquierdo Sanz" "autores" => array:2 [ 0 => array:2 [ "Iniciales" => "M" "apellidos" => "Prats de Puig" ] 1 => array:2 [ "Iniciales" => "M" "apellidos" => "Izquierdo Sanz" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/13038931?idApp=UINPBA00004N" "url" => "/02141582/0000001500000003/v0_201308011410/13038931/v0_201308011410/es/main.assets" ] "itemAnterior" => array:15 [ "pii" => "13038929" "issn" => "02141582" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2002-07-01" "documento" => "article" "crossmark" => 0 "subdocumento" => "fla" "cita" => "Rev Senol Patol Mamar. 2002;15:115-22" "abierto" => array:3 [ "ES" => false "ES2" => false "LATM" => false ] "gratuito" => false "lecturas" => array:2 [ "total" => 23940 "formatos" => array:3 [ "EPUB" => 56 "HTML" => 19823 "PDF" => 4061 ] ] "es" => array:11 [ "idiomaDefecto" => true "titulo" => "Receptores hormonales en cáncer de mama" "tienePdf" => "es" "tieneTextoCompleto" => "es" "tieneResumen" => array:2 [ 0 => "es" 1 => "en" ] "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "115" "paginaFinal" => "122" ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "Receptors in breast cancer hormone" ] ] "contieneResumen" => array:2 [ "es" => true "en" => true ] "contieneTextoCompleto" => array:1 [ "es" => true ] "contienePdf" => array:1 [ "es" => true ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "J Fernández Parra, E Bernet Vegué" "autores" => array:2 [ 0 => array:2 [ "Iniciales" => "J" "apellidos" => "Fernández Parra" ] 1 => array:2 [ "Iniciales" => "E" "apellidos" => "Bernet Vegué" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/13038929?idApp=UINPBA00004N" "url" => "/02141582/0000001500000003/v0_201308011410/13038929/v0_201308011410/es/main.assets" ] "es" => array:14 [ "idiomaDefecto" => true "titulo" => "Aspartil-proteasas y cáncer de mama" "tieneTextoCompleto" => true "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "123" "paginaFinal" => "132" ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:3 [ "autoresLista" => "F Vizoso, J Vázquez, A Martín, ML Lamelas, JC Rodríguez, L Alonso" "autores" => array:6 [ 0 => array:3 [ "Iniciales" => "F" "apellidos" => "Vizoso" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "a" "identificador" => "affa" ] ] ] 1 => array:3 [ "Iniciales" => "J" "apellidos" => "Vázquez" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "b" "identificador" => "affb" ] ] ] 2 => array:3 [ "Iniciales" => "A" "apellidos" => "Martín" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "c" "identificador" => "affc" ] ] ] 3 => array:3 [ "Iniciales" => "ML" "apellidos" => "Lamelas" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "b" "identificador" => "affb" ] ] ] 4 => array:3 [ "Iniciales" => "JC" "apellidos" => "Rodríguez" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "a" "identificador" => "affa" ] ] ] 5 => array:3 [ "Iniciales" => "L" "apellidos" => "Alonso" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "c" "identificador" => "affc" ] ] ] ] "afiliaciones" => array:3 [ 0 => array:3 [ "entidad" => "Servicio de Cirugía General. Hospital de Jove de Gijón." "etiqueta" => "a" "identificador" => "affa" ] 1 => array:3 [ "entidad" => "Servicio de Ginecología. Hospital de Jove de Gijón." "etiqueta" => "b" "identificador" => "affb" ] 2 => array:3 [ "entidad" => "Medicina de Familia. Hospital de Jove de Gijón." "etiqueta" => "c" "identificador" => "affc" ] ] ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "Aspartyl-proteases and breast cancer" ] ] "textoCompleto" => "INTRODUCCIONLas aspartil-proteasas tienen una larga historia, ya que, probablemente, representan el primer tipo de enzimas conocidas en la humanidad. Así, en pinturas excavadas en el Sahara libio del período 5500-2000 a.C. se puede intuir la utilización de este tipo de enzimas de origen microbiano, precisamente, en el procesamiento de productos lácteos. Pero ha sido gracias al desarrollo definitivo de la bioquímica moderna, lo que ha permitido el despliegue del conocimiento acerca de las aspartil-proteasas. Durante la década de los 80 se produjo un incremento espectacular sobre el conocimiento de sus propiedades físico-químicas y biológicas. Esas características principales incluyen la tenencia de dos residuos de ácido aspártico en su molécula, su susceptibilidad a ser inhibidas por peptatinas (peptapéptidos producidos por varias especies de actinomyces) y su activación a un pH ácido. Entre las aspartil-proteasas humanas conocidas en la actualidad, se encuentran las pepsinas, gastrina, catepsina D, catepsina E, y renina (tabla 1). Estas enzimas se encuentran distribuidas ampliamente por el organismo humano, donde desempeñan funciones fisiológicas tan variadas como la digestión de proteínas en el estómago1, licuefacción del semen en la vagina2, catabolismo proteico en los lisosomas y remodelación tisular3. Además, las aspartil-proteasas también han sido implicadas en procesos patológicos humanos tales como úlceras gastro-duodenales4, infertilidad2, anemia perniciosa5, enfermedades del tejido conectivo6 y degenerativas del sistema nervioso central7.<img src="131v15n03-13038930tab01.gif"></img>Las aspartil-proteasas, especialmente la catepsina D, más recientemente el pepsinógeno C, han despertado un considerable interés en patología mamaria, especialmente en el cáncer. Así durante la década de los 90, se multiplicaron los esfuerzos de diferentes grupos sobre el papel que desempeñan estas enzimas en el diagnóstico, regulación hormonal, y, especialmente, pronóstico del cáncer de mama. Además, recientemente se ha descrito que la proteína del fluido quístico de 15 kDa de la enfermedad de los grandes quistes de la mama (GCDFP-15), o también denominada proteína inducible por la prolactina (PIP) es una nueva aspartil-proteasa.CATEPSINA DLa catepsina D (cat D) está normalmente localizada en los lisosomas de todas las células a concentraciones bajas. Su función está relacionada con el catabolismo proteico a pH ácido, y sinérgicamente con otras catepsinas8. Además de esa acción proteolítica general en los lisosomas, la cat D también puede tener un papel crucial en la activación de proteínas en el compartimento perilisosomal. Así, se ha propuesto que la enzima podría desempeñar un papel en el procesamiento de antígenos9, en la proliferación celular y renovación tisular10, así como en la activación de diferentes prohormonas11,12. La importancia fisiológica de la cat D está demostrada en ratones "knock-out" de ese gen, en los que se observa que la pérdida de producción de la enzima induce necrosis y hemorragia en el intestino delgado, así como también apoptosis en las células linfoides10.En la glándula mamaria normal, se ha sugerido que la cat D puede estar involucrada en el catabolismo proteico que acontece en la involución de las estructuras ductales y alveolares tras el cese de la lactancia y la involución uterina tras el parto13. El interés de esta enzima en el cáncer de mama se situó, en un principio, como un marcador de dependencia estrogénica, ya que representa una de las pocas proteínas cuya expresión está regulada por estrógenos en líneas celulares de cáncer mamario14. Aunque la razón de éste último aspecto permanece todavía oscura, sí al menos es evidente que la cat D es expresada en exceso en muchos carcinomas de mama, con unas concentraciones de 2 a 50 veces mayores en comparación a sus concentraciones en otras células tales como fibroblastos de las glándulas mamarias normales15, y que la enzima puede promover la proliferación celular actuando como un mitógeno16,17. Además existen datos experimentales que sugieren un papel de la enzima en la progresión tumoral. Así, se ha demostrado que la transfección de clones de células de cáncer mamario productoras de cat D en ratones ocasiona metástasis hepáticas de mayor tamaño que en aquéllos con clones de células no productoras de la enzima18,19.Todos esos hallazgos han motivado una larga serie de estudios encaminados a investigar la posible significación biológica y clínica de la cat D en el cáncer de mama. Esos estudios evaluaron el contenido de la enzima en los tumores mamarios por métodos diferentes, como análisis inmunorradiométricos, análisis de "Western blot", inmunohistoquímicos, o medición directa de la actividad enzimática de la catepsina. Sin embargo, en función de esos diferentes métodos empleados en la determinación del contenido tumoral de la enzima, se desprenden resultados discordantes en cuanto a su significación pronóstica en el cáncer de mama. Así, mientras los estudios que evaluaron directamente las concentraciones de la cat D en los citosoles de los carcinomas mamarios describen una asociación significativa entre los niveles elevados de la enzima y una menor supervivencia total de las pacientes20-29, la mayoría de los estudios realizados mediante la técnica inmunohistoquímica, o bien no encontraron relación entre la expresión de la enzima por las células tumorales y el pronóstico de la enfermedad30-32 o, por el contrario, detectaron un valor pronóstico favorable de los valores intratumorales elevados de cat D en determinados subgrupos de pacientes33,34. Además, estudios similares también sugieren que la expresión de la cat D por las células estromales, como fibroblastos y macrófagos, más que por las células cancerosas mismas, pueden estar relacionadas de forma más decisiva con un pronóstico adverso de la enfermedad35-40. Sin embargo, también cabe señalar que existen trabajos que muestran resultados discordantes con todas esas posibilidades pronósticas de la cat D anteriormente señaladas41-44.El cúmulo de toda esa información conflictiva en la literatura acerca de la significación biológica y clínica de la cat D en el cáncer de mama, ha motivado que la implicación de la cat D en este tipo de neoplasia haya sido considerada como la pieza de un gran "puzzle"45. Sin embargo, hay que considerar diferentes aspectos de la cat D en el cáncer de mama para comprender el complejo papel que parece desempeñar en el contexto de la fisiopatología tumoral de la neoplasia. Esos diferentes aspectos incluyen los relacionados con los métodos empleados en su determinación, localización morfológica de su expresión, mecanismo de su acción proteolítica, y otras acciones de la enzima relacionadas con la progresión tumoral.En primer lugar, en relación con el método de determinación de la Cat D, existen claras ventajas y desventajas de cada uno de los diferentes métodos más habitualmente empleados. La determinación directa de la enzima en citosol de tumores mamarios mediante técnica de enzimoanálisis, aporta la clara ventaja de la objetividad y reproductividad del método, pero también presenta la limitación de que la determinación del contenido total de la proteasa no discrimina el origen celular de la misma. Por el contrario, las determinaciones mediante técnica inmunohistoquímica ofrecen la ventaja de una evaluación morfológica de la expresión tumoral de la enzima. Sin embargo, ésta última técnica puede adolecer de un falta de objetividad en la interpretación semicuantitativa de los valores de tinción inmunohistoquímica, lo que dificulta una correcta reproductibilidad de la cuantificación proteica. Además, a ello podemos añadir el inconveniente de aspectos técnicos tales como el procesamiento de tejidos mediante fijación, o bien la diferente especificidad de los distintos anticuerpos empleados en las determinaciones.Pero, independientemente de las diferentes peculiaridades de los métodos empleados en la determinación de la cat D y el origen celular de su producción, debemos considerar cuáles son los mecanismos por los que, finalmente, la enzima está implicada en la progresión tumoral. El interés principal de las enzimas proteolíticas en patología tumoral está motivado por su papel potencial en la degradación de la membrana basal y matriz extracelular, facilitando así la invasión tumoral y las metástasis, que representan aspectos absolutamente claves en la historia natural del cáncer46. Si bien se ha demostrado que la cat D puede tener acción degradativa sobre distintos componentes de la matriz extracelular47,18, también es sabido que para poder ejercer esa acción proteolítica la enzima ha de ser capaz de actuar a un pH ácido, habitual en el compartimento intracelular, pero impropio del medio extracelular humano. Sin embargo, se han propuesto varias hipótesis para explicar esta asociación. Así se ha señalado que un pH ácido de 5,5, suficiente para la activación proteolítica de la cat D, puede ser alcanzado en algunas circunstancias en el compartimento extracelular de los tumores. Ello puede ser posible debido a la liberación al medio extracelular de protones, a través de la producción de ácido láctico y una bomba H+/Na+ATPasa funcionante en la membrana plasmática, por parte tanto de las células cancerosas como de los macrófagos peritumorales48. Además, considerando que las células tumorales pueden fagocitar material extracelular49,50, también se ha sugerido que la cat D desempeñaría un papel crucial en la digestión de ese material "engullido"51. De esa forma, la cat D no sólo contribuiría a la capacidad invasiva de los tumores, sino que la enzima también facilitaría la producción de nutrientes, tales como aminoácidos de la matriz extracelular, en las células tumorales durante su "emigración" a lugares distantes48.Por otra parte, existen también otros mecanismos por los que la cat D parece estar implicada en la progresión tumoral. Así, se ha descrito que la sobreexpresión de cat D por las células tumorales incrementa la densidad celular mediante la inactivación de inhibidores del crecimiento liberados por las células confluyentes18,19, y, a la vez, facilita la liberación de factores de crecimiento desde la matriz extracelular. En relación con esta última posibilidad, se ha demostrado que la cat D, al degradar la matriz extracelular, ocasiona una liberación de factores de crecimiento y citoquinas que, como el factor transformante b y el factor de crecimiento fibroblástico, están normalmente atrapados en esa estructura en una forma inactiva48,52.Así pues, todas esas evidencias experimentales de la cat D en la progresión tumoral contrastan con los resultados conflictivos derivados de la investigación clínica. Sin embargo, cabe destacar los resultados recientemente publicados por Foekens et al26, ya que esos autores realizaron un estudio sobre 2.810 extractos de citosoles mamarios correspondientes a los tumores de mujeres que fueron sometidas a un período medio de seguimiento clínico de 88 meses. Los resultados de ese estudio realizado sobre un considerable número de mujeres, y con un tiempo adecuado de seguimiento clínico, demostraron que las concentraciones citosólicas de la enzima predicen una temprana recurrencia tumoral y una supervivencia más corta de las pacientes. Esa asociación ocurrió en la totalidad de los subgrupos de pacientes, incluidas aquéllas con ganglios negativos o positivos, y premenopáusicas o posmenopáusicas. Además, el análisis multivariante realizado en ese estudio demostró que el valor predictivo de la cat D fue independiente de otros factores pronósticos considerados. Esos resultados, sin duda, pueden tener un gran interés clínico, principalmente de cara al manejo de pacientes con ganglios negativos, en las que existe todavía la necesidad de identificar nuevos factores pronósticos en base a los que seleccionar pacientes que podrían beneficiarse de terapias sistémicas. Sin embargo, a pesar de esos resultados aparentemente convincentes de Foekens et al26, existen aún algunos interrogantes sobre la cat D en patología tumoral, como que una proteasa intracelular pueda facilitar la invasión y metástasis, ya que no existe método en la actualidad que permita cuantificar específicamente la catepsina extracelular; o la cuestión aún no definitivamente aclarada de que la cat D pueda desempeñar su acción degradativa a un pH óptimo en el medio extracelular. Así pues, esa falta aún de razones biológicas plenamente demostradas sobre la asociación entre la expresión tumoral de la cat D y un comportamiento biológico agresivo del cáncer de mama limitan, en cierto modo, la toma de decisiones terapéuticas simplemente en base a los valores intratumorales de la enzima. Pero si, por el contrario, se demuestra que la cat D es parcial o totalmente responsable del comportamiento agresivo de los tumores, entonces urgiría el desarrollo de terapias encaminadas a inhibir específicamente la actividad de la enzima.Finalmente, otro aspecto de interés potencial de la cat D es el del posible valor de su cuantificación en las secreciones mamarias. Así, por una parte, se han descrito concentraciones variables de la enzima en el fluido quístico de las pacientes con enfermedad macroquística de la mama53,54, siendo esos niveles intraquísticos de la enzima significativamente más elevados en los quistes tipo I (elevada relación intraquística K+/Na+, y epitelio de recubrimiento tipo apocrino) en relación con los quistes tipo II (baja relación K+/Na+, y epitelio plano)53. Así pues, considerando que los quistes tipo I han sido asociados por diferentes grupos con un riesgo aumentado de desarrollar carcinoma mamario55,56,57, podemos especular que la cat D podría desempeñar una acción mitogénica en ese epitelio mamario de "riesgo". En esa misma línea, cabe señalar también que se han descrito concentraciones significativamente más elevadas de cat D en las secreciones mamarias obtenidas a través del pezón de mujeres con cáncer de mama en relación con las obtenidas de mujeres controles o con patología mamaria benigna58. Por tanto, esos resultados apuntan a un posible valor potencial de la determinación de la enzima en las secreciones mamarias como marcador biológico de transformación maligna.PEPSINOGENO CA diferencia de la proteasa lisosomal catepsina D, que se expresa en todos los tipos celulares, el pepsinógeno C (pep C) es una enzima proteolítica de expresión muy restringida en los tejidos humanos. Su expresión en tejidos normales se encuentra limitada a la mucosa gástrica, donde está involucrada en el digestión de proteínas en el estómago, glándulas de Brünner del duodeno, próstata y vesículas seminales, algunos conductos pancreáticos secretores, y en los islotes de Langerhans del páncreas. Además, recientemente también se ha descrito su expresión en las fibras nerviosas y en las células epiteliales de las glándulas sudoríparas59. La relación entre pep C y patología mamaria surge tras el hallazgo de cantidades apreciables de la enzima en el fluido de los quistes mamarios60. Ese hecho podría aparentemente enmarcarse en la hipótesis que se ha denominado "mama-intestino"61, basada principalmente en la presencia de ácidos biliares en el fluido quístico62,63, y que postula que esas proteínas de origen digestivo podrían modular el microambiente del tejido mamario. Sin embargo, se ha demostrado que los ácidos biliares se acumulan en el fluido quístico, a través de un gradiente, procedentes del plasma61 y, por el contrario, el epitelio de los quistes mamarios presenta la capacidad de sintetizar y secretar cantidades significativas de pep C60.Sin embargo, el interés principal del pep C en patología mamaria surge de la observación de que también un porcentaje significativo (en torno a un 40 %) de carcinomas mamarios muestra la capacidad de producir la enzima60. También se ha demostrado que esa expresión tumoral de la enzima está localizada en el citoplasma de las células cancerosas, y que los valores de la enzima son significativamente más elevados en los tumores bien diferenciados que en los pobremente diferenciados, así como también en los tumores con receptores de estrógenos positivos en comparación con aquellos negativos para ese parámetro biológico65. De acuerdo con esas observaciones, que sugieren una relación del pep C con lesiones de evolución favorable, en un estudio posterior realizado sobre 243 mujeres con cáncer de mama, se ha descrito que el pep C representa un nuevo factor favorable e independiente para predecir la recurrencia tumoral y la supervivencia total de las pacientes66. En este mismo sentido, muy recientemente Scorilas et al también detectaron una relación significativa de las concentraciones citosólicas intratumorales de pep C con un pronóstico favorable en pacientes con cáncer de mama67.Así pues, esos datos, indicando la asociación de la expresión de pep C con lesiones tumorales de evolución favorable están, de algún modo, en contraposición con los estudios anteriormente señalados que implican a otra aspartil-proteasa, como es la cat D, con un pronóstico desfavorable en el cáncer de mama. Ello resulta, sin duda, indicativo del complejo papel que parecen desempeñar estas enzimas proteolíticas en el cáncer de mama. Una consideración que podría explicar el hecho de que el pep C no está asociado a lesiones de pronóstico desfavorable, procede de la observación de que esta enzima es secretado como un precursora de alto peso molecular que requiere un pH ácido para desempeñar su activación proteolítica60. Esas condiciones ácidas existen en la luz gástrica o en la vagina, donde es sabido que el pep C ejerce su acción proteolítica para la digestión de proteínas y en la licuefacción del semen, respectivamente. Sin embargo, como ya hemos señalado, es difícil que esas condiciones ácidas se puedan alcanzar en el medio extracelular mamario. Por el contrario, otra posibilidad por la que el pep C puede estar involucrado en la fisiopatología tumoral puede ser a través de su participación en una vía específica de señalización hormonal. De hecho, resultan ya suficientemente llamativos datos recientes que demuestran la expresión tumoral de la enzima también por carcinomas humanos con importante implicación hormonal, como los de origen ovárico, endometrial, prostático o melanomas59,68-70. Además, a ello podemos añadir la existencia de un cierto paralelismo del pep C con el antígeno prostático específico (PSA), puesto que también es una enzima regulada por andrógenos71, también se ha descrito en el fluido de los quistes mamarios72, y está presente en un porcentaje significativo de carcinomas mamarios, donde está asociada a un pronóstico favorable73. Más recientemente, Balbín y López-Otín mostraron la gran similitud entre la secuencia de nucleótidos que media la repuesta hormonal del gen del pep C en las células del cáncer de mama, con la correspondiente al gen del PSA74. Pero resultan aún más demostrativos los datos de esos mismos autores indicando también que los andrógenos, la progesterona y los glucocorticoides estimulan la expresión del pep C en líneas celulares de cáncer mamario, mientras que los estrógenos, los antiestrógenos y ciertos derivados del ácido retinoico no la modifican. Además, en probable relación con estos resultados experimentales, más recientemente se ha descrito que los carcinomas de mama del varón muestran niveles de pep C más elevados que los del sexo femenino75, lo que también puede resultar indicativo de diferencias en la biología molecular de esos tumores en función del sexo de los pacientes y, posiblemente, relacionadas con un diferente ambiente hormonal.En definitiva, todos esos datos sugieren que el análisis de la expresión tumoral del pep C en al cáncer de mama no sólo nos proviene información pronóstica útil, sino que puede resultar indicativa de tumores que muestran una vía específica de respuesta hormonal. Por tanto, futuras investigaciones sobre la expresión del pep C en el cáncer de mama, pueden abrir la posibilidad de seleccionar pacientes de cara a nuevas alternativas terapéuticas de manipulación hormonal diferentes a la ampliamente utilizada de tipo antiestrogénico.GCDFP-15La GCDFP-15, también denominada proteína inducible por prolactina (PIP)76, gp1777, proteína secretada ligadora de actina78, o glicoproteína extraparotídea79, es una proteína secretada por varios tipos de glándulas exocrinas, tales como vesícula seminal, glándula salival y glándula sudorípara. El interés de esta proteína en patología mamaria surge tras el hallazgo de que, junto a la Zn-alfa2-glicoproteína, la apolipoproteína D y la albúmina, es una de las proteínas mayoritarias del fluido quístico de la enfermedad macroquística de la mama80-82. Posteriormente, se demostró que todas esas proteínas integran también el patrón proteico mayoritario de las secreciones mamarias obtenidas a través del pezón en aproximadamente el 90 % de las mujeres no lactantes y en el 50 % de las afectas de cáncer mamario83,84. Recientemente, se ha demostrado que la GCDFP-15 presenta características bioquímicas que permiten clasificarla como una nueva aspartil-proteinasa, y que su sustrato específico es la fibronectina85. El interés de la GCDFP-15 en el cáncer de mama se basa en diferentes aspectos que han sido investigados de esta proteína, como su valor como marcador de cáncer de origen mamario en metástasis de origen desconocido, como marcador de diferenciación apocrina, como posible marcador de respuesta hormonal, y como posible factor pronóstico.Estudios realizados mediante técnica inmunohistoquímica revelan que la GCDFP-15 es la proteína más comúnmente expresada por los carcinomas mamarios86-93. Así, por ejemplo, Mazoujian et al87 detectaron un 53 % de estos tumores positivos para la proteína, y Wick et al93 un 70 %. Asimismo, se ha señalado que el mRNA de esta proteína es también detectado en la mayoría de los carcinomas mamarios y en las metástasis ganglionares axilares94. Por tanto, en base a la elevada especificidad que muestran los carcinomas mamarios para expresar la GCDFP-15, se ha propuesto su utilidad como marcador en la detección de lesiones metastásicas de origen mamario, ya que las metástasis de otros tumores que también pueden expresarla, como los carcinomas de glándulas salivales, de glándulas sudoríparas y próstata, son infrecuentemente confundidas con las de origen mamario95-99.Por otra parte, la expresión de la GCDFP-15 ha sido propuesta como un índice muy válido de diferenciación apocrina de las células de cáncer mamario86,87,100-104. Este aspecto tiene una especial relevancia si consideramos que la morfología apocrina define un subgrupo de carcinomas mamarios que parecen responder preferentemente a un estímulo hormonal específico. En relación con este aspecto, estudios experimentales demostraron que la producción de GCDFP-15 es inducida por andrógenos en células de cáncer de mama105,106, a través de la mediación de los receptores de andrógenos107,108, mientras que los antiandrógenos la inhiben108. También se ha descrito una co-expresión de la GCDFP-15 con el antígeno prostático específico y con la positividad para los receptores de andrógenos, pero no para los receptores de estrógenos y progesterona, en los carcinomas mamarios primarios109. Así pues, esas observaciones pueden explicar el hallazgo de Bundred et al104 que detectaron un fallo de respuesta al tratamiento hormonal antiestrogénico en las pacientes con tumores que presentan una secreción elevada de GCDFP-15; mientras que aquellas pacientes que respondieron a esa manipulación hormonal tuvieron una producción tumoral de la proteína significativamente más baja, así como unos altos niveles de receptores estrogénicos. Finalmente, aunque la posible significación pronóstica de la expresión tumoral de la GCDFP-15 no ha sido bien establecida en el cáncer de mama, se ha descrito que las pacientes con tumores con elevados niveles de mRNA de la proteína tienen un pronóstico más favorable110.CONCLUSIONESSe han desarrollando investigaciones prometedoras sobre la implicación de las aspartil-proteinasas en la fisiopatología tumoral del cáncer de mama. De esas investigaciones se desprende una posible implicación de esas enzimas en diferentes mecanismos hormonales asociados al desarrollo tumoral. La evaluación de su expresión tumoral también puede ser de utilidad clínica, ya que pueden tener valor pronóstico para predecir el curso brusco de la enfermedad. Por último, también existen datos que sugieren que su cuantificación en las secreciones mamarias podrían aportar información sobre los estados precursores del carcinoma mamario." "pdfFichero" => "131v15n03a13038930pdf001.pdf" "tienePdf" => true "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec235370" "palabras" => array:6 [ 0 => "Aspartil-proteinasas" 1 => "Catepsina D" 2 => "Pepsinógeno C" 3 => "GCDFP-15" 4 => "Cáncer de mama" 5 => "Factor pronóstico" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec235371" "palabras" => array:6 [ 0 => "Aspartyl-proteases" 1 => "Cathepsin D" 2 => "Pepsinogen C" 3 => "GCDFP-15" 4 => "Breast cancer" 5 => "Prognosis factor" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:1 [ "resumen" => "Las aspartil-proteasas son un conjunto de enzimas proteolíticas ampliamente distribuidas por el organismo humano, donde desempeñan funciones fisiológicas muy variadas, además de estar implicadas en diferentes procesos patológicos. La catepsina D (Cat D), el pepsinógeno C (pep C) y la GCDFP-15, son tres aspartil-proteasas que han sido implicadas en la patología mamaria. La Cat D se localiza normalmente en los lisosomas de todas las células del organismo y se relaciona con el catabolismo proteico celular. Su expresión en el cáncer de mama se ha propuesto como marcador de dependencia estrogénica, como factor de crecimiento y como proteasa importante involucrada en la invasión tumoral. Sin embargo, la información existente sobre su valor pronóstico en esta neoplasia resulta algo conflictiva. Por otra parte, existen datos que sugieren la presencia de Cat D en las secreciones mamarias podría representar un marcador biológico de transformación maligna. El Pep C es una enzima normalmente involucrada en la digestión de proteínas en el estómago y de expresión muy restringida en el resto de los tejidos del organismo humano. Sin embargo, se ha observado que el epitelio de los quistes de mama y un porcentaje significativo de carcinomas de mama expresan esta aspartil-proteasa. Además, también se ha demostrado que la expresión de Pep C por los carcinomas de mama representa un nuevo factor pronóstico de evolución favorable, así como un posible marcador de una vía específica de respuesta hormonal en estos tumores. La GCDFP-15 es un componente proteico mayoritario del fluido quístico de la enfermedad macroquística de la mama y de la secreción mamaria obtenida a través del pezón de la mayoría de las mujeres no lactantes. Esta proteasa es también expresada por un porcentaje elevado de carcinomas mamarios, en los cuales representa un marcador de diferenciación apocrina y un posible marcador biológico de respuesta hormonal androgénica." ] "en" => array:1 [ "resumen" => "Aspartyl-proteases are a family of proteolytic enzymes that are widely distributed by human organism, where they are essential in many physiological functions and play a role in several pathological processes. Cathepsin D (Cat D) is normally located in the lysosomes of all cells in the organism and is related with cell protein catabolism. Cat D expression in breast cancer has been proposed like an oestrogen-dependent marker, like a growth-factor, and like an important protease that plays a crucial role in tumor invasion. However, actual information about its prognostic value in this tumor is confuse. On the other hand, there are data that suggest that cat D presence in breast secretions could be a biologic marker of malignant transformation. Pep C is an aspartyl-protease normally involved in the protein digestion in the stomach, and with very restringed expression in human organism. However, it has been shown that epithelial cells of gross cysts from the breast and a sifnificative percentage of breast carcinomas express this aspartyl-protease. In addition, it has also been demonstrated that pepC expression by breast carcinomas is a new prognostic factor for favorable evolution of the disease, as well as a possible marker of a specific hormonal pathway in these tumors. GCDFP-15 is a major protein component from the cyst fluid of the gross cystic disease of the breast and of the breast secretion obtained by nipple from the majority of the nonlactating women. This protease is also expressed by a high percentage of breast carcinomas, in which represent a marker of apocrine differentiation a possible biological marker of hormone androgenic responsiveness." ] ] "multimedia" => array:2 [ 0 => array:8 [ "identificador" => "tbl1" "etiqueta" => "TABLA 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "131v15n03-13038930tab01.gif" "imagenAlto" => 597 "imagenAncho" => 353 "imagenTamanyo" => 16054 ] ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "LUGAR DE PRODUCCION DE LAS PRINCIPALES ASPARTIL-PROTEASAS" ] ] 1 => array:5 [ "identificador" => "tbl2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "bibliografiaReferencia" => array:110 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib1" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Petit ulcer: the many proteinases of aggression." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ …1] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Gastroenterology" "fecha" => "1989" "volumen" => "96" "paginaInicial" => "586" "paginaFinal" => "95" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 1 => array:3 [ "identificador" => "bib2" "etiqueta" => "2" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "The concentration of pepsinogen C in human semen and the physiological activation of zymogen in the vagina." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ …5] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Biol Reprod" "fecha" => "1989" "volumen" => "40" "paginaInicial" => "653" "paginaFinal" => "9" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 2 => array:3 [ "identificador" => "bib3" "etiqueta" => "3" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Proteolityc processing of porcine big endothelin-1 catalyzed by cathepsin D light." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ …6] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Biochem Biophs Res Commun" "fecha" => "1990" "volumen" => "173" "paginaInicial" => "1218" "paginaFinal" => "23" ] ] ] ] ] ] 3 => array:3 [ "identificador" => "bib4" "etiqueta" => "4" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Pepsinogens, pepsins, and petit ulcer." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ …2] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Clin Invest Med" "fecha" => "1987" "volumen" => "10" "paginaInicial" => "215" "paginaFinal" => "21" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 4 => array:3 [ "identificador" => "bib5" "etiqueta" => "5" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "An appraisal of tests for severe atrophic gastritis in relatives of patients with pernicious anemia." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ …4] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Dig Dis Sci" "fecha" => "1979" "volumen" => "23" "paginaInicial" => "187" "paginaFinal" => "91" ] ] ] ] ] ] 5 => array:3 [ "identificador" => "bib6" "etiqueta" => "6" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Comparative analysis of cathepsin L, cathepsin D, and collagenase messenger RNA expression in synovial tissues of patients with rheumatoid arthritis and osteoarthritis by in situ hybridisation." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ …5] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Arthritis Rheum" "fecha" => "1995" "volumen" => "38" "paginaInicial" => "976" "paginaFinal" => "84" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 6 => array:3 [ "identificador" => "bib7" "etiqueta" => "7" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Gene expression and cellular content of cathepsin D in Alzheimer's disease brain:evidence for early up-regulation of the endosomal-lysosomal system." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ …4] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Neuron" "fecha" => "1995" "volumen" => "14" "paginaInicial" => "671" "paginaFinal" => "80" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 7 => array:3 [ "identificador" => "bib8" "etiqueta" => "8" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Cathepsin D: purification of isoenzymes from human chicken liver." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ …1] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Biochem J" "fecha" => "1970" "volumen" => "117" "paginaInicial" => "601" "paginaFinal" => "7" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 8 => array:3 [ "identificador" => "bib9" "etiqueta" => "9" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "The selectivity of cathepsin D suggests an involvement of enzyme in the generation of T-cell epitopes. J." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ …2] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Biol Chem" "fecha" => "1989" "volumen" => "264" "paginaInicial" => "14159" "paginaFinal" => "64" ] ] ] ] ] ] 9 => array:3 [ "identificador" => "bib10" "etiqueta" => "10" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Mice deficient for the lysosomal proteinase cathepsin D exhibit progressive atrophy of the intestinal mucosa and profound destruction of lymphoid cells." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ …4] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "EMBO J" "fecha" => "1995" "volumen" => "14" "paginaInicial" => "3599" "paginaFinal" => "608" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 10 => array:3 [ "identificador" => "bib11" "etiqueta" => "11" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Purification and characterization of a cathepsin D protease from bovine chromaffin granules." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ …2] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Biochemistry" "fecha" => "1992" "volumen" => "31" "paginaInicial" => "4223" "paginaFinal" => "31" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 11 => array:3 [ "identificador" => "bib12" "etiqueta" => "12" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Cleavage of parathyroid hormone in macrophage endosomes illustrates a novel pathway for intracellular processing of proteins. J." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ …3] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Biol Chem" "fecha" => "1989" "volumen" => "264" "paginaInicial" => "13403" "paginaFinal" => "6" ] ] ] ] ] ] 12 => array:3 [ "identificador" => "bib13" "etiqueta" => "13" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Oestrogen regulates cathepsin D mRNA levels in oestrogen responsive human breast cancer cells." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ …2] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Nucleic Acidc Res" "fecha" => "1987" "volumen" => "15" "paginaInicial" => "3773" "paginaFinal" => "86" ] ] ] ] ] ] 13 => array:3 [ "identificador" => "bib14" "etiqueta" => "14" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Cathepsin D and breast cancer." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ …2] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Eur J Cancer" "fecha" => "1996" "volumen" => "32A" "paginaInicial" => "15" "paginaFinal" => "24" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 14 => array:3 [ "identificador" => "bib15" "etiqueta" => "15" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Increased secretion, altered processing, and glycosylation of pro-cathepsin D in human mammary cancer cells." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ …6] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Cancer Res" "fecha" => "1989" "volumen" => "49" "paginaInicial" => "3904" "paginaFinal" => "9" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 15 => array:3 [ "identificador" => "bib16" "etiqueta" => "16" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Autocrine growth stimulation of the MCF-7 breast cancer cells by oestrogen regulated 52 Kd proteins." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ …4] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1210/endo-118-4-1537" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Endocrinology" "fecha" => "1986" "volumen" => "118" "paginaInicial" => "1537" "paginaFinal" => "45" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 16 => array:3 [ "identificador" => "bib17" "etiqueta" => "17" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Mitogenic activity of procathepsin D purified for the conditioned medium of the breast cancer cells by affinity chromatography on pepstatinyl agarose." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ …4] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Int J Cancer" "fecha" => "1994" "volumen" => "57" "paginaInicial" => "715" "paginaFinal" => "8" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 17 => array:3 [ "identificador" => "bib18" "etiqueta" => "18" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Overexpression of transfected cathepsin D in transformed cells increases their malignant phenotype and metastatic potency." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ …4] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Oncogene" "fecha" => "1990" "volumen" => "5" "paginaInicial" => "1809" "paginaFinal" => "14" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 18 => array:3 [ "identificador" => "bib19" "etiqueta" => "19" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Cathepsin D maturation and its stimulatory effect on metastasis are prevented by addition of KDEL retention signal." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ …3] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Oncogene" "fecha" => "1994" "volumen" => "9" "paginaInicial" => "1145" "paginaFinal" => "54" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 19 => array:3 [ "identificador" => "bib20" "etiqueta" => "20" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Cathepsin D: an independent prognostic factor for metastasis of breast cancer." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ …5] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Lancet" "fecha" => "1989" "volumen" => "8672" "paginaInicial" => "1115" "paginaFinal" => "8" ] ] ] ] ] ] 20 => array:3 [ "identificador" => "bib21" "etiqueta" => "21" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Cathepsin D and prognosis in breast cancer." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ …5] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "N Engl J Med" "fecha" => "1990" "volumen" => "332" "paginaInicial" => "297" "paginaFinal" => "302" ] ] ] ] ] ] 21 => array:3 [ "identificador" => "bib22" "etiqueta" => "22" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Cathepsin D as a prognostic indicator for node-negative breast cancer patients using both immunoassays and enzymatic assays." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ …6] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Cancer Res" "fecha" => "1992" "volumen" => "52" "paginaInicial" => "5198" "paginaFinal" => "203" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 22 => array:3 [ "identificador" => "bib23" "etiqueta" => "23" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Prognostic value of cathepsin D in breast cancer." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ …2] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1038/sj.bjc.6690032" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Br J Cancer" "fecha" => "1999" "volumen" => "79" "paginaInicial" => "189" "paginaFinal" => "90" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 23 => array:3 [ "identificador" => "bib24" "etiqueta" => "24" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Relationship between cathepsin D content and disease-free survival in node-negative breast cancer patients: a meta-analysis." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ …5] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Br J Cancer" "fecha" => "1997" "volumen" => "76" "paginaInicial" => "661" "paginaFinal" => "6" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 24 => array:3 [ "identificador" => "bib25" "etiqueta" => "25" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Cathepsin D concentration in tumour cytosols improves the accuracy of prognosis evaluation of primary breast cancer." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ …5] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Anticancer Res" "fecha" => "1997" "volumen" => "17" "paginaInicial" => "1405" "paginaFinal" => "10" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 25 => array:3 [ "identificador" => "bib26" "etiqueta" => "26" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Cathepsin D in primary breast cancer: prognostic evaluation involving 2810 patients." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ …6] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1038/sj.bjc.6690048" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Br J Cancer" "fecha" => "1999" "volumen" => "79" "paginaInicial" => "300" "paginaFinal" => "7" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 26 => array:3 [ "identificador" => "bib27" "etiqueta" => "27" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Determination of c-myc amplification and overexpression in breast cancer patients: evaluation of its prognostic value against c-erbB-2, cathepsin-D and clinicopathological characteristics using univariate and multivariate analysis." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ …5] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1038/sj.bjc.6693404" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Br J Cancer" "fecha" => "1999" "volumen" => "81" "paginaInicial" => "1385" "paginaFinal" => "91" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 27 => array:3 [ "identificador" => "bib28" "etiqueta" => "28" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "The role of cathepsin D and PAI-1 in primary invasive breast cancer as prognosticators and predictors of treatment benefit with adjuvant tamoxifen." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ …5] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Eur J Cancer" "fecha" => "2000" "volumen" => "36" "paginaInicial" => "1374" "paginaFinal" => "80" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 28 => array:3 [ "identificador" => "bib29" "etiqueta" => "29" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Long-term follow-up confirms prognostic impact of PAI-1 and cathepsin D and L in primary breast cancer." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:9 [ …9] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Int J Biol Markers" "fecha" => "2000" "volumen" => "15" "paginaInicial" => "79" "paginaFinal" => "83" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 29 => array:3 [ "identificador" => "bib30" "etiqueta" => "30" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Oestrogen receptor, progesterone receptor, pS2, ERD5, HSP27 and cathepsin D in invasive ductal breast carcinomas." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ …3] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Histopathology" "fecha" => "1993" "volumen" => "23" "paginaInicial" => "239" "paginaFinal" => "48" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 30 => array:3 [ "identificador" => "bib31" "etiqueta" => "31" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Prognostic significance of inmunohistochemical analysis of cathepsin D in low-stage breast cancer." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ …6] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Cancer" "fecha" => "1993" "volumen" => "71" "paginaInicial" => "2756" "paginaFinal" => "63" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 31 => array:3 [ "identificador" => "bib32" "etiqueta" => "32" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Cathepsin D by Western blotting and inmunohistochemistry: failure to confirm correlations with prognosis in node-negative breast cancer." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false …1 ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1200/jco.1994.12.3.467" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Clin Oncol" "fecha" => "1994" "volumen" => "12" "paginaInicial" => "467" "paginaFinal" => "4" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 32 => array:3 [ "identificador" => "bib33" "etiqueta" => "33" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Prognostic significance of the oestrogen-regulated protein, cathepsin D in breast cancer: an inmunohistochemical study." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Cancer" "fecha" => "1990" "volumen" => "65" "paginaInicial" => "265" "paginaFinal" => "71" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 33 => array:3 [ "identificador" => "bib34" "etiqueta" => "34" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Cathepsin D in invasive ductal NOS breast carcinoma as defined by inmunohistochemistry: no correlation with survival at 5 years." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Am J Pathol" "fecha" => "1992" "volumen" => "141" "paginaInicial" => "1003" "paginaFinal" => "12" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 34 => array:3 [ "identificador" => "bib35" "etiqueta" => "35" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "referenciaCompleta" => "Prognostic significance of cathepsin D expression in node-positive breast carcinoma: an inmunohistochemical study. Int J Cancer 1993;429-35." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] 35 => array:3 [ "identificador" => "bib36" "etiqueta" => "36" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Stromal cell cathepsin D expresiion and long-term survival in breast cancer." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Br J Cancer" "fecha" => "1995" "volumen" => "71" "paginaInicial" => "155" "paginaFinal" => "9" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 36 => array:3 [ "identificador" => "bib37" "etiqueta" => "37" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Cathepsin D in primary breast carcinoma: Adverse prognosis is associated with expression in cathepsin D in stromal cells." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Breast Cancer Res Treat" "fecha" => "1995" "volumen" => "33" "paginaInicial" => "137" "paginaFinal" => "45" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 37 => array:3 [ "identificador" => "bib38" "etiqueta" => "38" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Cathepsin D in host stromal cells, but not in tumour cells, is associated with aggressive in node-negative breast cancer." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Human Pathol" "fecha" => "1996" "volumen" => "27" "paginaInicial" => "890" "paginaFinal" => "5" ] ] ] ] ] ] 38 => array:3 [ "identificador" => "bib39" "etiqueta" => "39" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Correlation of two methods for determination of cathepsin D in breast carcinoma (inmunohistochemistry and ELISA in cytosol)." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Breast Cancer Res Treat" "fecha" => "1997" "volumen" => "43" "paginaInicial" => "117" "paginaFinal" => "22" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 39 => array:3 [ "identificador" => "bib40" "etiqueta" => "40" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Cathepsin D expression by cancer and stromal cells in breast cancer: an inmunohistochemical study of 1348 cases." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Breast Cancer Res Treat" "fecha" => "1999" "volumen" => "55" "paginaInicial" => "137" "paginaFinal" => "47" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 40 => array:3 [ "identificador" => "bib41" "etiqueta" => "41" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Prognostic value of cathepsin D expression and association with histomorphological subtypes in breast cancer." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Br J Cancer," "fecha" => "1998" "volumen" => "72" "paginaInicial" => "205" "paginaFinal" => "9" ] ] ] ] ] ] 41 => array:3 [ "identificador" => "bib42" "etiqueta" => "42" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Breast-Conserving Therapy: Proteases as Risk Factors in Relation to Survival After Local Relapse." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1200/jco.1999.17.5.1449" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Clin Oncol" "fecha" => "1999" "volumen" => "17" "paginaInicial" => "1449" "paginaFinal" => "57" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 42 => array:3 [ "identificador" => "bib43" "etiqueta" => "43" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Cells producing cathepsins D, B, and L in human breast carcinoma and their association with prognosis." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Human Pathol" "fecha" => "2000" "volumen" => "31" "paginaInicial" => "149" "paginaFinal" => "60" ] ] ] ] ] ] 43 => array:3 [ "identificador" => "bib44" "etiqueta" => "44" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Inmunohistochemical cathepsin D expression in breast cancer: correlation with established pathological parameters and survival." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1078/0344-0338-00126" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Pathol Res Pract" "fecha" => "2001" "volumen" => "197" "paginaInicial" => "551" "paginaFinal" => "7" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 44 => array:3 [ "identificador" => "bib45" "etiqueta" => "45" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Cathepsin D and prognostic in breast cancer: one piece of a larger puzzle?" "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Human Pathol" "fecha" => "1996" "volumen" => "27" "paginaInicial" => "869" "paginaFinal" => "71" ] ] ] ] ] ] 45 => array:3 [ "identificador" => "bib46" "etiqueta" => "46" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Cancer cell invasion and metastasis." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Sci Am" "fecha" => "1992" "volumen" => "266" "paginaInicial" => "54" "paginaFinal" => "9" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 46 => array:3 [ "identificador" => "bib47" "etiqueta" => "47" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "In vitro degradation of extracellular matrix with Mr 52,000 cathepsin D secreted by breast cancer cells." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Cancer Res" "fecha" => "1998" "volumen" => "48" "paginaInicial" => "3688" "paginaFinal" => "92" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 47 => array:3 [ "identificador" => "bib48" "etiqueta" => "48" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Biological and clinical significance of cathepsin D in breast cancer metastasis." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1002/stem.140642" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Stem Cells" "fecha" => "1996" "volumen" => "14" "paginaInicial" => "642" "paginaFinal" => "50" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 48 => array:3 [ "identificador" => "bib49" "etiqueta" => "49" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Phagocytic tumour cells." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Scand J Hematol" "fecha" => "1973" "volumen" => "11" "paginaInicial" => "253" "paginaFinal" => "6" ] ] ] ] ] ] 49 => array:3 [ "identificador" => "bib50" "etiqueta" => "50" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Phagocytic capacity of invasive malignant cells in the three-dimensional culture." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Virchows Arch B Cell Path" "fecha" => "1980" "volumen" => "55" "paginaInicial" => "167" "paginaFinal" => "93" ] ] ] ] ] ] 50 => array:3 [ "identificador" => "bib51" "etiqueta" => "51" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Biological and clinical significance of cathepsin D in breast cancer." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Acta Oncol" "fecha" => "1992" "volumen" => "31" "paginaInicial" => "125" "paginaFinal" => "30" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 51 => array:3 [ "identificador" => "bib52" "etiqueta" => "52" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "MCF7 mammary cancer cells respond to bFGF and internalise it following its release from extracellular matrix. A permissive role of cathepsin D." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Exp Cell Res" "fecha" => "1991" "volumen" => "194" "paginaInicial" => "252" "paginaFinal" => "9" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 52 => array:3 [ "identificador" => "bib53" "etiqueta" => "53" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Quantification and molecular análisis of cathepsin D in breast cyst fluids." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Eur J Cancer" "fecha" => "1992" "volumen" => "28A" "paginaInicial" => "828" "paginaFinal" => "32" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 53 => array:3 [ "identificador" => "bib54" "etiqueta" => "54" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Cathepsin D epidermal growth factor in human breast cyst fluid." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Br J Cancer" "fecha" => "1991" "volumen" => "64" "paginaInicial" => "965" "paginaFinal" => "7" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 54 => array:3 [ "identificador" => "bib55" "etiqueta" => "55" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Association of cyst type with risk factors for breast cancer and relapse rate in women with gross cystic disease." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Cáncer Res" "fecha" => "1992" "volumen" => "52" "paginaInicial" => "1791" "paginaFinal" => "5" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 55 => array:3 [ "identificador" => "bib56" "etiqueta" => "56" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Comportamiento evolutivo de los tipos de quiste en mujeres afectas de enfermedad macroquística de la mama." "idioma" => "es" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Rev Senología y Patol Mam" "fecha" => "1993" "volumen" => "6" "paginaInicial" => "69" "paginaFinal" => "76" ] ] ] ] ] ] 56 => array:3 [ "identificador" => "bib57" "etiqueta" => "57" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Risk of breast cancer in women with palpable breast cyst: a prospective study." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Lancet" "fecha" => "1999" "volumen" => "353" "paginaInicial" => "1742" "paginaFinal" => "5" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 57 => array:3 [ "identificador" => "bib58" "etiqueta" => "58" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Cathepsin D in breast secretions from women with breast cancer." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Br J Cancer" "fecha" => "1993" "volumen" => "67" "paginaInicial" => "1076" "paginaFinal" => "81" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 58 => array:3 [ "identificador" => "bib59" "etiqueta" => "59" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Pepsinogen C expression in tumours from extragastric origin. Int J Biol." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Markers" "fecha" => "2000" "volumen" => "15" "paginaInicial" => "165" "paginaFinal" => "70" ] ] ] ] ] ] 59 => array:3 [ "identificador" => "bib60" "etiqueta" => "60" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Isolation and characterization of a pepsin C zymogen produced by human breast tissues." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Biol Chem" "fecha" => "1992" "volumen" => "267" "paginaInicial" => "24725" "paginaFinal" => "31" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 60 => array:3 [ "identificador" => "bib61" "etiqueta" => "61" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Breast-gut connection: origin of chenodeoxycholic acid in breast cyst fluid." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Lancet" "fecha" => "1994" "volumen" => "343" "paginaInicial" => "633" "paginaFinal" => "5" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 61 => array:3 [ "identificador" => "bib62" "etiqueta" => "62" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Identification of bile acids in breast cyst fluid." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Biochem Soc Trans" "fecha" => "1988" "volumen" => "16" "paginaInicial" => "741" "paginaFinal" => "2" ] ] ] ] ] ] 62 => array:3 [ "identificador" => "bib63" "etiqueta" => "63" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Bile acids in human breast cyst fluid: identification of lithocholic acid." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1210/jcem-70-4-1030" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Clin Endocrinol Metab" "fecha" => "1990" "volumen" => "70" "paginaInicial" => "1030" "paginaFinal" => "4" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 63 => array:3 [ "identificador" => "bib64" "etiqueta" => "64" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Quantification of pepsinogen C prostaglandin D synthase in breast cyst fluid and their utility for cyst type classification." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Clin Biochem" "fecha" => "1999" "volumen" => "32" "paginaInicial" => "39" "paginaFinal" => "44" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 64 => array:3 [ "identificador" => "bib65" "etiqueta" => "65" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Expression of pepsinogen C in human tumours and correlation with clinicopathologic parameters." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Br J Cancer" "fecha" => "1993" "volumen" => "68" "paginaInicial" => "637" "paginaFinal" => "40" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 65 => array:3 [ "identificador" => "bib66" "etiqueta" => "66" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Pepsinogen C is a mew prognostic marker in primary breast cancer." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1200/jco.1995.13.1.54" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Clin Oncol" "fecha" => "1995" "volumen" => "13" "paginaInicial" => "54" "paginaFinal" => "61" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 66 => array:3 [ "identificador" => "bib67" "etiqueta" => "67" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Inmunoenzymatically determined Pepsinogen C concentration in breast tumour cytosols: an independent favourable prognostic factor in node-positive patients." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Clin Cancer Res" "fecha" => "1999" "volumen" => "78" "paginaInicial" => "1778" "paginaFinal" => "85" ] ] ] ] ] ] 67 => array:3 [ "identificador" => "bib68" "etiqueta" => "68" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Ovarian mucinous tumours frequently express markers of gastric, intestinal, and pancreatobiliary epithelial cells." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Cancer" "fecha" => "1992" "volumen" => "69" "paginaInicial" => "2131" "paginaFinal" => "42" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 68 => array:3 [ "identificador" => "bib69" "etiqueta" => "69" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "referenciaCompleta" => "Expresión y significación clínica de la apolipropteína D, el Pepsinógeno C y la colagenasa-3 en los tumores de origen ginecológico. Tesis Doctoral. Departamento de Morfología y Biología Celular de la Universidad de Oviedo, 1998." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] 69 => array:3 [ "identificador" => "bib70" "etiqueta" => "70" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Expression of pepsinogen II with androgen and oestrogen receptors in human prostate carcinoma." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Pathol Int" "fecha" => "1999" "volumen" => "49" "paginaInicial" => "203" "paginaFinal" => "7" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 70 => array:3 [ "identificador" => "bib71" "etiqueta" => "71" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Androgens up-regulate the prostates antigen messenger ribonucleic acid (mRNA), but down-regulate the prostatic acid phosphatase mRNA in the LNCaP cell line." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1210/endo.130.2.1370795" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Endocrinology" "fecha" => "1992" "volumen" => "130" "paginaInicial" => "766" "paginaFinal" => "72" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 71 => array:3 [ "identificador" => "bib72" "etiqueta" => "72" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Prostate especific antigen- a new constituent of breast cyst fluid." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Breast Cancer Res Treat" "fecha" => "1996" "volumen" => "38" "paginaInicial" => "259" "paginaFinal" => "64" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 72 => array:3 [ "identificador" => "bib73" "etiqueta" => "73" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Prostate-specific antigen is a new favourable prognostic indicator for women with breast cancer." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Cancer Res" "fecha" => "1995" "volumen" => "55" "paginaInicial" => "2104" "paginaFinal" => "10" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 73 => array:3 [ "identificador" => "bib74" "etiqueta" => "74" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Hormonal regulation of the human pepsinogen C gene in breast cancer cells." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Biol Chem" "fecha" => "1996" "volumen" => "271" "paginaInicial" => "15175" "paginaFinal" => "81" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 74 => array:3 [ "identificador" => "bib75" "etiqueta" => "75" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Expression of pepsinogen C in gynecomastias and male breast carcinomas." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "World J Surg" "fecha" => "1999" "volumen" => "23" "paginaInicial" => "439" "paginaFinal" => "45" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 75 => array:3 [ "identificador" => "bib76" "etiqueta" => "76" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Isolation and sequencing of a cDNA clone for a prolactin-inducible protein (PIP). Regulation of PIP gene expression in the human breast cancer cell line, t-47D." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Biol Chem" "fecha" => "1987" "volumen" => "262" "paginaInicial" => "15236" "paginaFinal" => "41" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 76 => array:3 [ "identificador" => "bib77" "etiqueta" => "77" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Interaction of seminal plasma proteins with cell surface antigens: presence of a CD4-binding glycoprotein in human seminal plasma." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Exp Cell Res" "fecha" => "1991" "volumen" => "197" "paginaInicial" => "268" "paginaFinal" => "71" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 77 => array:3 [ "identificador" => "bib78" "etiqueta" => "78" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Isolation of a new actin-binding protein from human seminal plasma." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Biochim Biophs Acta" "fecha" => "1990" "volumen" => "1040" "paginaInicial" => "206" "paginaFinal" => "10" ] ] ] ] ] ] 78 => array:3 [ "identificador" => "bib79" "etiqueta" => "79" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Identity of human extra parotid glycoprotein (EP-GP) with secretory actin binding protein (SABP) and its biological properties." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Biol Chem Hoppe Seyler" "fecha" => "1994" "volumen" => "375" "paginaInicial" => "609" "paginaFinal" => "15" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 79 => array:3 [ "identificador" => "bib80" "etiqueta" => "80" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Breast gross cystic disease fluid analysis 1. Analysis and radioinmunoassay for a major component protein." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Natl Cancer Inst" "fecha" => "1979" "volumen" => "62" "paginaInicial" => "239" "paginaFinal" => "47" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 80 => array:3 [ "identificador" => "bib81" "etiqueta" => "81" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Apolipoprotein D is major protein component in cyst fluid from women with human breast gross cystic disease." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Biochem J" "fecha" => "1990" "volumen" => "271" "paginaInicial" => "803" "paginaFinal" => "7" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 81 => array:3 [ "identificador" => "bib82" "etiqueta" => "82" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Cholesterol and apolipoprotein D in gross cystic disease of the breast." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Clin Chem" "fecha" => "1992" "volumen" => "38" "paginaInicial" => "695" "paginaFinal" => "8" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 82 => array:3 [ "identificador" => "bib83" "etiqueta" => "83" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Identification of the major protein components in breast secretions from women with benign and malignant breast diseases." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Cancer Res" "fecha" => "1992" "volumen" => "52" "paginaInicial" => "95" "paginaFinal" => "100" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 83 => array:3 [ "identificador" => "bib84" "etiqueta" => "84" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Factors affecting protein composition of breast secretions from nonlactatig women." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Breast Cancer Res Treat" "fecha" => "1992" "volumen" => "23" "paginaInicial" => "251" "paginaFinal" => "8" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 84 => array:3 [ "identificador" => "bib85" "etiqueta" => "85" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "A novel aspartyl protease from apocrine epithelia and breast tumors." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Biol Chem" "fecha" => "2000" "volumen" => "275" "paginaInicial" => "7935" "paginaFinal" => "41" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 85 => array:3 [ "identificador" => "bib86" "etiqueta" => "86" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Inmunoperoxidase localization of GCDFP-15 with mouse monoclonal antibodies versus rabbit antiserum." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Histochem Cytochem" "fecha" => "1988" "volumen" => "36" "paginaInicial" => "377" "paginaFinal" => "82" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 86 => array:3 [ "identificador" => "bib87" "etiqueta" => "87" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Expression of GCDFP-15 in breast carcinomas: relationship to pathologic and clinical factors." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Cancer" "fecha" => "1989" "volumen" => "63" "paginaInicial" => "2156" "paginaFinal" => "61" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 87 => array:3 [ "identificador" => "bib88" "etiqueta" => "88" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Inmunohistochemistry of a breast gross cystic disease fluid protein (GCDFP-15): a marker of apocrine epithelium and breast carcinomas with apocrine features." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Am J Pathol" "fecha" => "1983" "volumen" => "110" "paginaInicial" => "105" "paginaFinal" => "12" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 88 => array:3 [ "identificador" => "bib89" "etiqueta" => "89" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Inmunohistochemical analysis of benign and malignant papillary lesions of the breast." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Am J Surg Pathol" "fecha" => "1983" "volumen" => "7" "paginaInicial" => "451" "paginaFinal" => "61" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 89 => array:3 [ "identificador" => "bib90" "etiqueta" => "90" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Apocrine differentiation in lobular carcinoma of the breast." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Human Pathol" "fecha" => "1984" "volumen" => "15" "paginaInicial" => "134" "paginaFinal" => "40" ] ] ] ] ] ] 90 => array:3 [ "identificador" => "bib91" "etiqueta" => "91" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Inmunohistochemistry of a component protein of the breast cystic disease fluid of mol wt 15.000." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Eur J Cancer Clin Oncol" "fecha" => "1985" "volumen" => "21" "paginaInicial" => "715" "paginaFinal" => "25" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 91 => array:3 [ "identificador" => "bib92" "etiqueta" => "92" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Apocrine carcinoma of the breast. A morphologic and inmunocytochemical study." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Am J Pathol" "fecha" => "1986" "volumen" => "123" "paginaInicial" => "532" "paginaFinal" => "41" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 92 => array:3 [ "identificador" => "bib93" "etiqueta" => "93" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Gross cystic disease fluid protein-15 as a marker for breast cancer: inmunohistochemical analysis of 690 human neoplasms and comparison with alpha-lactalbumin." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Human Pathol" "fecha" => "1989" "volumen" => "20" "paginaInicial" => "281" "paginaFinal" => "7" ] ] ] ] ] ] 93 => array:3 [ "identificador" => "bib94" "etiqueta" => "94" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "The potential role for prolactin-inducible protein (PIP) as a marker of human breast cancer micrometastasis." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1038/sj.bjc.6690799" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Br J Cancer" "fecha" => "1999" "volumen" => "81" "paginaInicial" => "1002" "paginaFinal" => "8" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 94 => array:3 [ "identificador" => "bib95" "etiqueta" => "95" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Inmunohistochemical stains for breast cancer." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Mayo Clin Proc" "fecha" => "1994" "volumen" => "69" "paginaInicial" => "57" "paginaFinal" => "8" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 95 => array:3 [ "identificador" => "bib96" "etiqueta" => "96" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Diagnostic inmunohistochemistry of cutaneous metastatic breast carcinoma: a statistical analysis of the utility of gross cystic disease fluid protein-15 and oestrogen receptor protein." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Am Acad Dermatol" "fecha" => "1995" "volumen" => "32" "paginaInicial" => "711" "paginaFinal" => "6" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 96 => array:3 [ "identificador" => "bib97" "etiqueta" => "97" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Value of GCDFP-15 (BRST-2) as a specific inmunohistochemnical marker for breast carcinoma in cytologic specimens." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Acta Cytol" "fecha" => "1996" "volumen" => "40" "paginaInicial" => "637" "paginaFinal" => "41" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 97 => array:3 [ "identificador" => "bib98" "etiqueta" => "98" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Inmunohistochemical análisis of GCDFP-15 and GCDFP-24 in mammary and non-mammary tissue." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Breast Cancer" "fecha" => "2000" "volumen" => "7" "paginaInicial" => "49" "paginaFinal" => "55" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 98 => array:3 [ "identificador" => "bib99" "etiqueta" => "99" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Inmunohistochemical study with antibody to glycoprotein GCDFP-15 for metastasis lung cancer from breast cancer." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "J Cardiovasc Surg (Torino)" "fecha" => "2001" "volumen" => "42" "paginaInicial" => "561" "paginaFinal" => "4" ] ] ] ] ] ] 99 => array:3 [ "identificador" => "bib100" "etiqueta" => "100" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "The inmunopathology of gross cystic disease fluid proteins." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "NY Acad Sci" "fecha" => "1990" "volumen" => "586" "paginaInicial" => "188" "paginaFinal" => "97" ] ] ] ] ] ] 100 => array:3 [ "identificador" => "bib101" "etiqueta" => "101" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "inmunohistochemistry of a gross cystic disease fluid protein (GCDFP-15): a marker of apocrine epithelium and breast carcinomas with apocrine features." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Am J Pathol" "fecha" => "1983" "volumen" => "110" "paginaInicial" => "105" "paginaFinal" => "12" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 101 => array:3 [ "identificador" => "bib102" "etiqueta" => "102" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "The structural localization of gross cystic disease fluid protein (GCDFP-15) in breast epithelium." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Am J Pathol" "fecha" => "1984" "volumen" => "116" "paginaInicial" => "301" "paginaFinal" => "5" ] ] ] ] ] ] 102 => array:3 [ "identificador" => "bib103" "etiqueta" => "103" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "An inmunohistochemical study of the tissue distribution of the breast cyst fluid protein, Zn-alpha2glycoprotein." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Histopathology" "fecha" => "1987" "volumen" => "11" "paginaInicial" => "603" "paginaFinal" => "10" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 103 => array:3 [ "identificador" => "bib104" "etiqueta" => "104" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Relation between apocrine differentiation and receptor status, prognosis and hormonal response in breast cancer." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Eur J Cancer" "fecha" => "1990" "volumen" => "26" "paginaInicial" => "1145" "paginaFinal" => "7" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 104 => array:3 [ "identificador" => "bib105" "etiqueta" => "105" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Identification and androgen regulation of two proteins released by T47D human breast cancer cells." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Cancer Res" "fecha" => "1987" "volumen" => "47" "paginaInicial" => "2787" "paginaFinal" => "92" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 105 => array:3 [ "identificador" => "bib106" "etiqueta" => "106" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Analysis of tissue-and hormone-specific regulation of the human prolactin-inducible protein/gross cystic disease fluid protein-15 gene in transgenic mice." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Mol Endocrinol" "fecha" => "1998" "volumen" => "21" "paginaInicial" => "217" "paginaFinal" => "23" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 106 => array:3 [ "identificador" => "bib107" "etiqueta" => "107" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Breast gross cystic disease protein 15 in human breast cancer in culture." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Eur J Cancer Clin Oncol" "fecha" => "1988" "volumen" => "24" "paginaInicial" => "223" "paginaFinal" => "8" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 107 => array:3 [ "identificador" => "bib108" "etiqueta" => "108" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Regulation of GCDFP-15 expression in human mammary cancer cells." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Int J Mol Med" "fecha" => "1999" "volumen" => "4" "paginaInicial" => "135" "paginaFinal" => "40" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 108 => array:3 [ "identificador" => "bib109" "etiqueta" => "109" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Prostate-specific antigen and gross cystic disease fluid protein-15 are co-expressed in androgen receptor-positive breast tumours." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Br J Cancer" "fecha" => "1998" "volumen" => "78" "paginaInicial" => "360" "paginaFinal" => "5" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 109 => array:3 [ "identificador" => "bib110" "etiqueta" => "110" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Expression of the PIP/GCDFP-15 gene and survival in breast cancer." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Virrchows Arch" "fecha" => "1996" "volumen" => "429" "paginaInicial" => "365" "paginaFinal" => "9" ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "url" => "/02141582/0000001500000003/v0_201308011410/13038930/v0_201308011410/es/main.assets" "Apartado" => array:4 [ "identificador" => "17818" "tipo" => "SECCION" "es" => array:2 [ "titulo" => "Revisiones" "idiomaDefecto" => true ] "idiomaDefecto" => "es" ] "PDF" => "https://static.elsevier.es/multimedia/02141582/0000001500000003/v0_201308011410/13038930/v0_201308011410/es/131v15n03a13038930pdf001.pdf?idApp=UINPBA00004N&text.app=https://www.elsevier.es/" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/13038930?idApp=UINPBA00004N"]

Estadísticas

Aspartil-proteasas y cáncer de mama

Aspartyl-proteases and breast cancer

F. Vizosoa, J. Vázquezb, A. Martínc, ML. Lamelasb, JC. Rodrígueza, L. Alonsoc

a Servicio de Cirugía General. Hospital de Jove de Gijón.

b Servicio de Ginecología. Hospital de Jove de Gijón.

c Medicina de Familia. Hospital de Jove de Gijón.

Leído

13116

Veces
se ha leído el artículo

2146

Total PDF

10970

Total HTML

Compartir estadísticas

 array:19 [
  "pii" => "13038930"
  "issn" => "02141582"
  "estado" => "S300"
  "fechaPublicacion" => "2002-07-01"
  "documento" => "article"
  "crossmark" => 0
  "subdocumento" => "fla"
  "cita" => "Rev Senol Patol Mamar. 2002;15:123-32"
  "abierto" => array:3 [
    "ES" => false
    "ES2" => false
    "LATM" => false
  ]
  "gratuito" => false
  "lecturas" => array:2 [
    "total" => 4924
    "formatos" => array:3 [
      "EPUB" => 62
      "HTML" => 3342
      "PDF" => 1520
    ]
  ]
  "itemSiguiente" => array:15 [
    "pii" => "13038931"
    "issn" => "02141582"
    "estado" => "S300"
    "fechaPublicacion" => "2002-07-01"
    "documento" => "article"
    "crossmark" => 0
    "subdocumento" => "fla"
    "cita" => "Rev Senol Patol Mamar. 2002;15:133"
    "abierto" => array:3 [
      "ES" => false
      "ES2" => false
      "LATM" => false
    ]
    "gratuito" => false
    "lecturas" => array:2 [
      "total" => 2369
      "formatos" => array:3 [
        "EPUB" => 32
        "HTML" => 1551
        "PDF" => 786
      ]
    ]
    "es" => array:8 [
      "idiomaDefecto" => true
      "titulo" => "El rinc&#243;n de Internet en Senolog&#237;a"
      "tienePdf" => "es"
      "tieneTextoCompleto" => "es"
      "paginas" => array:1 [
        0 => array:1 [
          "paginaInicial" => "133"
        ]
      ]
      "contieneTextoCompleto" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "contienePdf" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "autores" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "autoresLista" => "M Prats de Puig, M Izquierdo Sanz"
          "autores" => array:2 [
            0 => array:2 [
              "Iniciales" => "M"
              "apellidos" => "Prats de Puig"
            ]
            1 => array:2 [
              "Iniciales" => "M"
              "apellidos" => "Izquierdo Sanz"
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
    "idiomaDefecto" => "es"
    "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/13038931?idApp=UINPBA00004N"
    "url" => "/02141582/0000001500000003/v0_201308011410/13038931/v0_201308011410/es/main.assets"
  ]
  "itemAnterior" => array:15 [
    "pii" => "13038929"
    "issn" => "02141582"
    "estado" => "S300"
    "fechaPublicacion" => "2002-07-01"
    "documento" => "article"
    "crossmark" => 0
    "subdocumento" => "fla"
    "cita" => "Rev Senol Patol Mamar. 2002;15:115-22"
    "abierto" => array:3 [
      "ES" => false
      "ES2" => false
      "LATM" => false
    ]
    "gratuito" => false
    "lecturas" => array:2 [
      "total" => 23940
      "formatos" => array:3 [
        "EPUB" => 56
        "HTML" => 19823
        "PDF" => 4061
      ]
    ]
    "es" => array:11 [
      "idiomaDefecto" => true
      "titulo" => "Receptores hormonales en c&#225;ncer de mama"
      "tienePdf" => "es"
      "tieneTextoCompleto" => "es"
      "tieneResumen" => array:2 [
        0 => "es"
        1 => "en"
      ]
      "paginas" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "paginaInicial" => "115"
          "paginaFinal" => "122"
        ]
      ]
      "titulosAlternativos" => array:1 [
        "en" => array:1 [
          "titulo" => "Receptors in breast cancer hormone"
        ]
      ]
      "contieneResumen" => array:2 [
        "es" => true
        "en" => true
      ]
      "contieneTextoCompleto" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "contienePdf" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "autores" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "autoresLista" => "J Fern&#225;ndez Parra, E Bernet Vegu&#233;"
          "autores" => array:2 [
            0 => array:2 [
              "Iniciales" => "J"
              "apellidos" => "Fern&#225;ndez Parra"
            ]
            1 => array:2 [
              "Iniciales" => "E"
              "apellidos" => "Bernet Vegu&#233;"
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
    "idiomaDefecto" => "es"
    "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/13038929?idApp=UINPBA00004N"
    "url" => "/02141582/0000001500000003/v0_201308011410/13038929/v0_201308011410/es/main.assets"
  ]
  "es" => array:14 [
    "idiomaDefecto" => true
    "titulo" => "Aspartil-proteasas y c&#225;ncer de mama"
    "tieneTextoCompleto" => true
    "paginas" => array:1 [
      0 => array:2 [
        "paginaInicial" => "123"
        "paginaFinal" => "132"
      ]
    ]
    "autores" => array:1 [
      0 => array:3 [
        "autoresLista" => "F Vizoso, J V&#225;zquez, A Mart&#237;n, ML Lamelas, JC Rodr&#237;guez, L Alonso"
        "autores" => array:6 [
          0 => array:3 [
            "Iniciales" => "F"
            "apellidos" => "Vizoso"
            "referencia" => array:1 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>"
                "identificador" => "affa"
              ]
            ]
          ]
          1 => array:3 [
            "Iniciales" => "J"
            "apellidos" => "V&#225;zquez"
            "referencia" => array:1 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">b</span>"
                "identificador" => "affb"
              ]
            ]
          ]
          2 => array:3 [
            "Iniciales" => "A"
            "apellidos" => "Mart&#237;n"
            "referencia" => array:1 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">c</span>"
                "identificador" => "affc"
              ]
            ]
          ]
          3 => array:3 [
            "Iniciales" => "ML"
            "apellidos" => "Lamelas"
            "referencia" => array:1 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">b</span>"
                "identificador" => "affb"
              ]
            ]
          ]
          4 => array:3 [
            "Iniciales" => "JC"
            "apellidos" => "Rodr&#237;guez"
            "referencia" => array:1 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>"
                "identificador" => "affa"
              ]
            ]
          ]
          5 => array:3 [
            "Iniciales" => "L"
            "apellidos" => "Alonso"
            "referencia" => array:1 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">c</span>"
                "identificador" => "affc"
              ]
            ]
          ]
        ]
        "afiliaciones" => array:3 [
          0 => array:3 [
            "entidad" => "Servicio de Cirugía General. Hospital de Jove de Gijón."
            "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>"
            "identificador" => "affa"
          ]
          1 => array:3 [
            "entidad" => "Servicio de Ginecología. Hospital de Jove de Gijón."
            "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">b</span>"
            "identificador" => "affb"
          ]
          2 => array:3 [
            "entidad" => "Medicina de Familia. Hospital de Jove de Gijón."
            "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">c</span>"
            "identificador" => "affc"
          ]
        ]
      ]
    ]
    "titulosAlternativos" => array:1 [
      "en" => array:1 [
        "titulo" => "Aspartyl-proteases and breast cancer"
      ]
    ]
    "textoCompleto" => "<p class="elsevierStylePara">INTRODUCCION</p><p class="elsevierStylePara">Las aspartil-proteasas tienen una larga historia&#44; ya que&#44; probablemente&#44; representan el primer tipo de enzimas conocidas en la humanidad&#46; As&#237;&#44; en pinturas excavadas en el Sahara libio del per&#237;odo 5500-2000 a&#46;C&#46; se puede intuir la utilizaci&#243;n de este tipo de enzimas de origen microbiano&#44; precisamente&#44; en el procesamiento de productos l&#225;cteos&#46; Pero ha sido gracias al desarrollo definitivo de la bioqu&#237;mica moderna&#44; lo que ha permitido el despliegue del conocimiento acerca de las aspartil-proteasas&#46; Durante la d&#233;cada de los 80 se produjo un incremento espectacular sobre el conocimiento de sus propiedades f&#237;sico-qu&#237;micas y biol&#243;gicas&#46; Esas caracter&#237;sticas principales incluyen la tenencia de dos residuos de &#225;cido asp&#225;rtico en su mol&#233;cula&#44; su susceptibilidad a ser inhibidas por peptatinas &#40;peptap&#233;ptidos producidos por varias especies de actinomyces&#41; y su activaci&#243;n a un pH &#225;cido&#46; Entre las aspartil-proteasas humanas conocidas en la actualidad&#44; se encuentran las pepsinas&#44; gastrina&#44; catepsina D&#44; catepsina E&#44; y renina &#40;tabla 1&#41;&#46; Estas enzimas se encuentran distribuidas ampliamente por el organismo humano&#44; donde desempe&#241;an funciones fisiol&#243;gicas tan variadas como la digesti&#243;n de prote&#237;nas en el est&#243;mago<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#44; licuefacci&#243;n del semen en la vagina<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#44; catabolismo proteico en los lisosomas y remodelaci&#243;n tisular<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46; Adem&#225;s&#44; las aspartil-proteasas tambi&#233;n han sido implicadas en procesos patol&#243;gicos humanos tales como &#250;lceras gastro-duodenales<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#44; infertilidad<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#44; anemia perniciosa<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#44; enfermedades del tejido conectivo<span class="elsevierStyleSup">6</span> y degenerativas del sistema nervioso central<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="131v15n03-13038930tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Las aspartil-proteasas&#44; especialmente la catepsina D&#44; m&#225;s recientemente el pepsin&#243;geno C&#44; han despertado un considerable inter&#233;s en patolog&#237;a mamaria&#44; especialmente en el c&#225;ncer&#46; As&#237; durante la d&#233;cada de los 90&#44; se multiplicaron los esfuerzos de diferentes grupos sobre el papel que desempe&#241;an estas enzimas en el diagn&#243;stico&#44; regulaci&#243;n hormonal&#44; y&#44; especialmente&#44; pron&#243;stico del c&#225;ncer de mama&#46; Adem&#225;s&#44; recientemente se ha descrito que la prote&#237;na del fluido qu&#237;stico de 15 kDa de la enfermedad de los grandes quistes de la mama &#40;GCDFP-15&#41;&#44; o tambi&#233;n denominada prote&#237;na inducible por la prolactina &#40;PIP&#41; es una nueva aspartil-proteasa&#46;</p><p class="elsevierStylePara">CATEPSINA D</p><p class="elsevierStylePara">La catepsina D &#40;cat D&#41; est&#225; normalmente localizada en los lisosomas de todas las c&#233;lulas a concentraciones bajas&#46; Su funci&#243;n est&#225; relacionada con el catabolismo proteico a pH &#225;cido&#44; y sin&#233;rgicamente con otras catepsinas<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46; Adem&#225;s de esa acci&#243;n proteol&#237;tica general en los lisosomas&#44; la cat D tambi&#233;n puede tener un papel crucial en la activaci&#243;n de prote&#237;nas en el compartimento perilisosomal&#46; As&#237;&#44; se ha propuesto que la enzima podr&#237;a desempe&#241;ar un papel en el procesamiento de ant&#237;genos<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#44; en la proliferaci&#243;n celular y renovaci&#243;n tisular<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#44; as&#237; como en la activaci&#243;n de diferentes prohormonas<span class="elsevierStyleSup">11&#44;12</span>&#46; La importancia fisiol&#243;gica de la cat D est&#225; demostrada en ratones &#34;knock-out&#34; de ese gen&#44; en los que se observa que la p&#233;rdida de producci&#243;n de la enzima induce necrosis y hemorragia en el intestino delgado&#44; as&#237; como tambi&#233;n apoptosis en las c&#233;lulas linfoides<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En la gl&#225;ndula mamaria normal&#44; se ha sugerido que la cat D puede estar involucrada en el catabolismo proteico que acontece en la involuci&#243;n de las estructuras ductales y alveolares tras el cese de la lactancia y la involuci&#243;n uterina tras el parto<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46; El inter&#233;s de esta enzima en el c&#225;ncer de mama se situ&#243;&#44; en un principio&#44; como un marcador de dependencia estrog&#233;nica&#44; ya que representa una de las pocas prote&#237;nas cuya expresi&#243;n est&#225; regulada por estr&#243;genos en l&#237;neas celulares de c&#225;ncer mamario<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46; Aunque la raz&#243;n de &#233;ste &#250;ltimo aspecto permanece todav&#237;a oscura&#44; s&#237; al menos es evidente que la cat D es expresada en exceso en muchos carcinomas de mama&#44; con unas concentraciones de 2 a 50 veces mayores en comparaci&#243;n a sus concentraciones en otras c&#233;lulas tales como fibroblastos de las gl&#225;ndulas mamarias normales<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#44; y que la enzima puede promover la proliferaci&#243;n celular actuando como un mit&#243;geno<span class="elsevierStyleSup">16&#44;17</span>&#46; Adem&#225;s existen datos experimentales que sugieren un papel de la enzima en la progresi&#243;n tumoral&#46; As&#237;&#44; se ha demostrado que la transfecci&#243;n de clones de c&#233;lulas de c&#225;ncer mamario productoras de cat D en ratones ocasiona met&#225;stasis hep&#225;ticas de mayor tama&#241;o que en aqu&#233;llos con clones de c&#233;lulas no productoras de la enzima<span class="elsevierStyleSup">18&#44;19</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Todos esos hallazgos han motivado una larga serie de estudios encaminados a investigar la posible significaci&#243;n biol&#243;gica y cl&#237;nica de la cat D en el c&#225;ncer de mama&#46; Esos estudios evaluaron el contenido de la enzima en los tumores mamarios por m&#233;todos diferentes&#44; como an&#225;lisis inmunorradiom&#233;tricos&#44; an&#225;lisis de &#34;Western blot&#34;&#44; inmunohistoqu&#237;micos&#44; o medici&#243;n directa de la actividad enzim&#225;tica de la catepsina&#46; Sin embargo&#44; en funci&#243;n de esos diferentes m&#233;todos empleados en la determinaci&#243;n del contenido tumoral de la enzima&#44; se desprenden resultados discordantes en cuanto a su significaci&#243;n pron&#243;stica en el c&#225;ncer de mama&#46; As&#237;&#44; mientras los estudios que evaluaron directamente las concentraciones de la cat D en los citosoles de los carcinomas mamarios describen una asociaci&#243;n significativa entre los niveles elevados de la enzima y una menor supervivencia total de las pacientes<span class="elsevierStyleSup">20-29</span>&#44; la mayor&#237;a de los estudios realizados mediante la t&#233;cnica inmunohistoqu&#237;mica&#44; o bien no encontraron relaci&#243;n entre la expresi&#243;n de la enzima por las c&#233;lulas tumorales y el pron&#243;stico de la enfermedad<span class="elsevierStyleSup">30-32</span> o&#44; por el contrario&#44; detectaron un valor pron&#243;stico favorable de los valores intratumorales elevados de cat D en determinados subgrupos de pacientes<span class="elsevierStyleSup">33&#44;34</span>&#46; Adem&#225;s&#44; estudios similares tambi&#233;n sugieren que la expresi&#243;n de la cat D por las c&#233;lulas estromales&#44; como fibroblastos y macr&#243;fagos&#44; m&#225;s que por las c&#233;lulas cancerosas mismas&#44; pueden estar relacionadas de forma m&#225;s decisiva con un pron&#243;stico adverso de la enfermedad<span class="elsevierStyleSup">35-40</span>&#46; Sin embargo&#44; tambi&#233;n cabe se&#241;alar que existen trabajos que muestran resultados discordantes con todas esas posibilidades pron&#243;sticas de la cat D anteriormente se&#241;aladas<span class="elsevierStyleSup">41-44</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El c&#250;mulo de toda esa informaci&#243;n conflictiva en la literatura acerca de la significaci&#243;n biol&#243;gica y cl&#237;nica de la cat D en el c&#225;ncer de mama&#44; ha motivado que la implicaci&#243;n de la cat D en este tipo de neoplasia haya sido considerada como la pieza de un gran &#34;puzzle&#34;<span class="elsevierStyleSup">45</span>&#46; Sin embargo&#44; hay que considerar diferentes aspectos de la cat D en el c&#225;ncer de mama para comprender el complejo papel que parece desempe&#241;ar en el contexto de la fisiopatolog&#237;a tumoral de la neoplasia&#46; Esos diferentes aspectos incluyen los relacionados con los m&#233;todos empleados en su determinaci&#243;n&#44; localizaci&#243;n morfol&#243;gica de su expresi&#243;n&#44; mecanismo de su acci&#243;n proteol&#237;tica&#44; y otras acciones de la enzima relacionadas con la progresi&#243;n tumoral&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En primer lugar&#44; en relaci&#243;n con el m&#233;todo de determinaci&#243;n de la Cat D&#44; existen claras ventajas y desventajas de cada uno de los diferentes m&#233;todos m&#225;s habitualmente empleados&#46; La determinaci&#243;n directa de la enzima en citosol de tumores mamarios mediante t&#233;cnica de enzimoan&#225;lisis&#44; aporta la clara ventaja de la objetividad y reproductividad del m&#233;todo&#44; pero tambi&#233;n presenta la limitaci&#243;n de que la determinaci&#243;n del contenido total de la proteasa no discrimina el origen celular de la misma&#46; Por el contrario&#44; las determinaciones mediante t&#233;cnica inmunohistoqu&#237;mica ofrecen la ventaja de una evaluaci&#243;n morfol&#243;gica de la expresi&#243;n tumoral de la enzima&#46; Sin embargo&#44; &#233;sta &#250;ltima t&#233;cnica puede adolecer de un falta de objetividad en la interpretaci&#243;n semicuantitativa de los valores de tinci&#243;n inmunohistoqu&#237;mica&#44; lo que dificulta una correcta reproductibilidad de la cuantificaci&#243;n proteica&#46; Adem&#225;s&#44; a ello podemos a&#241;adir el inconveniente de aspectos t&#233;cnicos tales como el procesamiento de tejidos mediante fijaci&#243;n&#44; o bien la diferente especificidad de los distintos anticuerpos empleados en las determinaciones&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Pero&#44; independientemente de las diferentes peculiaridades de los m&#233;todos empleados en la determinaci&#243;n de la cat D y el origen celular de su producci&#243;n&#44; debemos considerar cu&#225;les son los mecanismos por los que&#44; finalmente&#44; la enzima est&#225; implicada en la progresi&#243;n tumoral&#46; El inter&#233;s principal de las enzimas proteol&#237;ticas en patolog&#237;a tumoral est&#225; motivado por su papel potencial en la degradaci&#243;n de la membrana basal y matriz extracelular&#44; facilitando as&#237; la invasi&#243;n tumoral y las met&#225;stasis&#44; que representan aspectos absolutamente claves en la historia natural del c&#225;ncer<span class="elsevierStyleSup">46</span>&#46; Si bien se ha demostrado que la cat D puede tener acci&#243;n degradativa sobre distintos componentes de la matriz extracelular<span class="elsevierStyleSup">47&#44;18</span>&#44; tambi&#233;n es sabido que para poder ejercer esa acci&#243;n proteol&#237;tica la enzima ha de ser capaz de actuar a un pH &#225;cido&#44; habitual en el compartimento intracelular&#44; pero impropio del medio extracelular humano&#46; Sin embargo&#44; se han propuesto varias hip&#243;tesis para explicar esta asociaci&#243;n&#46; As&#237; se ha se&#241;alado que un pH &#225;cido de 5&#44;5&#44; suficiente para la activaci&#243;n proteol&#237;tica de la cat D&#44; puede ser alcanzado en algunas circunstancias en el compartimento extracelular de los tumores&#46; Ello puede ser posible debido a la liberaci&#243;n al medio extracelular de protones&#44; a trav&#233;s de la producci&#243;n de &#225;cido l&#225;ctico y una bomba H<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#47;Na<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>ATPasa funcionante en la membrana plasm&#225;tica&#44; por parte tanto de las c&#233;lulas cancerosas como de los macr&#243;fagos peritumorales<span class="elsevierStyleSup">48</span>&#46; Adem&#225;s&#44; considerando que las c&#233;lulas tumorales pueden fagocitar material extracelular<span class="elsevierStyleSup">49&#44;50</span>&#44; tambi&#233;n se ha sugerido que la cat D desempe&#241;ar&#237;a un papel crucial en la digesti&#243;n de ese material &#34;engullido&#34;<span class="elsevierStyleSup">51</span>&#46; De esa forma&#44; la cat D no s&#243;lo contribuir&#237;a a la capacidad invasiva de los tumores&#44; sino que la enzima tambi&#233;n facilitar&#237;a la producci&#243;n de nutrientes&#44; tales como amino&#225;cidos de la matriz extracelular&#44; en las c&#233;lulas tumorales durante su &#34;emigraci&#243;n&#34; a lugares distantes<span class="elsevierStyleSup">48</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por otra parte&#44; existen tambi&#233;n otros mecanismos por los que la cat D parece estar implicada en la progresi&#243;n tumoral&#46; As&#237;&#44; se ha descrito que la sobreexpresi&#243;n de cat D por las c&#233;lulas tumorales incrementa la densidad celular mediante la inactivaci&#243;n de inhibidores del crecimiento liberados por las c&#233;lulas confluyentes<span class="elsevierStyleSup">18&#44;19</span>&#44; y&#44; a la vez&#44; facilita la liberaci&#243;n de factores de crecimiento desde la matriz extracelular&#46; En relaci&#243;n con esta &#250;ltima posibilidad&#44; se ha demostrado que la cat D&#44; al degradar la matriz extracelular&#44; ocasiona una liberaci&#243;n de factores de crecimiento y citoquinas que&#44; como el factor transformante b y el factor de crecimiento fibrobl&#225;stico&#44; est&#225;n normalmente atrapados en esa estructura en una forma inactiva<span class="elsevierStyleSup">48&#44;52</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">As&#237; pues&#44; todas esas evidencias experimentales de la cat D en la progresi&#243;n tumoral contrastan con los resultados conflictivos derivados de la investigaci&#243;n cl&#237;nica&#46; Sin embargo&#44; cabe destacar los resultados recientemente publicados por Foekens et al<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#44; ya que esos autores realizaron un estudio sobre 2&#46;810 extractos de citosoles mamarios correspondientes a los tumores de mujeres que fueron sometidas a un per&#237;odo medio de seguimiento cl&#237;nico de 88 meses&#46; Los resultados de ese estudio realizado sobre un considerable n&#250;mero de mujeres&#44; y con un tiempo adecuado de seguimiento cl&#237;nico&#44; demostraron que las concentraciones citos&#243;licas de la enzima predicen una temprana recurrencia tumoral y una supervivencia m&#225;s corta de las pacientes&#46; Esa asociaci&#243;n ocurri&#243; en la totalidad de los subgrupos de pacientes&#44; incluidas aqu&#233;llas con ganglios negativos o positivos&#44; y premenop&#225;usicas o posmenop&#225;usicas&#46; Adem&#225;s&#44; el an&#225;lisis multivariante realizado en ese estudio demostr&#243; que el valor predictivo de la cat D fue independiente de otros factores pron&#243;sticos considerados&#46; Esos resultados&#44; sin duda&#44; pueden tener un gran inter&#233;s cl&#237;nico&#44; principalmente de cara al manejo de pacientes con ganglios negativos&#44; en las que existe todav&#237;a la necesidad de identificar nuevos factores pron&#243;sticos en base a los que seleccionar pacientes que podr&#237;an beneficiarse de terapias sist&#233;micas&#46; Sin embargo&#44; a pesar de esos resultados aparentemente convincentes de Foekens et al<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#44; existen a&#250;n algunos interrogantes sobre la cat D en patolog&#237;a tumoral&#44; como que una proteasa intracelular pueda facilitar la invasi&#243;n y met&#225;stasis&#44; ya que no existe m&#233;todo en la actualidad que permita cuantificar espec&#237;ficamente la catepsina extracelular&#59; o la cuesti&#243;n a&#250;n no definitivamente aclarada de que la cat D pueda desempe&#241;ar su acci&#243;n degradativa a un pH &#243;ptimo en el medio extracelular&#46; As&#237; pues&#44; esa falta a&#250;n de razones biol&#243;gicas plenamente demostradas sobre la asociaci&#243;n entre la expresi&#243;n tumoral de la cat D y un comportamiento biol&#243;gico agresivo del c&#225;ncer de mama limitan&#44; en cierto modo&#44; la toma de decisiones terap&#233;uticas simplemente en base a los valores intratumorales de la enzima&#46; Pero si&#44; por el contrario&#44; se demuestra que la cat D es parcial o totalmente responsable del comportamiento agresivo de los tumores&#44; entonces urgir&#237;a el desarrollo de terapias encaminadas a inhibir espec&#237;ficamente la actividad de la enzima&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Finalmente&#44; otro aspecto de inter&#233;s potencial de la cat D es el del posible valor de su cuantificaci&#243;n en las secreciones mamarias&#46; As&#237;&#44; por una parte&#44; se han descrito concentraciones variables de la enzima en el fluido qu&#237;stico de las pacientes con enfermedad macroqu&#237;stica de la mama<span class="elsevierStyleSup">53&#44;54</span>&#44; siendo esos niveles intraqu&#237;sticos de la enzima significativamente m&#225;s elevados en los quistes tipo I &#40;elevada relaci&#243;n intraqu&#237;stica K<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#47;Na<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#44; y epitelio de recubrimiento tipo apocrino&#41; en relaci&#243;n con los quistes tipo II &#40;baja relaci&#243;n K<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#47;Na<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#44; y epitelio plano&#41;<span class="elsevierStyleSup">53</span>&#46; As&#237; pues&#44; considerando que los quistes tipo I han sido asociados por diferentes grupos con un riesgo aumentado de desarrollar carcinoma mamario<span class="elsevierStyleSup">55&#44;56&#44;57</span>&#44; podemos especular que la cat D podr&#237;a desempe&#241;ar una acci&#243;n mitog&#233;nica en ese epitelio mamario de &#34;riesgo&#34;&#46; En esa misma l&#237;nea&#44; cabe se&#241;alar tambi&#233;n que se han descrito concentraciones significativamente m&#225;s elevadas de cat D en las secreciones mamarias obtenidas a trav&#233;s del pez&#243;n de mujeres con c&#225;ncer de mama en relaci&#243;n con las obtenidas de mujeres controles o con patolog&#237;a mamaria benigna<span class="elsevierStyleSup">58</span>&#46; Por tanto&#44; esos resultados apuntan a un posible valor potencial de la determinaci&#243;n de la enzima en las secreciones mamarias como marcador biol&#243;gico de transformaci&#243;n maligna&#46;</p><p class="elsevierStylePara">PEPSINOGENO C</p><p class="elsevierStylePara">A diferencia de la proteasa lisosomal catepsina D&#44; que se expresa en todos los tipos celulares&#44; el pepsin&#243;geno C &#40;pep C&#41; es una enzima proteol&#237;tica de expresi&#243;n muy restringida en los tejidos humanos&#46; Su expresi&#243;n en tejidos normales se encuentra limitada a la mucosa g&#225;strica&#44; donde est&#225; involucrada en el digesti&#243;n de prote&#237;nas en el est&#243;mago&#44; gl&#225;ndulas de Br&#252;nner del duodeno&#44; pr&#243;stata y ves&#237;culas seminales&#44; algunos conductos pancre&#225;ticos secretores&#44; y en los islotes de Langerhans del p&#225;ncreas&#46; Adem&#225;s&#44; recientemente tambi&#233;n se ha descrito su expresi&#243;n en las fibras nerviosas y en las c&#233;lulas epiteliales de las gl&#225;ndulas sudor&#237;paras<span class="elsevierStyleSup">59</span>&#46; La relaci&#243;n entre pep C y patolog&#237;a mamaria surge tras el hallazgo de cantidades apreciables de la enzima en el fluido de los quistes mamarios<span class="elsevierStyleSup">60</span>&#46; Ese hecho podr&#237;a aparentemente enmarcarse en la hip&#243;tesis que se ha denominado &#34;mama-intestino&#34;<span class="elsevierStyleSup">61</span>&#44; basada principalmente en la presencia de &#225;cidos biliares en el fluido qu&#237;stico<span class="elsevierStyleSup">62&#44;63</span>&#44; y que postula que esas prote&#237;nas de origen digestivo podr&#237;an modular el microambiente del tejido mamario&#46; Sin embargo&#44; se ha demostrado que los &#225;cidos biliares se acumulan en el fluido qu&#237;stico&#44; a trav&#233;s de un gradiente&#44; procedentes del plasma<span class="elsevierStyleSup">61</span> y&#44; por el contrario&#44; el epitelio de los quistes mamarios presenta la capacidad de sintetizar y secretar cantidades significativas de pep C<span class="elsevierStyleSup">60</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Sin embargo&#44; el inter&#233;s principal del pep C en patolog&#237;a mamaria surge de la observaci&#243;n de que tambi&#233;n un porcentaje significativo &#40;en torno a un 40 &#37;&#41; de carcinomas mamarios muestra la capacidad de producir la enzima<span class="elsevierStyleSup">60</span>&#46; Tambi&#233;n se ha demostrado que esa expresi&#243;n tumoral de la enzima est&#225; localizada en el citoplasma de las c&#233;lulas cancerosas&#44; y que los valores de la enzima son significativamente m&#225;s elevados en los tumores bien diferenciados que en los pobremente diferenciados&#44; as&#237; como tambi&#233;n en los tumores con receptores de estr&#243;genos positivos en comparaci&#243;n con aquellos negativos para ese par&#225;metro biol&#243;gico<span class="elsevierStyleSup">65</span>&#46; De acuerdo con esas observaciones&#44; que sugieren una relaci&#243;n del pep C con lesiones de evoluci&#243;n favorable&#44; en un estudio posterior realizado sobre 243 mujeres con c&#225;ncer de mama&#44; se ha descrito que el pep C representa un nuevo factor favorable e independiente para predecir la recurrencia tumoral y la supervivencia total de las pacientes<span class="elsevierStyleSup">66</span>&#46; En este mismo sentido&#44; muy recientemente Scorilas et al tambi&#233;n detectaron una relaci&#243;n significativa de las concentraciones citos&#243;licas intratumorales de pep C con un pron&#243;stico favorable en pacientes con c&#225;ncer de mama<span class="elsevierStyleSup">67</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">As&#237; pues&#44; esos datos&#44; indicando la asociaci&#243;n de la expresi&#243;n de pep C con lesiones tumorales de evoluci&#243;n favorable est&#225;n&#44; de alg&#250;n modo&#44; en contraposici&#243;n con los estudios anteriormente se&#241;alados que implican a otra aspartil-proteasa&#44; como es la cat D&#44; con un pron&#243;stico desfavorable en el c&#225;ncer de mama&#46; Ello resulta&#44; sin duda&#44; indicativo del complejo papel que parecen desempe&#241;ar estas enzimas proteol&#237;ticas en el c&#225;ncer de mama&#46; Una consideraci&#243;n que podr&#237;a explicar el hecho de que el pep C no est&#225; asociado a lesiones de pron&#243;stico desfavorable&#44; procede de la observaci&#243;n de que esta enzima es secretado como un precursora de alto peso molecular que requiere un pH &#225;cido para desempe&#241;ar su activaci&#243;n proteol&#237;tica<span class="elsevierStyleSup">60</span>&#46; Esas condiciones &#225;cidas existen en la luz g&#225;strica o en la vagina&#44; donde es sabido que el pep C ejerce su acci&#243;n proteol&#237;tica para la digesti&#243;n de prote&#237;nas y en la licuefacci&#243;n del semen&#44; respectivamente&#46; Sin embargo&#44; como ya hemos se&#241;alado&#44; es dif&#237;cil que esas condiciones &#225;cidas se puedan alcanzar en el medio extracelular mamario&#46; Por el contrario&#44; otra posibilidad por la que el pep C puede estar involucrado en la fisiopatolog&#237;a tumoral puede ser a trav&#233;s de su participaci&#243;n en una v&#237;a espec&#237;fica de se&#241;alizaci&#243;n hormonal&#46; De hecho&#44; resultan ya suficientemente llamativos datos recientes que demuestran la expresi&#243;n tumoral de la enzima tambi&#233;n por carcinomas humanos con importante implicaci&#243;n hormonal&#44; como los de origen ov&#225;rico&#44; endometrial&#44; prost&#225;tico o melanomas<span class="elsevierStyleSup">59&#44;68-70</span>&#46; Adem&#225;s&#44; a ello podemos a&#241;adir la existencia de un cierto paralelismo del pep C con el ant&#237;geno prost&#225;tico espec&#237;fico &#40;PSA&#41;&#44; puesto que tambi&#233;n es una enzima regulada por andr&#243;genos<span class="elsevierStyleSup">71</span>&#44; tambi&#233;n se ha descrito en el fluido de los quistes mamarios<span class="elsevierStyleSup">72</span>&#44; y est&#225; presente en un porcentaje significativo de carcinomas mamarios&#44; donde est&#225; asociada a un pron&#243;stico favorable<span class="elsevierStyleSup">73</span>&#46; M&#225;s recientemente&#44; Balb&#237;n y L&#243;pez-Ot&#237;n mostraron la gran similitud entre la secuencia de nucle&#243;tidos que media la repuesta hormonal del gen del pep C en las c&#233;lulas del c&#225;ncer de mama&#44; con la correspondiente al gen del PSA<span class="elsevierStyleSup">74</span>&#46; Pero resultan a&#250;n m&#225;s demostrativos los datos de esos mismos autores indicando tambi&#233;n que los andr&#243;genos&#44; la progesterona y los glucocorticoides estimulan la expresi&#243;n del pep C en l&#237;neas celulares de c&#225;ncer mamario&#44; mientras que los estr&#243;genos&#44; los antiestr&#243;genos y ciertos derivados del &#225;cido retinoico no la modifican&#46; Adem&#225;s&#44; en probable relaci&#243;n con estos resultados experimentales&#44; m&#225;s recientemente se ha descrito que los carcinomas de mama del var&#243;n muestran niveles de pep C m&#225;s elevados que los del sexo femenino<span class="elsevierStyleSup">75</span>&#44; lo que tambi&#233;n puede resultar indicativo de diferencias en la biolog&#237;a molecular de esos tumores en funci&#243;n del sexo de los pacientes y&#44; posiblemente&#44; relacionadas con un diferente ambiente hormonal&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En definitiva&#44; todos esos datos sugieren que el an&#225;lisis de la expresi&#243;n tumoral del pep C en al c&#225;ncer de mama no s&#243;lo nos proviene informaci&#243;n pron&#243;stica &#250;til&#44; sino que puede resultar indicativa de tumores que muestran una v&#237;a espec&#237;fica de respuesta hormonal&#46; Por tanto&#44; futuras investigaciones sobre la expresi&#243;n del pep C en el c&#225;ncer de mama&#44; pueden abrir la posibilidad de seleccionar pacientes de cara a nuevas alternativas terap&#233;uticas de manipulaci&#243;n hormonal diferentes a la ampliamente utilizada de tipo antiestrog&#233;nico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">GCDFP-15</p><p class="elsevierStylePara">La GCDFP-15&#44; tambi&#233;n denominada prote&#237;na inducible por prolactina &#40;PIP&#41;<span class="elsevierStyleSup">76</span>&#44; gp17<span class="elsevierStyleSup">77</span>&#44; prote&#237;na secretada ligadora de actina<span class="elsevierStyleSup">78</span>&#44; o glicoprote&#237;na extraparot&#237;dea<span class="elsevierStyleSup">79</span>&#44; es una prote&#237;na secretada por varios tipos de gl&#225;ndulas exocrinas&#44; tales como ves&#237;cula seminal&#44; gl&#225;ndula salival y gl&#225;ndula sudor&#237;para&#46; El inter&#233;s de esta prote&#237;na en patolog&#237;a mamaria surge tras el hallazgo de que&#44; junto a la Zn-alfa<span class="elsevierStyleInf">2</span>-glicoprote&#237;na&#44; la apolipoprote&#237;na D y la alb&#250;mina&#44; es una de las prote&#237;nas mayoritarias del fluido qu&#237;stico de la enfermedad macroqu&#237;stica de la mama<span class="elsevierStyleSup">80-82</span>&#46; Posteriormente&#44; se demostr&#243; que todas esas prote&#237;nas integran tambi&#233;n el patr&#243;n proteico mayoritario de las secreciones mamarias obtenidas a trav&#233;s del pez&#243;n en aproximadamente el 90 &#37; de las mujeres no lactantes y en el 50 &#37; de las afectas de c&#225;ncer mamario<span class="elsevierStyleSup">83&#44;84</span>&#46; Recientemente&#44; se ha demostrado que la GCDFP-15 presenta caracter&#237;sticas bioqu&#237;micas que permiten clasificarla como una nueva aspartil-proteinasa&#44; y que su sustrato espec&#237;fico es la fibronectina<span class="elsevierStyleSup">85</span>&#46; El inter&#233;s de la GCDFP-15 en el c&#225;ncer de mama se basa en diferentes aspectos que han sido investigados de esta prote&#237;na&#44; como su valor como marcador de c&#225;ncer de origen mamario en met&#225;stasis de origen desconocido&#44; como marcador de diferenciaci&#243;n apocrina&#44; como posible marcador de respuesta hormonal&#44; y como posible factor pron&#243;stico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Estudios realizados mediante t&#233;cnica inmunohistoqu&#237;mica revelan que la GCDFP-15 es la prote&#237;na m&#225;s com&#250;nmente expresada por los carcinomas mamarios<span class="elsevierStyleSup">86-93</span>&#46; As&#237;&#44; por ejemplo&#44; Mazoujian et al<span class="elsevierStyleSup">87</span> detectaron un 53 &#37; de estos tumores positivos para la prote&#237;na&#44; y Wick et al<span class="elsevierStyleSup">93</span> un 70 &#37;&#46; Asimismo&#44; se ha se&#241;alado que el mRNA de esta prote&#237;na es tambi&#233;n detectado en la mayor&#237;a de los carcinomas mamarios y en las met&#225;stasis ganglionares axilares<span class="elsevierStyleSup">94</span>&#46; Por tanto&#44; en base a la elevada especificidad que muestran los carcinomas mamarios para expresar la GCDFP-15&#44; se ha propuesto su utilidad como marcador en la detecci&#243;n de lesiones metast&#225;sicas de origen mamario&#44; ya que las met&#225;stasis de otros tumores que tambi&#233;n pueden expresarla&#44; como los carcinomas de gl&#225;ndulas salivales&#44; de gl&#225;ndulas sudor&#237;paras y pr&#243;stata&#44; son infrecuentemente confundidas con las de origen mamario<span class="elsevierStyleSup">95-99</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por otra parte&#44; la expresi&#243;n de la GCDFP-15 ha sido propuesta como un &#237;ndice muy v&#225;lido de diferenciaci&#243;n apocrina de las c&#233;lulas de c&#225;ncer mamario<span class="elsevierStyleSup">86&#44;87&#44;100-104</span>&#46; Este aspecto tiene una especial relevancia si consideramos que la morfolog&#237;a apocrina define un subgrupo de carcinomas mamarios que parecen responder preferentemente a un est&#237;mulo hormonal espec&#237;fico&#46; En relaci&#243;n con este aspecto&#44; estudios experimentales demostraron que la producci&#243;n de GCDFP-15 es inducida por andr&#243;genos en c&#233;lulas de c&#225;ncer de mama<span class="elsevierStyleSup">105&#44;106</span>&#44; a trav&#233;s de la mediaci&#243;n de los receptores de andr&#243;genos<span class="elsevierStyleSup">107&#44;108</span>&#44; mientras que los antiandr&#243;genos la inhiben<span class="elsevierStyleSup">108</span>&#46; Tambi&#233;n se ha descrito una co-expresi&#243;n de la GCDFP-15 con el ant&#237;geno prost&#225;tico espec&#237;fico y con la positividad para los receptores de andr&#243;genos&#44; pero no para los receptores de estr&#243;genos y progesterona&#44; en los carcinomas mamarios primarios<span class="elsevierStyleSup">109</span>&#46; As&#237; pues&#44; esas observaciones pueden explicar el hallazgo de Bundred et al<span class="elsevierStyleSup">104</span> que detectaron un fallo de respuesta al tratamiento hormonal antiestrog&#233;nico en las pacientes con tumores que presentan una secreci&#243;n elevada de GCDFP-15&#59; mientras que aquellas pacientes que respondieron a esa manipulaci&#243;n hormonal tuvieron una producci&#243;n tumoral de la prote&#237;na significativamente m&#225;s baja&#44; as&#237; como unos altos niveles de receptores estrog&#233;nicos&#46; Finalmente&#44; aunque la posible significaci&#243;n pron&#243;stica de la expresi&#243;n tumoral de la GCDFP-15 no ha sido bien establecida en el c&#225;ncer de mama&#44; se ha descrito que las pacientes con tumores con elevados niveles de mRNA de la prote&#237;na tienen un pron&#243;stico m&#225;s favorable<span class="elsevierStyleSup">110</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">CONCLUSIONES</p><p class="elsevierStylePara">Se han desarrollando investigaciones prometedoras sobre la implicaci&#243;n de las aspartil-proteinasas en la fisiopatolog&#237;a tumoral del c&#225;ncer de mama&#46; De esas investigaciones se desprende una posible implicaci&#243;n de esas enzimas en diferentes mecanismos hormonales asociados al desarrollo tumoral&#46; La evaluaci&#243;n de su expresi&#243;n tumoral tambi&#233;n puede ser de utilidad cl&#237;nica&#44; ya que pueden tener valor pron&#243;stico para predecir el curso brusco de la enfermedad&#46; Por &#250;ltimo&#44; tambi&#233;n existen datos que sugieren que su cuantificaci&#243;n en las secreciones mamarias podr&#237;an aportar informaci&#243;n sobre los estados precursores del carcinoma mamario&#46;</p>"
    "pdfFichero" => "131v15n03a13038930pdf001.pdf"
    "tienePdf" => true
    "PalabrasClave" => array:2 [
      "es" => array:1 [
        0 => array:4 [
          "clase" => "keyword"
          "titulo" => "Palabras clave"
          "identificador" => "xpalclavsec235370"
          "palabras" => array:6 [
            0 => "Aspartil-proteinasas"
            1 => "Catepsina D"
            2 => "Pepsin&#243;geno C"
            3 => "GCDFP-15"
            4 => "C&#225;ncer de mama"
            5 => "Factor pron&#243;stico"
          ]
        ]
      ]
      "en" => array:1 [
        0 => array:4 [
          "clase" => "keyword"
          "titulo" => "Keywords"
          "identificador" => "xpalclavsec235371"
          "palabras" => array:6 [
            0 => "Aspartyl-proteases"
            1 => "Cathepsin D"
            2 => "Pepsinogen C"
            3 => "GCDFP-15"
            4 => "Breast cancer"
            5 => "Prognosis factor"
          ]
        ]
      ]
    ]
    "tieneResumen" => true
    "resumen" => array:2 [
      "es" => array:1 [
        "resumen" => "Las aspartil-proteasas son un conjunto de enzimas proteol&#237;ticas ampliamente distribuidas por el organismo humano&#44; donde desempe&#241;an funciones fisiol&#243;gicas muy variadas&#44; adem&#225;s de estar implicadas en diferentes procesos patol&#243;gicos&#46; La catepsina D &#40;Cat D&#41;&#44; el pepsin&#243;geno C &#40;pep C&#41; y la GCDFP-15&#44; son tres aspartil-proteasas que han sido implicadas en la patolog&#237;a mamaria&#46; La Cat D se localiza normalmente en los lisosomas de todas las c&#233;lulas del organismo y se relaciona con el catabolismo proteico celular&#46; Su expresi&#243;n en el c&#225;ncer de mama se ha propuesto como marcador de dependencia estrog&#233;nica&#44; como factor de crecimiento y como proteasa importante involucrada en la invasi&#243;n tumoral&#46; Sin embargo&#44; la informaci&#243;n existente sobre su valor pron&#243;stico en esta neoplasia resulta algo conflictiva&#46; Por otra parte&#44; existen datos que sugieren la presencia de Cat D en las secreciones mamarias podr&#237;a representar un marcador biol&#243;gico de transformaci&#243;n maligna&#46; El Pep C es una enzima normalmente involucrada en la digesti&#243;n de prote&#237;nas en el est&#243;mago y de expresi&#243;n muy restringida en el resto de los tejidos del organismo humano&#46; Sin embargo&#44; se ha observado que el epitelio de los quistes de mama y un porcentaje significativo de carcinomas de mama expresan esta aspartil-proteasa&#46; Adem&#225;s&#44; tambi&#233;n se ha demostrado que la expresi&#243;n de Pep C por los carcinomas de mama representa un nuevo factor pron&#243;stico de evoluci&#243;n favorable&#44; as&#237; como un posible marcador de una v&#237;a espec&#237;fica de respuesta hormonal en estos tumores&#46; La GCDFP-15 es un componente proteico mayoritario del fluido qu&#237;stico de la enfermedad macroqu&#237;stica de la mama y de la secreci&#243;n mamaria obtenida a trav&#233;s del pez&#243;n de la mayor&#237;a de las mujeres no lactantes&#46; Esta proteasa es tambi&#233;n expresada por un porcentaje elevado de carcinomas mamarios&#44; en los cuales representa un marcador de diferenciaci&#243;n apocrina y un posible marcador biol&#243;gico de respuesta hormonal androg&#233;nica&#46;"
      ]
      "en" => array:1 [
        "resumen" => "Aspartyl-proteases are a family of proteolytic enzymes that are widely distributed by human organism&#44; where they are essential in many physiological functions and play a role in several pathological processes&#46; Cathepsin D &#40;Cat D&#41; is normally located in the lysosomes of all cells in the organism and is related with cell protein catabolism&#46; Cat D expression in breast cancer has been proposed like an oestrogen-dependent marker&#44; like a growth-factor&#44; and like an important protease that plays a crucial role in tumor invasion&#46; However&#44; actual information about its prognostic value in this tumor is confuse&#46; On the other hand&#44; there are data that suggest that cat D presence in breast secretions could be a biologic marker of malignant transformation&#46; Pep C is an aspartyl-protease normally involved in the protein digestion in the stomach&#44; and with very restringed expression in human organism&#46; However&#44; it has been shown that epithelial cells of gross cysts from the breast and a sifnificative percentage of breast carcinomas express this aspartyl-protease&#46; In addition&#44; it has also been demonstrated that pepC expression by breast carcinomas is a new prognostic factor for favorable evolution of the disease&#44; as well as a possible marker of a specific hormonal pathway in these tumors&#46; GCDFP-15 is a major protein component from the cyst fluid of the gross cystic disease of the breast and of the breast secretion obtained by nipple from the majority of the nonlactating women&#46; This protease is also expressed by a high percentage of breast carcinomas&#44; in which represent a marker of apocrine differentiation a possible biological marker of hormone androgenic responsiveness&#46;"
      ]
    ]
    "multimedia" => array:2 [
      0 => array:8 [
        "identificador" => "tbl1"
        "etiqueta" => "TABLA 1"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
        "tabla" => array:1 [
          "tablatextoimagen" => array:1 [
            0 => array:1 [
              "tablaImagen" => array:1 [
                0 => array:4 [
                  "imagenFichero" => "131v15n03-13038930tab01.gif"
                  "imagenAlto" => 597
                  "imagenAncho" => 353
                  "imagenTamanyo" => 16054
                ]
              ]
            ]
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "LUGAR DE PRODUCCION DE LAS PRINCIPALES ASPARTIL-PROTEASAS"
        ]
      ]
      1 => array:5 [
        "identificador" => "tbl2"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
      ]
    ]
    "bibliografia" => array:2 [
      "titulo" => "Bibliograf&#237;a"
      "seccion" => array:1 [
        0 => array:1 [
          "bibliografiaReferencia" => array:110 [
            0 => array:3 [
              "identificador" => "bib1"
              "etiqueta" => "1"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Petit ulcer&#58; the many proteinases of aggression&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [ …1]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Gastroenterology"
                        "fecha" => "1989"
                        "volumen" => "96"
                        "paginaInicial" => "586"
                        "paginaFinal" => "95"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            1 => array:3 [
              "identificador" => "bib2"
              "etiqueta" => "2"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "The concentration of pepsinogen C in human semen and the physiological activation of zymogen in the vagina&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [ …5]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Biol Reprod"
                        "fecha" => "1989"
                        "volumen" => "40"
                        "paginaInicial" => "653"
                        "paginaFinal" => "9"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            2 => array:3 [
              "identificador" => "bib3"
              "etiqueta" => "3"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Proteolityc processing of porcine big endothelin-1 catalyzed by cathepsin D light&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [ …6]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Biochem Biophs Res Commun"
                        "fecha" => "1990"
                        "volumen" => "173"
                        "paginaInicial" => "1218"
                        "paginaFinal" => "23"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            3 => array:3 [
              "identificador" => "bib4"
              "etiqueta" => "4"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Pepsinogens&#44; pepsins&#44; and petit ulcer&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Clin Invest Med"
                        "fecha" => "1987"
                        "volumen" => "10"
                        "paginaInicial" => "215"
                        "paginaFinal" => "21"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            4 => array:3 [
              "identificador" => "bib5"
              "etiqueta" => "5"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "An appraisal of tests for severe atrophic gastritis in relatives of patients with pernicious anemia&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [ …4]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Dig Dis Sci"
                        "fecha" => "1979"
                        "volumen" => "23"
                        "paginaInicial" => "187"
                        "paginaFinal" => "91"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            5 => array:3 [
              "identificador" => "bib6"
              "etiqueta" => "6"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Comparative analysis of cathepsin L&#44; cathepsin D&#44; and collagenase messenger RNA expression in synovial tissues of patients with rheumatoid arthritis and osteoarthritis by in situ hybridisation&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [ …5]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Arthritis Rheum"
                        "fecha" => "1995"
                        "volumen" => "38"
                        "paginaInicial" => "976"
                        "paginaFinal" => "84"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            6 => array:3 [
              "identificador" => "bib7"
              "etiqueta" => "7"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Gene expression and cellular content of cathepsin D in Alzheimer&#39;s disease brain&#58;evidence for early up-regulation of the endosomal-lysosomal system&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [ …4]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Neuron"
                        "fecha" => "1995"
                        "volumen" => "14"
                        "paginaInicial" => "671"
                        "paginaFinal" => "80"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            7 => array:3 [
              "identificador" => "bib8"
              "etiqueta" => "8"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Cathepsin D&#58; purification of isoenzymes from human chicken liver&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [ …1]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Biochem J"
                        "fecha" => "1970"
                        "volumen" => "117"
                        "paginaInicial" => "601"
                        "paginaFinal" => "7"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            8 => array:3 [
              "identificador" => "bib9"
              "etiqueta" => "9"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "The selectivity of cathepsin D suggests an involvement of enzyme in the generation of T-cell epitopes&#46; J&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Biol Chem"
                        "fecha" => "1989"
                        "volumen" => "264"
                        "paginaInicial" => "14159"
                        "paginaFinal" => "64"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            9 => array:3 [
              "identificador" => "bib10"
              "etiqueta" => "10"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Mice deficient for the lysosomal proteinase cathepsin D exhibit progressive atrophy of the intestinal mucosa and profound destruction of lymphoid cells&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [ …4]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "EMBO J"
                        "fecha" => "1995"
                        "volumen" => "14"
                        "paginaInicial" => "3599"
                        "paginaFinal" => "608"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            10 => array:3 [
              "identificador" => "bib11"
              "etiqueta" => "11"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Purification and characterization of a cathepsin D protease from bovine chromaffin granules&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Biochemistry"
                        "fecha" => "1992"
                        "volumen" => "31"
                        "paginaInicial" => "4223"
                        "paginaFinal" => "31"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            11 => array:3 [
              "identificador" => "bib12"
              "etiqueta" => "12"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Cleavage of parathyroid hormone in macrophage endosomes illustrates a novel pathway for intracellular processing of proteins&#46; J&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [ …3]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Biol Chem"
                        "fecha" => "1989"
                        "volumen" => "264"
                        "paginaInicial" => "13403"
                        "paginaFinal" => "6"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            12 => array:3 [
              "identificador" => "bib13"
              "etiqueta" => "13"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Oestrogen regulates cathepsin D mRNA levels in oestrogen responsive human breast cancer cells&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Nucleic Acidc Res"
                        "fecha" => "1987"
                        "volumen" => "15"
                        "paginaInicial" => "3773"
                        "paginaFinal" => "86"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            13 => array:3 [
              "identificador" => "bib14"
              "etiqueta" => "14"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Cathepsin D and breast cancer&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Eur J Cancer"
                        "fecha" => "1996"
                        "volumen" => "32A"
                        "paginaInicial" => "15"
                        "paginaFinal" => "24"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            14 => array:3 [
              "identificador" => "bib15"
              "etiqueta" => "15"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Increased secretion&#44; altered processing&#44; and glycosylation of pro-cathepsin D in human mammary cancer cells&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [ …6]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Cancer Res"
                        "fecha" => "1989"
                        "volumen" => "49"
                        "paginaInicial" => "3904"
                        "paginaFinal" => "9"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            15 => array:3 [
              "identificador" => "bib16"
              "etiqueta" => "16"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Autocrine growth stimulation of the MCF-7 breast cancer cells by oestrogen regulated 52 Kd proteins&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [ …4]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1210/endo-118-4-1537"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Endocrinology"
                        "fecha" => "1986"
                        "volumen" => "118"
                        "paginaInicial" => "1537"
                        "paginaFinal" => "45"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            16 => array:3 [
              "identificador" => "bib17"
              "etiqueta" => "17"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Mitogenic activity of procathepsin D purified for the conditioned medium of the breast cancer cells by affinity chromatography on pepstatinyl agarose&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [ …4]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Int J Cancer"
                        "fecha" => "1994"
                        "volumen" => "57"
                        "paginaInicial" => "715"
                        "paginaFinal" => "8"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            17 => array:3 [
              "identificador" => "bib18"
              "etiqueta" => "18"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Overexpression of transfected cathepsin D in transformed cells increases their malignant phenotype and metastatic potency&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [ …4]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Oncogene"
                        "fecha" => "1990"
                        "volumen" => "5"
                        "paginaInicial" => "1809"
                        "paginaFinal" => "14"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            18 => array:3 [
              "identificador" => "bib19"
              "etiqueta" => "19"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Cathepsin D maturation and its stimulatory effect on metastasis are prevented by addition of KDEL retention signal&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [ …3]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Oncogene"
                        "fecha" => "1994"
                        "volumen" => "9"
                        "paginaInicial" => "1145"
                        "paginaFinal" => "54"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            19 => array:3 [
              "identificador" => "bib20"
              "etiqueta" => "20"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Cathepsin D&#58; an independent prognostic factor for metastasis of breast cancer&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [ …5]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Lancet"
                        "fecha" => "1989"
                        "volumen" => "8672"
                        "paginaInicial" => "1115"
                        "paginaFinal" => "8"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            20 => array:3 [
              "identificador" => "bib21"
              "etiqueta" => "21"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Cathepsin D and prognosis in breast cancer&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [ …5]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "N Engl J Med"
                        "fecha" => "1990"
                        "volumen" => "332"
                        "paginaInicial" => "297"
                        "paginaFinal" => "302"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            21 => array:3 [
              "identificador" => "bib22"
              "etiqueta" => "22"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Cathepsin D as a prognostic indicator for node-negative breast cancer patients using both immunoassays and enzymatic assays&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [ …6]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Cancer Res"
                        "fecha" => "1992"
                        "volumen" => "52"
                        "paginaInicial" => "5198"
                        "paginaFinal" => "203"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            22 => array:3 [
              "identificador" => "bib23"
              "etiqueta" => "23"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Prognostic value of cathepsin D in breast cancer&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1038/sj.bjc.6690032"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Br J Cancer"
                        "fecha" => "1999"
                        "volumen" => "79"
                        "paginaInicial" => "189"
                        "paginaFinal" => "90"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            23 => array:3 [
              "identificador" => "bib24"
              "etiqueta" => "24"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Relationship between cathepsin D content and disease-free survival in node-negative breast cancer patients&#58; a meta-analysis&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [ …5]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Br J Cancer"
                        "fecha" => "1997"
                        "volumen" => "76"
                        "paginaInicial" => "661"
                        "paginaFinal" => "6"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            24 => array:3 [
              "identificador" => "bib25"
              "etiqueta" => "25"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Cathepsin D concentration in tumour cytosols improves the accuracy of prognosis evaluation of primary breast cancer&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [ …5]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Anticancer Res"
                        "fecha" => "1997"
                        "volumen" => "17"
                        "paginaInicial" => "1405"
                        "paginaFinal" => "10"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            25 => array:3 [
              "identificador" => "bib26"
              "etiqueta" => "26"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Cathepsin D in primary breast cancer&#58; prognostic evaluation involving 2810 patients&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [ …6]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1038/sj.bjc.6690048"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Br J Cancer"
                        "fecha" => "1999"
                        "volumen" => "79"
                        "paginaInicial" => "300"
                        "paginaFinal" => "7"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            26 => array:3 [
              "identificador" => "bib27"
              "etiqueta" => "27"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Determination of c-myc amplification and overexpression in breast cancer patients&#58; evaluation of its prognostic value against c-erbB-2&#44; cathepsin-D and clinicopathological characteristics using univariate and multivariate analysis&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [ …5]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1038/sj.bjc.6693404"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Br J Cancer"
                        "fecha" => "1999"
                        "volumen" => "81"
                        "paginaInicial" => "1385"
                        "paginaFinal" => "91"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            27 => array:3 [
              "identificador" => "bib28"
              "etiqueta" => "28"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "The role of cathepsin D and PAI-1 in primary invasive breast cancer as prognosticators and predictors of treatment benefit with adjuvant tamoxifen&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [ …5]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Eur J Cancer"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "36"
                        "paginaInicial" => "1374"
                        "paginaFinal" => "80"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            28 => array:3 [
              "identificador" => "bib29"
              "etiqueta" => "29"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Long-term follow-up confirms prognostic impact of PAI-1 and cathepsin D and L in primary breast cancer&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:9 [ …9]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Int J Biol Markers"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "15"
                        "paginaInicial" => "79"
                        "paginaFinal" => "83"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            29 => array:3 [
              "identificador" => "bib30"
              "etiqueta" => "30"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Oestrogen receptor&#44; progesterone receptor&#44; pS2&#44; ERD5&#44; HSP27 and cathepsin D in invasive ductal breast carcinomas&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [ …3]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Histopathology"
                        "fecha" => "1993"
                        "volumen" => "23"
                        "paginaInicial" => "239"
                        "paginaFinal" => "48"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            30 => array:3 [
              "identificador" => "bib31"
              "etiqueta" => "31"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Prognostic significance of inmunohistochemical analysis of cathepsin D in low-stage breast cancer&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [ …6]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Cancer"
                        "fecha" => "1993"
                        "volumen" => "71"
                        "paginaInicial" => "2756"
                        "paginaFinal" => "63"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            31 => array:3 [
              "identificador" => "bib32"
              "etiqueta" => "32"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Cathepsin D by Western blotting and inmunohistochemistry&#58; failure to confirm correlations with prognosis in node-negative breast cancer&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                           …1
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1200/jco.1994.12.3.467"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Clin Oncol"
                        "fecha" => "1994"
                        "volumen" => "12"
                        "paginaInicial" => "467"
                        "paginaFinal" => "4"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            32 => array:3 [
              "identificador" => "bib33"
              "etiqueta" => "33"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Prognostic significance of the oestrogen-regulated protein&#44; cathepsin D in breast cancer&#58; an inmunohistochemical study&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Cancer"
                        "fecha" => "1990"
                        "volumen" => "65"
                        "paginaInicial" => "265"
                        "paginaFinal" => "71"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            33 => array:3 [
              "identificador" => "bib34"
              "etiqueta" => "34"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Cathepsin D in invasive ductal NOS breast carcinoma as defined by inmunohistochemistry&#58; no correlation with survival at 5 years&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Am J Pathol"
                        "fecha" => "1992"
                        "volumen" => "141"
                        "paginaInicial" => "1003"
                        "paginaFinal" => "12"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            34 => array:3 [
              "identificador" => "bib35"
              "etiqueta" => "35"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "Prognostic significance of cathepsin D expression in node-positive breast carcinoma: an inmunohistochemical study. Int J Cancer 1993;429-35."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            35 => array:3 [
              "identificador" => "bib36"
              "etiqueta" => "36"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Stromal cell cathepsin D expresiion and long-term survival in breast cancer&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Br J Cancer"
                        "fecha" => "1995"
                        "volumen" => "71"
                        "paginaInicial" => "155"
                        "paginaFinal" => "9"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            36 => array:3 [
              "identificador" => "bib37"
              "etiqueta" => "37"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Cathepsin D in primary breast carcinoma&#58; Adverse prognosis is associated with expression in cathepsin D in stromal cells&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Breast Cancer Res Treat"
                        "fecha" => "1995"
                        "volumen" => "33"
                        "paginaInicial" => "137"
                        "paginaFinal" => "45"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            37 => array:3 [
              "identificador" => "bib38"
              "etiqueta" => "38"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Cathepsin D in host stromal cells&#44; but not in tumour cells&#44; is associated with aggressive in node-negative breast cancer&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Human Pathol"
                        "fecha" => "1996"
                        "volumen" => "27"
                        "paginaInicial" => "890"
                        "paginaFinal" => "5"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            38 => array:3 [
              "identificador" => "bib39"
              "etiqueta" => "39"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Correlation of two methods for determination of cathepsin D in breast carcinoma &#40;inmunohistochemistry and ELISA in cytosol&#41;&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Breast Cancer Res Treat"
                        "fecha" => "1997"
                        "volumen" => "43"
                        "paginaInicial" => "117"
                        "paginaFinal" => "22"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            39 => array:3 [
              "identificador" => "bib40"
              "etiqueta" => "40"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Cathepsin D expression by cancer and stromal cells in breast cancer&#58; an inmunohistochemical study of 1348 cases&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Breast Cancer Res Treat"
                        "fecha" => "1999"
                        "volumen" => "55"
                        "paginaInicial" => "137"
                        "paginaFinal" => "47"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            40 => array:3 [
              "identificador" => "bib41"
              "etiqueta" => "41"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Prognostic value of cathepsin D expression and association with histomorphological subtypes in breast cancer&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Br J Cancer,"
                        "fecha" => "1998"
                        "volumen" => "72"
                        "paginaInicial" => "205"
                        "paginaFinal" => "9"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            41 => array:3 [
              "identificador" => "bib42"
              "etiqueta" => "42"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Breast-Conserving Therapy&#58; Proteases as Risk Factors in Relation to Survival After Local Relapse&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1200/jco.1999.17.5.1449"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Clin Oncol"
                        "fecha" => "1999"
                        "volumen" => "17"
                        "paginaInicial" => "1449"
                        "paginaFinal" => "57"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            42 => array:3 [
              "identificador" => "bib43"
              "etiqueta" => "43"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Cells producing cathepsins D&#44; B&#44; and L in human breast carcinoma and their association with prognosis&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Human Pathol"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "31"
                        "paginaInicial" => "149"
                        "paginaFinal" => "60"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            43 => array:3 [
              "identificador" => "bib44"
              "etiqueta" => "44"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Inmunohistochemical cathepsin D expression in breast cancer&#58; correlation with established pathological parameters and survival&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1078/0344-0338-00126"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Pathol Res Pract"
                        "fecha" => "2001"
                        "volumen" => "197"
                        "paginaInicial" => "551"
                        "paginaFinal" => "7"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            44 => array:3 [
              "identificador" => "bib45"
              "etiqueta" => "45"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Cathepsin D and prognostic in breast cancer&#58; one piece of a larger puzzle&#63;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Human Pathol"
                        "fecha" => "1996"
                        "volumen" => "27"
                        "paginaInicial" => "869"
                        "paginaFinal" => "71"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            45 => array:3 [
              "identificador" => "bib46"
              "etiqueta" => "46"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Cancer cell invasion and metastasis&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Sci Am"
                        "fecha" => "1992"
                        "volumen" => "266"
                        "paginaInicial" => "54"
                        "paginaFinal" => "9"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            46 => array:3 [
              "identificador" => "bib47"
              "etiqueta" => "47"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "In vitro degradation of extracellular matrix with Mr 52&#44;000 cathepsin D secreted by breast cancer cells&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Cancer Res"
                        "fecha" => "1998"
                        "volumen" => "48"
                        "paginaInicial" => "3688"
                        "paginaFinal" => "92"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            47 => array:3 [
              "identificador" => "bib48"
              "etiqueta" => "48"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Biological and clinical significance of cathepsin D in breast cancer metastasis&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1002/stem.140642"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Stem Cells"
                        "fecha" => "1996"
                        "volumen" => "14"
                        "paginaInicial" => "642"
                        "paginaFinal" => "50"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            48 => array:3 [
              "identificador" => "bib49"
              "etiqueta" => "49"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Phagocytic tumour cells&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Scand J Hematol"
                        "fecha" => "1973"
                        "volumen" => "11"
                        "paginaInicial" => "253"
                        "paginaFinal" => "6"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            49 => array:3 [
              "identificador" => "bib50"
              "etiqueta" => "50"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Phagocytic capacity of invasive malignant cells in the three-dimensional culture&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Virchows Arch B Cell Path"
                        "fecha" => "1980"
                        "volumen" => "55"
                        "paginaInicial" => "167"
                        "paginaFinal" => "93"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            50 => array:3 [
              "identificador" => "bib51"
              "etiqueta" => "51"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Biological and clinical significance of cathepsin D in breast cancer&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Acta Oncol"
                        "fecha" => "1992"
                        "volumen" => "31"
                        "paginaInicial" => "125"
                        "paginaFinal" => "30"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            51 => array:3 [
              "identificador" => "bib52"
              "etiqueta" => "52"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "MCF7 mammary cancer cells respond to bFGF and internalise it following its release from extracellular matrix&#46; A permissive role of cathepsin D&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Exp Cell Res"
                        "fecha" => "1991"
                        "volumen" => "194"
                        "paginaInicial" => "252"
                        "paginaFinal" => "9"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            52 => array:3 [
              "identificador" => "bib53"
              "etiqueta" => "53"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Quantification and molecular an&#225;lisis of cathepsin D in breast cyst fluids&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Eur J Cancer"
                        "fecha" => "1992"
                        "volumen" => "28A"
                        "paginaInicial" => "828"
                        "paginaFinal" => "32"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            53 => array:3 [
              "identificador" => "bib54"
              "etiqueta" => "54"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Cathepsin D epidermal growth factor in human breast cyst fluid&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Br J Cancer"
                        "fecha" => "1991"
                        "volumen" => "64"
                        "paginaInicial" => "965"
                        "paginaFinal" => "7"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            54 => array:3 [
              "identificador" => "bib55"
              "etiqueta" => "55"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Association of cyst type with risk factors for breast cancer and relapse rate in women with gross cystic disease&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Cáncer Res"
                        "fecha" => "1992"
                        "volumen" => "52"
                        "paginaInicial" => "1791"
                        "paginaFinal" => "5"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            55 => array:3 [
              "identificador" => "bib56"
              "etiqueta" => "56"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Comportamiento evolutivo de los tipos de quiste en mujeres afectas de enfermedad macroqu&#237;stica de la mama&#46;"
                      "idioma" => "es"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Rev Senología y Patol Mam"
                        "fecha" => "1993"
                        "volumen" => "6"
                        "paginaInicial" => "69"
                        "paginaFinal" => "76"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            56 => array:3 [
              "identificador" => "bib57"
              "etiqueta" => "57"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Risk of breast cancer in women with palpable breast cyst&#58; a prospective study&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Lancet"
                        "fecha" => "1999"
                        "volumen" => "353"
                        "paginaInicial" => "1742"
                        "paginaFinal" => "5"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            57 => array:3 [
              "identificador" => "bib58"
              "etiqueta" => "58"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Cathepsin D in breast secretions from women with breast cancer&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Br J Cancer"
                        "fecha" => "1993"
                        "volumen" => "67"
                        "paginaInicial" => "1076"
                        "paginaFinal" => "81"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            58 => array:3 [
              "identificador" => "bib59"
              "etiqueta" => "59"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Pepsinogen C expression in tumours from extragastric origin&#46; Int J Biol&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Markers"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "15"
                        "paginaInicial" => "165"
                        "paginaFinal" => "70"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            59 => array:3 [
              "identificador" => "bib60"
              "etiqueta" => "60"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Isolation and characterization of a pepsin C zymogen produced by human breast tissues&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Biol Chem"
                        "fecha" => "1992"
                        "volumen" => "267"
                        "paginaInicial" => "24725"
                        "paginaFinal" => "31"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            60 => array:3 [
              "identificador" => "bib61"
              "etiqueta" => "61"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Breast-gut connection&#58; origin of chenodeoxycholic acid in breast cyst fluid&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Lancet"
                        "fecha" => "1994"
                        "volumen" => "343"
                        "paginaInicial" => "633"
                        "paginaFinal" => "5"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            61 => array:3 [
              "identificador" => "bib62"
              "etiqueta" => "62"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Identification of bile acids in breast cyst fluid&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Biochem Soc Trans"
                        "fecha" => "1988"
                        "volumen" => "16"
                        "paginaInicial" => "741"
                        "paginaFinal" => "2"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            62 => array:3 [
              "identificador" => "bib63"
              "etiqueta" => "63"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Bile acids in human breast cyst fluid&#58; identification of lithocholic acid&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1210/jcem-70-4-1030"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Clin Endocrinol Metab"
                        "fecha" => "1990"
                        "volumen" => "70"
                        "paginaInicial" => "1030"
                        "paginaFinal" => "4"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            63 => array:3 [
              "identificador" => "bib64"
              "etiqueta" => "64"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Quantification of pepsinogen C prostaglandin D synthase in breast cyst fluid and their utility for cyst type classification&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Clin Biochem"
                        "fecha" => "1999"
                        "volumen" => "32"
                        "paginaInicial" => "39"
                        "paginaFinal" => "44"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            64 => array:3 [
              "identificador" => "bib65"
              "etiqueta" => "65"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Expression of pepsinogen C in human tumours and correlation with clinicopathologic parameters&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Br J Cancer"
                        "fecha" => "1993"
                        "volumen" => "68"
                        "paginaInicial" => "637"
                        "paginaFinal" => "40"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            65 => array:3 [
              "identificador" => "bib66"
              "etiqueta" => "66"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Pepsinogen C is a mew prognostic marker in primary breast cancer&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1200/jco.1995.13.1.54"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Clin Oncol"
                        "fecha" => "1995"
                        "volumen" => "13"
                        "paginaInicial" => "54"
                        "paginaFinal" => "61"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            66 => array:3 [
              "identificador" => "bib67"
              "etiqueta" => "67"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Inmunoenzymatically determined Pepsinogen C concentration in breast tumour cytosols&#58; an independent favourable prognostic factor in node-positive patients&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Clin Cancer Res"
                        "fecha" => "1999"
                        "volumen" => "78"
                        "paginaInicial" => "1778"
                        "paginaFinal" => "85"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            67 => array:3 [
              "identificador" => "bib68"
              "etiqueta" => "68"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Ovarian mucinous tumours frequently express markers of gastric&#44; intestinal&#44; and pancreatobiliary epithelial cells&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Cancer"
                        "fecha" => "1992"
                        "volumen" => "69"
                        "paginaInicial" => "2131"
                        "paginaFinal" => "42"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            68 => array:3 [
              "identificador" => "bib69"
              "etiqueta" => "69"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "Expresión y significación clínica de la apolipropteína D, el Pepsinógeno C y la colagenasa-3 en los tumores de origen ginecológico. Tesis Doctoral. Departamento de Morfología y Biología Celular de la Universidad de Oviedo, 1998."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            69 => array:3 [
              "identificador" => "bib70"
              "etiqueta" => "70"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Expression of pepsinogen II with androgen and oestrogen receptors in human prostate carcinoma&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Pathol Int"
                        "fecha" => "1999"
                        "volumen" => "49"
                        "paginaInicial" => "203"
                        "paginaFinal" => "7"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            70 => array:3 [
              "identificador" => "bib71"
              "etiqueta" => "71"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Androgens up-regulate the prostates antigen messenger ribonucleic acid &#40;mRNA&#41;&#44; but down-regulate the prostatic acid phosphatase mRNA in the LNCaP cell line&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1210/endo.130.2.1370795"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Endocrinology"
                        "fecha" => "1992"
                        "volumen" => "130"
                        "paginaInicial" => "766"
                        "paginaFinal" => "72"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            71 => array:3 [
              "identificador" => "bib72"
              "etiqueta" => "72"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Prostate especific antigen- a new constituent of breast cyst fluid&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Breast Cancer Res Treat"
                        "fecha" => "1996"
                        "volumen" => "38"
                        "paginaInicial" => "259"
                        "paginaFinal" => "64"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            72 => array:3 [
              "identificador" => "bib73"
              "etiqueta" => "73"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Prostate-specific antigen is a new favourable prognostic indicator for women with breast cancer&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Cancer Res"
                        "fecha" => "1995"
                        "volumen" => "55"
                        "paginaInicial" => "2104"
                        "paginaFinal" => "10"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            73 => array:3 [
              "identificador" => "bib74"
              "etiqueta" => "74"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Hormonal regulation of the human pepsinogen C gene in breast cancer cells&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Biol Chem"
                        "fecha" => "1996"
                        "volumen" => "271"
                        "paginaInicial" => "15175"
                        "paginaFinal" => "81"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            74 => array:3 [
              "identificador" => "bib75"
              "etiqueta" => "75"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Expression of pepsinogen C in gynecomastias and male breast carcinomas&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "World J Surg"
                        "fecha" => "1999"
                        "volumen" => "23"
                        "paginaInicial" => "439"
                        "paginaFinal" => "45"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            75 => array:3 [
              "identificador" => "bib76"
              "etiqueta" => "76"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Isolation and sequencing of a cDNA clone for a prolactin-inducible protein &#40;PIP&#41;&#46; Regulation of PIP gene expression in the human breast cancer cell line&#44; t-47D&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Biol Chem"
                        "fecha" => "1987"
                        "volumen" => "262"
                        "paginaInicial" => "15236"
                        "paginaFinal" => "41"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            76 => array:3 [
              "identificador" => "bib77"
              "etiqueta" => "77"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Interaction of seminal plasma proteins with cell surface antigens&#58; presence of a CD4-binding glycoprotein in human seminal plasma&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Exp Cell Res"
                        "fecha" => "1991"
                        "volumen" => "197"
                        "paginaInicial" => "268"
                        "paginaFinal" => "71"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            77 => array:3 [
              "identificador" => "bib78"
              "etiqueta" => "78"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Isolation of a new actin-binding protein from human seminal plasma&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Biochim Biophs Acta"
                        "fecha" => "1990"
                        "volumen" => "1040"
                        "paginaInicial" => "206"
                        "paginaFinal" => "10"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            78 => array:3 [
              "identificador" => "bib79"
              "etiqueta" => "79"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Identity of human extra parotid glycoprotein &#40;EP-GP&#41; with secretory actin binding protein &#40;SABP&#41; and its biological properties&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Biol Chem Hoppe Seyler"
                        "fecha" => "1994"
                        "volumen" => "375"
                        "paginaInicial" => "609"
                        "paginaFinal" => "15"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            79 => array:3 [
              "identificador" => "bib80"
              "etiqueta" => "80"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Breast gross cystic disease fluid analysis 1&#46; Analysis and radioinmunoassay for a major component protein&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Natl Cancer Inst"
                        "fecha" => "1979"
                        "volumen" => "62"
                        "paginaInicial" => "239"
                        "paginaFinal" => "47"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            80 => array:3 [
              "identificador" => "bib81"
              "etiqueta" => "81"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Apolipoprotein D is major protein component in cyst fluid from women with human breast gross cystic disease&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Biochem J"
                        "fecha" => "1990"
                        "volumen" => "271"
                        "paginaInicial" => "803"
                        "paginaFinal" => "7"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            81 => array:3 [
              "identificador" => "bib82"
              "etiqueta" => "82"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Cholesterol and apolipoprotein D in gross cystic disease of the breast&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Clin Chem"
                        "fecha" => "1992"
                        "volumen" => "38"
                        "paginaInicial" => "695"
                        "paginaFinal" => "8"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            82 => array:3 [
              "identificador" => "bib83"
              "etiqueta" => "83"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Identification of the major protein components in breast secretions from women with benign and malignant breast diseases&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Cancer Res"
                        "fecha" => "1992"
                        "volumen" => "52"
                        "paginaInicial" => "95"
                        "paginaFinal" => "100"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            83 => array:3 [
              "identificador" => "bib84"
              "etiqueta" => "84"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Factors affecting protein composition of breast secretions from nonlactatig women&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Breast Cancer Res Treat"
                        "fecha" => "1992"
                        "volumen" => "23"
                        "paginaInicial" => "251"
                        "paginaFinal" => "8"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            84 => array:3 [
              "identificador" => "bib85"
              "etiqueta" => "85"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "A novel aspartyl protease from apocrine epithelia and breast tumors&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Biol Chem"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "275"
                        "paginaInicial" => "7935"
                        "paginaFinal" => "41"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            85 => array:3 [
              "identificador" => "bib86"
              "etiqueta" => "86"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Inmunoperoxidase localization of GCDFP-15 with mouse monoclonal antibodies versus rabbit antiserum&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Histochem Cytochem"
                        "fecha" => "1988"
                        "volumen" => "36"
                        "paginaInicial" => "377"
                        "paginaFinal" => "82"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            86 => array:3 [
              "identificador" => "bib87"
              "etiqueta" => "87"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Expression of GCDFP-15 in breast carcinomas&#58; relationship to pathologic and clinical factors&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Cancer"
                        "fecha" => "1989"
                        "volumen" => "63"
                        "paginaInicial" => "2156"
                        "paginaFinal" => "61"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            87 => array:3 [
              "identificador" => "bib88"
              "etiqueta" => "88"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Inmunohistochemistry of a breast gross cystic disease fluid protein &#40;GCDFP-15&#41;&#58; a marker of apocrine epithelium and breast carcinomas with apocrine features&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Am J Pathol"
                        "fecha" => "1983"
                        "volumen" => "110"
                        "paginaInicial" => "105"
                        "paginaFinal" => "12"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            88 => array:3 [
              "identificador" => "bib89"
              "etiqueta" => "89"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Inmunohistochemical analysis of benign and malignant papillary lesions of the breast&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Am J Surg Pathol"
                        "fecha" => "1983"
                        "volumen" => "7"
                        "paginaInicial" => "451"
                        "paginaFinal" => "61"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            89 => array:3 [
              "identificador" => "bib90"
              "etiqueta" => "90"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Apocrine differentiation in lobular carcinoma of the breast&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Human Pathol"
                        "fecha" => "1984"
                        "volumen" => "15"
                        "paginaInicial" => "134"
                        "paginaFinal" => "40"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            90 => array:3 [
              "identificador" => "bib91"
              "etiqueta" => "91"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Inmunohistochemistry of a component protein of the breast cystic disease fluid of mol wt 15&#46;000&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Eur J Cancer Clin Oncol"
                        "fecha" => "1985"
                        "volumen" => "21"
                        "paginaInicial" => "715"
                        "paginaFinal" => "25"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            91 => array:3 [
              "identificador" => "bib92"
              "etiqueta" => "92"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Apocrine carcinoma of the breast&#46; A morphologic and inmunocytochemical study&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Am J Pathol"
                        "fecha" => "1986"
                        "volumen" => "123"
                        "paginaInicial" => "532"
                        "paginaFinal" => "41"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            92 => array:3 [
              "identificador" => "bib93"
              "etiqueta" => "93"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Gross cystic disease fluid protein-15 as a marker for breast cancer&#58; inmunohistochemical analysis of 690 human neoplasms and comparison with alpha-lactalbumin&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Human Pathol"
                        "fecha" => "1989"
                        "volumen" => "20"
                        "paginaInicial" => "281"
                        "paginaFinal" => "7"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            93 => array:3 [
              "identificador" => "bib94"
              "etiqueta" => "94"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "The potential role for prolactin-inducible protein &#40;PIP&#41; as a marker of human breast cancer micrometastasis&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1038/sj.bjc.6690799"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Br J Cancer"
                        "fecha" => "1999"
                        "volumen" => "81"
                        "paginaInicial" => "1002"
                        "paginaFinal" => "8"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            94 => array:3 [
              "identificador" => "bib95"
              "etiqueta" => "95"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Inmunohistochemical stains for breast cancer&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Mayo Clin Proc"
                        "fecha" => "1994"
                        "volumen" => "69"
                        "paginaInicial" => "57"
                        "paginaFinal" => "8"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            95 => array:3 [
              "identificador" => "bib96"
              "etiqueta" => "96"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Diagnostic inmunohistochemistry of cutaneous metastatic breast carcinoma&#58; a statistical analysis of the utility of gross cystic disease fluid protein-15 and oestrogen receptor protein&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Am Acad Dermatol"
                        "fecha" => "1995"
                        "volumen" => "32"
                        "paginaInicial" => "711"
                        "paginaFinal" => "6"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            96 => array:3 [
              "identificador" => "bib97"
              "etiqueta" => "97"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Value of GCDFP-15 &#40;BRST-2&#41; as a specific inmunohistochemnical marker for breast carcinoma in cytologic specimens&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Acta Cytol"
                        "fecha" => "1996"
                        "volumen" => "40"
                        "paginaInicial" => "637"
                        "paginaFinal" => "41"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            97 => array:3 [
              "identificador" => "bib98"
              "etiqueta" => "98"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Inmunohistochemical an&#225;lisis of GCDFP-15 and GCDFP-24 in mammary and non-mammary tissue&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Breast Cancer"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "7"
                        "paginaInicial" => "49"
                        "paginaFinal" => "55"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            98 => array:3 [
              "identificador" => "bib99"
              "etiqueta" => "99"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Inmunohistochemical study with antibody to glycoprotein GCDFP-15 for metastasis lung cancer from breast cancer&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "J Cardiovasc Surg (Torino)"
                        "fecha" => "2001"
                        "volumen" => "42"
                        "paginaInicial" => "561"
                        "paginaFinal" => "4"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            99 => array:3 [
              "identificador" => "bib100"
              "etiqueta" => "100"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "The inmunopathology of gross cystic disease fluid proteins&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "NY Acad Sci"
                        "fecha" => "1990"
                        "volumen" => "586"
                        "paginaInicial" => "188"
                        "paginaFinal" => "97"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            100 => array:3 [
              "identificador" => "bib101"
              "etiqueta" => "101"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "inmunohistochemistry of a gross cystic disease fluid protein &#40;GCDFP-15&#41;&#58; a marker of apocrine epithelium and breast carcinomas with apocrine features&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Am J Pathol"
                        "fecha" => "1983"
                        "volumen" => "110"
                        "paginaInicial" => "105"
                        "paginaFinal" => "12"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            101 => array:3 [
              "identificador" => "bib102"
              "etiqueta" => "102"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "The structural localization of gross cystic disease fluid protein &#40;GCDFP-15&#41; in breast epithelium&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Am J Pathol"
                        "fecha" => "1984"
                        "volumen" => "116"
                        "paginaInicial" => "301"
                        "paginaFinal" => "5"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            102 => array:3 [
              "identificador" => "bib103"
              "etiqueta" => "103"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "An inmunohistochemical study of the tissue distribution of the breast cyst fluid protein&#44; Zn-alpha2glycoprotein&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Histopathology"
                        "fecha" => "1987"
                        "volumen" => "11"
                        "paginaInicial" => "603"
                        "paginaFinal" => "10"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            103 => array:3 [
              "identificador" => "bib104"
              "etiqueta" => "104"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Relation between apocrine differentiation and receptor status&#44; prognosis and hormonal response in breast cancer&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Eur J Cancer"
                        "fecha" => "1990"
                        "volumen" => "26"
                        "paginaInicial" => "1145"
                        "paginaFinal" => "7"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            104 => array:3 [
              "identificador" => "bib105"
              "etiqueta" => "105"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Identification and androgen regulation of two proteins released by T47D human breast cancer cells&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Cancer Res"
                        "fecha" => "1987"
                        "volumen" => "47"
                        "paginaInicial" => "2787"
                        "paginaFinal" => "92"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            105 => array:3 [
              "identificador" => "bib106"
              "etiqueta" => "106"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Analysis of tissue-and hormone-specific regulation of the human prolactin-inducible protein&#47;gross cystic disease fluid protein-15 gene in transgenic mice&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Mol Endocrinol"
                        "fecha" => "1998"
                        "volumen" => "21"
                        "paginaInicial" => "217"
                        "paginaFinal" => "23"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            106 => array:3 [
              "identificador" => "bib107"
              "etiqueta" => "107"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Breast gross cystic disease protein 15 in human breast cancer in culture&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Eur J Cancer Clin Oncol"
                        "fecha" => "1988"
                        "volumen" => "24"
                        "paginaInicial" => "223"
                        "paginaFinal" => "8"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            107 => array:3 [
              "identificador" => "bib108"
              "etiqueta" => "108"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Regulation of GCDFP-15 expression in human mammary cancer cells&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Int J Mol Med"
                        "fecha" => "1999"
                        "volumen" => "4"
                        "paginaInicial" => "135"
                        "paginaFinal" => "40"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            108 => array:3 [
              "identificador" => "bib109"
              "etiqueta" => "109"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Prostate-specific antigen and gross cystic disease fluid protein-15 are co-expressed in androgen receptor-positive breast tumours&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Br J Cancer"
                        "fecha" => "1998"
                        "volumen" => "78"
                        "paginaInicial" => "360"
                        "paginaFinal" => "5"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            109 => array:3 [
              "identificador" => "bib110"
              "etiqueta" => "110"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Expression of the PIP&#47;GCDFP-15 gene and survival in breast cancer&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Virrchows Arch"
                        "fecha" => "1996"
                        "volumen" => "429"
                        "paginaInicial" => "365"
                        "paginaFinal" => "9"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
  ]
  "idiomaDefecto" => "es"
  "url" => "/02141582/0000001500000003/v0_201308011410/13038930/v0_201308011410/es/main.assets"
  "Apartado" => array:4 [
    "identificador" => "17818"
    "tipo" => "SECCION"
    "es" => array:2 [
      "titulo" => "Revisiones"
      "idiomaDefecto" => true
    ]
    "idiomaDefecto" => "es"
  ]
  "PDF" => "https://static.elsevier.es/multimedia/02141582/0000001500000003/v0_201308011410/13038930/v0_201308011410/es/131v15n03a13038930pdf001.pdf?idApp=UINPBA00004N&text.app=https://www.elsevier.es/"
  "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/13038930?idApp=UINPBA00004N"
]

Información del artículo

ISSN: 02141582
Idioma original: Español

Datos actualizados diariamente

año/Mes	Html	Pdf	Total

2024 Noviembre	7	0	7
2024 Octubre	161	11	172
2024 Septiembre	140	8	148
2024 Agosto	142	8	150
2024 Julio	159	6	165
2024 Junio	173	15	188
2024 Mayo	262	8	270
2024 Abril	123	12	135
2024 Marzo	149	12	161
2024 Febrero	100	16	116
2024 Enero	104	11	115
2023 Diciembre	120	11	131
2023 Noviembre	235	14	249
2023 Octubre	289	14	303
2023 Septiembre	131	4	135
2023 Agosto	137	10	147
2023 Julio	178	8	186
2023 Junio	200	3	203
2023 Mayo	307	11	318
2023 Abril	230	7	237
2023 Marzo	192	8	200
2023 Febrero	167	8	175
2023 Enero	78	8	86
2022 Diciembre	106	12	118
2022 Noviembre	130	14	144
2022 Octubre	158	14	172
2022 Septiembre	146	13	159
2022 Agosto	118	11	129
2022 Julio	57	14	71
2022 Junio	97	17	114
2022 Mayo	118	9	127
2022 Abril	71	9	80
2022 Marzo	80	15	95
2022 Febrero	79	6	85
2022 Enero	116	10	126
2021 Diciembre	83	10	93
2021 Noviembre	116	16	132
2021 Octubre	103	10	113
2021 Septiembre	168	14	182
2021 Agosto	104	6	110
2021 Julio	44	9	53
2021 Junio	63	10	73
2021 Mayo	75	14	89
2021 Abril	489	20	509
2021 Marzo	130	22	152
2021 Febrero	58	7	65
2021 Enero	93	12	105
2020 Diciembre	100	12	112
2020 Noviembre	121	14	135
2020 Octubre	91	10	101
2020 Septiembre	102	19	121
2020 Agosto	108	9	117
2020 Julio	78	11	89
2020 Junio	67	12	79
2020 Mayo	103	9	112
2020 Abril	102	10	112
2020 Marzo	120	11	131
2020 Febrero	96	8	104
2020 Enero	96	3	99
2019 Diciembre	92	15	107
2019 Noviembre	97	5	102
2019 Octubre	122	10	132
2019 Septiembre	119	12	131
2019 Agosto	85	2	87
2019 Julio	109	12	121
2019 Junio	180	22	202
2019 Mayo	323	60	383
2019 Abril	189	21	210
2019 Marzo	87	9	96
2019 Febrero	84	6	90
2019 Enero	50	15	65
2018 Diciembre	56	15	71
2018 Noviembre	81	12	93
2018 Octubre	150	13	163
2018 Septiembre	82	11	93
2018 Agosto	32	17	49
2018 Julio	34	10	44
2018 Junio	18	10	28
2018 Mayo	48	26	74
2018 Abril	40	15	55
2018 Marzo	29	11	40
2018 Febrero	18	10	28
2018 Enero	21	7	28
2017 Diciembre	15	14	29
2017 Noviembre	17	18	35
2017 Octubre	25	19	44
2017 Septiembre	17	23	40
2017 Agosto	14	28	42
2017 Julio	14	24	38
2017 Junio	33	37	70
2017 Mayo	39	39	78
2017 Abril	20	48	68
2017 Marzo	18	44	62
2017 Febrero	15	72	87
2017 Enero	14	18	32
2016 Diciembre	26	14	40
2016 Noviembre	28	37	65
2016 Octubre	33	32	65
2016 Septiembre	37	52	89
2016 Agosto	36	37	73
2016 Julio	28	24	52
2016 Junio	23	39	62
2016 Mayo	22	59	81
2016 Abril	17	54	71
2016 Marzo	17	43	60
2016 Febrero	24	34	58
2016 Enero	28	27	55
2015 Diciembre	22	30	52
2015 Noviembre	19	44	63
2015 Octubre	16	41	57
2015 Septiembre	17	43	60
2015 Agosto	35	16	51
2015 Julio	49	26	75
2015 Junio	28	16	44
2015 Mayo	30	25	55
2015 Abril	26	18	44
2015 Marzo	19	18	37
2015 Febrero	20	11	31
2015 Enero	23	9	32
2014 Diciembre	22	2	24
2014 Noviembre	10	2	12
2014 Octubre	10	2	12
2014 Septiembre	7	1	8
2014 Agosto	20	2	22
2014 Julio	4	0	4
2014 Junio	9	2	11
2014 Mayo	9	1	10
2014 Abril	2	0	2
2014 Marzo	2	1	3
2014 Febrero	5	0	5
2014 Enero	6	3	9
2013 Diciembre	7	1	8
2013 Noviembre	22	2	24
2013 Octubre	30	6	36
2013 Septiembre	16	4	20
2013 Agosto	8	3	11
2013 Julio	1	0	1

Mostrar todo

Indexada en:

Síguenos:

Suscribirse:

Estadísticas

Indexada en:

Síguenos:

Suscribirse:

Estadísticas

Suscríbase a la newsletter