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Revista de Senología y Patología Mamaria - Journal of Senology and Breast Disease
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ORIGINAL
Respuesta hormonal de las células madre de mama y resistencia a tamoxifeno
Hormone response of breast stem cells and tamoxifen resistance
Giacomo Domenicia, Miriam Rábanoa, Marco Pivaa, Oihana Iriondoa, Ignacio Zabalzab, José Antonio López-Ruizc, María del Mar Vivancoa,
Autor para correspondencia
mdmvivanco@cicbiogune.es

Autor para correspondencia.
a CIC bioGUNE, Derio, Vizcaya, España
b Servicio de Anatomía Patológica, Hospital Galdakao-Usansolo, Galdakao, Vizcaya, España
c PreteImagen, Bilbao, España
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    "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Introducci&#243;n</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La gl&#225;ndula mamaria es un &#243;rgano altamente regenerativo que puede experimentar m&#250;ltiples ciclos de proliferaci&#243;n&#44; diferenciaci&#243;n y apoptosis durante diferentes etapas de la vida&#44; como la pubertad&#44; el embarazo o la lactancia&#46; Esta capacidad evidenci&#243; la presencia en la mama de c&#233;lulas con caracter&#237;sticas de c&#233;lulas madre&#44; es decir&#44; con capacidad de autorrenovaci&#243;n &#40;dar lugar a c&#233;lulas iguales a ellas mismas&#41; y de diferenciaci&#243;n &#40;en la mama&#44; a c&#233;lulas luminales y c&#233;lulas mioepiteliales&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Debido a su larga vida&#44; las c&#233;lulas madre tienen el potencial de sufrir mayor n&#250;mero de mutaciones y&#44; por lo tanto&#44; perder el control de sus propiedades y dar origen a un tumor&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El c&#225;ncer de mama es una enfermedad muy heterog&#233;nea a nivel histol&#243;gico y&#44; sobre todo&#44; a nivel molecular&#46; Esta heterogeneidad se ve reflejada tambi&#233;n a nivel celular con la identificaci&#243;n&#44; en los carcinomas de mama&#44; de una peque&#241;a subpoblaci&#243;n de c&#233;lulas con caracter&#237;sticas de c&#233;lulas madre&#44; las c&#233;lulas madre cancerosas &#40;CSC&#41;&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hoy en d&#237;a es un hecho aceptado que las v&#237;as de se&#241;alizaci&#243;n que controlan el destino y la funci&#243;n de las c&#233;lulas madre se encuentran con frecuencia alteradas en el c&#225;ncer de mama y otros tipos de c&#225;ncer<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; En consecuencia&#44; se ha postulado la hip&#243;tesis de que las CSC son las c&#233;lulas responsables de la iniciaci&#243;n de los tumores y&#44; adem&#225;s&#44; son m&#225;s resistentes a las terapias actuales como la radioterapia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#44; la quimioterapia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> o la terapia hormonal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Por otra parte&#44; se ha demostrado que los tumores de alto grado contienen un mayor n&#250;mero de c&#233;lulas con fenotipo de c&#233;lulas madre que los tumores m&#225;s diferenciados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;7</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han empleado diferentes estrategias para identificar y caracterizar las c&#233;lulas madre de la mama sana y tumoral&#44; incluyendo la capacidad de formar mamoesferas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#44; la presencia de c&#233;lulas con fenotipo doble positivo &#40;DP&#44; es decir que expresan ambos ant&#237;genos de superficie&#44; EMA<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> y CALLA<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#44; con la expresi&#243;n de los marcadores de superficie CD44<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>CD24<span class="elsevierStyleSup">&#8722;&#47;low</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">side population</span> &#40;SP&#44; con mayor capacidad de expulsar la tinci&#243;n Hoechst 33342&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> o la elevada actividad aldeh&#237;do deshigrogenasa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; En este estudio analizamos la respuesta de las c&#233;lulas madre de la mama&#44; empleando varios de estos fenotipos&#44; para investigar la influencia de los estr&#243;genos&#44; tamoxifeno y fulvestrant sobre las c&#233;lulas madre en la mama sana y en c&#225;ncer de mama&#44; con especial &#233;nfasis en su implicaci&#243;n en la resistencia a la terapia hormonal&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Pacientes y m&#233;todos</span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Pacientes</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tejido de mama sano &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>15&#41; fue obtenido de mujeres premenop&#225;usicas sin historia previa de c&#225;ncer de mama&#44; que se sometieron a mamoplastia de reducci&#243;n&#46; Las muestras de tumores &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10&#41; fueron obtenidas de mujeres con c&#225;ncer de mama &#40;rango de edad de 42 a 80 a&#241;os&#44; sin criterios de inclusi&#243;n ni exclusi&#243;n&#44; las muestras inclu&#237;an diferentes tipos de carcinomas mamarios&#41;&#46; En todos los casos las pacientes ofrecieron su consentimiento informado y firmado&#44; y todos los procedimientos fueron aprobados por el Comit&#233; &#201;tico de Investigaci&#243;n Cl&#237;nica de Euskadi y del Hospital de Galdakao-Usansolo&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Materiales y m&#233;todos</span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Procesamiento del tejido mamario</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tejido mamario fue procesado inmediatamente para su estudio&#44; como se ha descrito previamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; El tejido fue cortado y digerido con colagenasa a 37<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C&#46; Despu&#233;s de varios lavados&#44; los organoides &#40;fragmentos muy peque&#241;os de epitelio mamario&#44; ductales y lobuloalveolares&#44; obtenidos directamente tras la digesti&#243;n del tejido mamario&#41; fueron separados&#44; filtrados y disgregados para dar lugar a una suspensi&#243;n celular&#46; Las c&#233;lulas tumorales fueron aisladas empleando el mismo procedimiento&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Cultivo celular</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las l&#237;neas MCF-7 y T47D se obtuvieron de la <span class="elsevierStyleItalic">American Type Culture Collection</span>&#44; y las c&#233;lulas resistentes a tamoxifeno de estas l&#237;neas celulares &#40;MCF-7-TamR y T47D-TamR&#41; fueron desarrolladas manteniendo las c&#233;lulas en presencia de una concentraci&#243;n de 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">&#8722;7</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>M de 4-OH-tamoxifeno durante m&#225;s de 6 meses&#46; Las l&#237;neas fueron mantenidas en medio DMEM&#47;F-12 con GlutaMAX&#8482; suplementado al 10&#37; con suero fetal bovino y con 1&#37; penicilina&#47;estreptomicina a 37<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C y atm&#243;sfera del 5&#37; de CO<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#46; Las mamosferas se cultivaron durante una semana en medio DMEM&#47;F-12 con GlutaMAX&#8482;&#44; suplementado con 0&#44;5X de B27 &#40;Gibco&#41;&#44; 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng&#47;ml EGF &#40;Invitrogen&#41;&#44; 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng&#47;ml bFGF &#40;Invitrogen&#41; y 1&#37; penicilina-estreptomicina a 37<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C y atm&#243;sfera del 5&#37; de CO<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Preparaci&#243;n y an&#225;lisis de &#225;cido ribonucleico y prote&#237;nas</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El ARN total se extrajo siguiendo las recomendaciones del fabricante &#40;Illustra&#8482; RNAspin Mini Isolation Kit&#44; GE Healthcare&#41;&#46; La s&#237;ntesis de ARN y su an&#225;lisis cuantitativo por reacci&#243;n en cadena de la polimerasa se llev&#243; a cabo en un equipo 7300 Real-Time PCR System de 96 pocillos &#40;Applied Biosystems&#41;&#44; seg&#250;n se ha detallado previamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; Los <span class="elsevierStyleItalic">primers</span> utilizados fueron&#58; Sox2&#44; <span class="elsevierStyleItalic">forward primer</span> &#40;5&#8217;-3&#8217;&#41;&#58; GCACATGAACGGCTGGAGCAACG&#44; <span class="elsevierStyleItalic">reverse&#58;</span> TGCTGCGAGTAGGACATGCTGTAGG&#59; receptor de progesterona &#40;PR&#41;&#44; <span class="elsevierStyleItalic">forward&#58;</span> CGCGCTCTACCCTGCACTC&#44; <span class="elsevierStyleItalic">reverse&#58;</span> TGAATCCGGCCTCAGGTAGTT&#59; control 36B4&#44; <span class="elsevierStyleItalic">forward&#58;</span> GTGTTCGACAATGGCAGCAT&#44; <span class="elsevierStyleItalic">reverse&#58;</span> GACACCCTCCAGGAAGCGA&#46; Las condiciones fueron 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min a 95<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C&#44; 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>s a 95<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C y 60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>s a 65<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C&#46; As&#237; mismo&#44; en ese trabajo se podr&#225;n encontrar detalles del an&#225;lisis de prote&#237;nas por <span class="elsevierStyleItalic">western blotting</span> e inmunohistoqu&#237;mica&#46; Para el an&#225;lisis por <span class="elsevierStyleItalic">western blotting</span> las c&#233;lulas fueron extra&#237;das directamente en soluci&#243;n Laemmli &#40;Sigma&#41;&#46; Los anticuerpos empleados fueron los siguientes&#58; beta-actina &#40;Sigma&#44; AC-15&#47;A5441&#41;&#44; PR &#40;Novocastra&#44; PGR-312&#41;&#44; Sox2 &#40;Santa Cruz&#44; sc-17320&#41;&#44; HER2 &#40;Cell Signaling&#44; 2165&#41;&#46; Para el estudio inmunohistoqu&#237;mico&#44; las muestras de carcinomas&#44; fijadas en formalina y embebidas en parafina&#44; fueron procesadas empleando el sistema Leica Bond-III y los tampones de Novocastra&#46; Se sigui&#243; un paso de precalentamiento para el desenmascaramiento &#40;20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min&#44; 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C&#41;&#44; y las secciones fueron lavadas e incubadas con el anticuerpo contra Sox2 &#40;Stem Cells Technologies&#41; durante 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min a temperatura ambiente&#46; La peroxidasa fue bloqueada durante 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min&#44; seguida de HRP y DAB con hematoxilina para el contraste&#46; Los controles negativos incluyeron la omisi&#243;n del primer anticuerpo y el uso de un anticuerpo control IgG&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Cuantificaci&#243;n y aislamiento de las poblaciones de c&#233;lulas madre</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para medir la actividad enzim&#225;tica de aldeh&#237;do deshidrogenasa en las c&#233;lulas se llev&#243; a cabo el ensayo ALDEFLUOR&#8482; de acuerdo con el protocolo de la compa&#241;&#237;a &#40;Stemcell Technologies&#41;&#46; Para el fenotipo SP y las tinciones con anticuerpos de superficie contra EMA &#40;BD&#44; 559774&#41; y CALLA &#40;Dako&#44; SS2&#47;36&#41; &#40;DP&#41; se siguieron los protocolos empleados previamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Para la tinci&#243;n del fenotipo CD44&#47;CD24 se emplearon los anticuerpos&#58; CD44-APC &#40;BD&#44; G44-26&#41; y CD24-PE &#40;BD&#44; ML5&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Todas las muestras se examinaron en un cit&#243;metro de flujo FACSAria&#8482;&#46; Los resultados se analizaron utilizando el programa FACSDiva&#8482;&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Ensayo de proliferaci&#243;n</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las c&#233;lulas MCF-7 y T47D fueron sembradas por triplicado en placa de 96 pocillos y tratadas con crecientes concentraciones de ICI 182&#44;720 &#40;Fulvestrant&#41; y etanol como veh&#237;culo del f&#225;rmaco&#46; Despu&#233;s de 5 d&#237;as&#44; las c&#233;lulas fueron lavadas y fijadas con una soluci&#243;n de cristal violeta y metanol&#44; y la concentraci&#243;n de cristal violeta retenida fue cuantificada en un espectrofot&#243;metro a 595<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nm&#46; Los resultados son mostrados como <span class="elsevierStyleItalic">fold change proliferation</span>&#44; es decir&#44; el cambio en la proliferaci&#243;n celular producido como consecuencia del tratamiento hormonal con respecto al efecto en las c&#233;lulas tratadas con el veh&#237;culo solo &#40;MCF-7&#44; n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>7&#44; T47D&#44; n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5&#59; <span class="elsevierStyleItalic">p</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;05&#41;&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">An&#225;lisis estad&#237;stico</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Datos de por lo menos 3 experimentos independientes fueron expresados como media<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>DE&#46; El test de la t de Student fue empleado para determinar las diferencias estad&#237;sticamente significativas&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">p</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;05 fue considerado significativo&#46;</p></span></span></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Resultados</span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Las c&#233;lulas epiteliales de mama responden a los tratamientos hormonales</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para estudiar la respuesta de la mama a los tratamientos hormonales se determin&#243; la actividad transcripcional del receptor de estr&#243;geno &#40;ER&#41; en c&#233;lulas de mama sana&#46; Las c&#233;lulas epiteliales fueron tratadas con diferentes hormonas&#58; 17-beta-estradiol &#40;estr&#243;geno&#41;&#44; 4-hidroxitamoxifeno &#40;tamoxifeno&#41;&#44; el antagonista completo ICI 182&#44;780 &#40;Faslodex<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#44; nombre gen&#233;rico&#58; fulvestrant&#41;&#44; o el control &#40;etanol&#41; durante un periodo de 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#46; La activaci&#243;n del receptor por el estr&#243;geno dio lugar a niveles de expresi&#243;n m&#225;s elevados de genes diana dependientes de estr&#243;geno&#44; como la ciclina D1&#44; y redujo la expresi&#243;n de AIB1 y HER2 &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>A&#41;&#46; Por otra parte&#44; los antagonistas tamoxifeno y fulvestrant ejercieron el efecto contrario&#44; dando lugar a una reducci&#243;n de los niveles de ciclina D1 y un incremento en los niveles de AIB1 y HER2&#46; Es interesante destacar que en las c&#233;lulas de c&#225;ncer de mama MCF-7&#44; empleadas como control positivo y estudiadas con frecuencia en los laboratorios como modelo de c&#225;ncer de mama ER-positivo&#44; se obtuvo la misma respuesta&#46; Adem&#225;s&#44; se analiz&#243; la actividad transcripcional de ER empleando el ensayo de la actividad luciferasa&#46; Estos ensayos mostraron una mayor actividad de ER en respuesta al estr&#243;geno&#44; mientras que los antagonistas no tuvieron ning&#250;n efecto &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>B&#41;&#46; En conjunto&#44; estas observaciones demuestran que las c&#233;lulas epiteliales de la mama sana responden a trav&#233;s del receptor de estr&#243;geno a los tratamientos hormonales&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">La poblaci&#243;n de c&#233;lulas madre cancerosas se enriquece con los tratamientos antiestrog&#233;nicos</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para examinar los niveles de expresi&#243;n de ER en los diferentes tipos celulares en la mama sana&#44; las c&#233;lulas epiteliales fueron separadas por <span class="elsevierStyleItalic">fluorescence activated cell sorting</span>&#44; lo que permite aislar los diferentes tipos celulares bas&#225;ndose en el marcaje celular diferencial con un marcador de fluorescencia&#46; En este caso&#44; se aislaron las c&#233;lulas diferenciadas en base a la expresi&#243;n de prote&#237;nas de superficie espec&#237;ficas&#58; EMA<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#44; que identifica las c&#233;lulas luminales&#44; y CD10 o CALLA<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#44; a las c&#233;lulas mioepiteliales&#59; por otro lado&#44; se sortearon las c&#233;lulas madre con fenotipo SP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Se observ&#243; que aproximadamente el 25&#37; de las c&#233;lulas luminales &#40;EMA<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#41; expresaban ER &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>A&#41;&#46; Sin embargo&#44; las c&#233;lulas madre con fenotipo SP no expresaban ER&#44; as&#237; como tampoco las c&#233;lulas mioepiteliales &#40;CALLA<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#41;&#46; Estos resultados confirman la ausencia de ER en las c&#233;lulas madre de mama sana&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A continuaci&#243;n se investig&#243; la influencia de las hormonas sobre diferentes poblaciones de c&#233;lulas madre&#46; El tratamiento con estr&#243;geno redujo de forma significativa el porcentaje de c&#233;lulas madre en la mama sana&#44; mientras que tamoxifeno ejerc&#237;a el efecto contrario&#44; y estos efectos se observaron con varios fenotipos diferentes&#44; incluyendo formaci&#243;n de mamoesferas &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>B&#41; y porcentaje de c&#233;lulas DP &#40;EMA<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#44; CALLA<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>C&#41;&#46; Igualmente&#44; en las c&#233;lulas de c&#225;ncer de mama aisladas de tumores primarios&#44; el estr&#243;geno reduc&#237;a de forma significativa el porcentaje de CSC&#44; mientras que se observaba un enriquecimiento de la poblaci&#243;n de CSC en respuesta a tamoxifeno &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>D&#41;&#46; Estas observaciones indican que el estr&#243;geno reduce la poblaci&#243;n de c&#233;lulas madre sanas y cancerosas en la mama&#46;</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0130">Los tumores resistentes a tamoxifeno contienen m&#225;s c&#233;lulas madre cancerosas&#44; y expresan niveles m&#225;s elevados de Sox2 y m&#225;s reducidos de receptor de progesterona</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La observaci&#243;n de que la poblaci&#243;n de c&#233;lulas madre se enriquece en respuesta a tamoxifeno daba lugar a la pregunta sobre sus consecuencias en el contexto del desarrollo de resistencia al mismo&#46; Para examinar el papel de las CSC en este proceso se emple&#243; un modelo de resistencia a tamoxifeno desarrollado a partir de 2 l&#237;neas celulares de c&#225;ncer de mama&#44; MCF-7 y T47D&#44; que desarrollaron resistencia a tamoxifeno tras varios meses de exposici&#243;n a la terapia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Estas c&#233;lulas expresan ER&#44; pero el receptor es menos activo a nivel transcripcional&#44; como se puede inferir por los niveles muy reducidos de expresi&#243;n de uno de sus genes diana m&#225;s empleado en la cl&#237;nica&#44; el PR &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>A&#41;&#46; De hecho&#44; observamos que el cultivo de las c&#233;lulas de c&#225;ncer MCF-7 en mamoesferas&#44; es decir&#44; en condiciones de enriquecimiento de CSC&#44; es suficiente para reducir considerablemente los niveles de expresi&#243;n de PR &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>B&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para examinar el contenido de CSC se analizaron los niveles de expresi&#243;n de Sox2&#44; un marcador de c&#233;lulas madre&#44; y se observ&#243; que las c&#233;lulas resistentes a tamoxifeno expresan niveles m&#225;s altos de Sox2 que las c&#233;lulas de c&#225;ncer parentales&#46; Adem&#225;s&#44; cuando las CSC fueron separadas del resto de las c&#233;lulas tumorales&#44; se observ&#243; que Sox2 se expresa de forma claramente mayoritaria en las CSC con respecto al resto de las c&#233;lulas &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>C&#41;&#46; Estos resultados alentaron el an&#225;lisis retrospectivo de los niveles de Sox2 en muestras tisulares de 55 pacientes con c&#225;ncer de mama&#46; Los niveles de Sox2 eran apenas detectables en los tumores de aquellas pacientes que respondieron al tratamiento con tamoxifeno &#40;un ejemplo representativo lo observamos en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">figura 3</a>D&#44; como &#171;Responde&#187;&#41;&#46; Sin embargo&#44; los tumores primarios de pacientes que&#44; m&#225;s tarde&#44; desarrollaron resistencia a tamoxifeno ya presentaban niveles significativos de Sox2 &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>D&#44; &#171;No responde&#46; Tumor primario&#187;&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; las recidivas de estas pacientes presentaban niveles de Sox2 a&#250;n m&#225;s elevados &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>D&#44; &#171;No responde&#46; Tumor recidiva&#187;&#41;&#46; Estas observaciones confirman que los tumores resistentes a tamoxifeno presentan un mayor contenido de CSC&#44; niveles reducidos de PR y elevada expresi&#243;n de Sox2&#44; lo cual sugiere que Sox2 podr&#237;a ser un marcador de resistencia a tamoxifeno&#46;</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0135">Las c&#233;lulas madre cancerosas resistentes a tamoxifeno tambi&#233;n lo son a fulvestrant</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha planteado el uso de fulvestrant como tratamiento alternativo a tamoxifeno cuando este falla como terapia endocrina&#46; En primer lugar&#44; se trataron c&#233;lulas de c&#225;ncer de mama T47D con fulvestrant y se examin&#243; el porcentaje de CSC con fenotipo positivo para aldeh&#237;do deshidrogenasa&#46; Como resultado de este tratamiento el porcentaje de CSC se increment&#243; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>A&#41;&#46; Por otra parte&#44; el tratamiento con fulvestrant de c&#233;lulas MCF-7 parentales y MCF-7 resistentes a tamoxifeno result&#243; en una fuerte reducci&#243;n de los niveles de PR&#44; indicando que el antagonista destruye el ER &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>B y datos no mostrados&#41;&#46; Para determinar la respuesta a fulvestrant de las c&#233;lulas resistentes a tamoxifeno se realizaron ensayos de viabilidad celular en presencia de concentraciones crecientes de fulvestrant&#46; Ambos modelos celulares de resistencia a tamoxifeno&#44; bien derivados de las c&#233;lulas MCF-7 &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>C&#41;&#44; bien de las T47D &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>D&#41;&#44; mostraron que las c&#233;lulas resistentes a tamoxifeno tambi&#233;n lo son a fulvestrant&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Finalmente&#44; los an&#225;lisis del marcador Sox2 demostraron que los niveles de expresi&#243;n de Sox2 se mantienen incrementados en las c&#233;lulas resistentes a tamoxifeno tratadas con fulvestrant &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>E&#41;&#44; indicando que el contenido de CSC es muy alto en estas condiciones&#46; Estos resultados evidencian que el tratamiento con fulvestrant mantiene el elevado porcentaje de CSC en las c&#233;lulas resistentes a tamoxifeno&#44; raz&#243;n por la cual estos tumores son tambi&#233;n resistentes a fulvestrant&#46;</p></span></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0140">Discusi&#243;n</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tamoxifeno ha sido empleado como tratamiento contra tumores ER-positivos durante muchos a&#241;os&#46; Sin embargo&#44; la resistencia a tamoxifeno se desarrolla en un gran n&#250;mero de pacientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">15&#44;16</span></a>&#46; Con este trabajo hemos evaluado la respuesta de las c&#233;lulas madre de la mama a los tratamientos hormonales y su implicaci&#243;n en la resistencia a tamoxifeno&#46; Observamos que a pesar de que las c&#233;lulas epiteliales de mama responden al tratamiento hormonal&#44; las c&#233;lulas madre pueden eludir sus efectos debido a la ausencia de ER&#46; El estr&#243;geno reduce la poblaci&#243;n de c&#233;lulas madre&#44; mientras que tamoxifeno la incrementa&#44; lo que puede explicar el elevado contenido de Sox2&#44; un marcador de CSC&#44; y la notable reducci&#243;n de los niveles de expresi&#243;n de PR&#46; Por otra parte&#44; el tratamiento de las c&#233;lulas resistentes a tamoxifeno con fulvestrant no elimina la poblaci&#243;n de CSC&#44; lo que explica la resistencia a sus efectos antiproliferativos&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tamoxifeno funciona como un antagonista de ER en la mama&#44; uni&#233;ndose a dicho receptor y bloqueando su actividad transcripcional&#44; mientras que fulvestrant degrada al receptor&#46; Fulvestrant se puede emplear cuando el tratamiento con tamoxifeno&#44; o con inhibidores de aromatasa&#44; ha fallado&#46; La posible utilidad de combinar fulvestrant con otros tratamientos est&#225; siendo investigada en ensayos cl&#237;nicos&#44; aunque algunos resultados preliminares son controvertidos&#44; con frecuentes recidivas y pron&#243;sticos pobres<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">17&#8211;19</span></a>&#46; Es posible que algunos de estos resultados poco prometedores puedan ser explicados por la observada capacidad de las c&#233;lulas de resistir a los efectos de fulvestrant y el mantenimiento de la poblaci&#243;n de CSC&#44; a pesar del tratamiento&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha especulado que con los tratamientos anticancerosos actuales&#44; una subpoblaci&#243;n de c&#233;lulas&#44; las CSC o c&#233;lulas iniciadoras del tumor&#44; pueden reiniciar el crecimiento de este despu&#233;s de la terapia en un considerable n&#250;mero de pacientes&#46; Nuestros resultados coinciden con las observaciones obtenidas en varios laboratorios&#44; que muestran que los tratamientos actuales eliminan la mayor&#237;a de la masa tumoral&#44; resultando en un enriquecimiento del contenido de CSC&#44; debido al hecho de que estas c&#233;lulas pueden ignorar sus efectos y no verse afectadas por estos tratamientos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;20</span></a>&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las c&#233;lulas madre en la mama sana son las responsables de la formaci&#243;n de nuevas c&#233;lulas epiteliales dependiendo de las necesidades del organismo&#46; Varios grupos de investigaci&#243;n&#44; incluyendo el nuestro&#44; han demostrado previamente que las c&#233;lulas madre no expresan ER&#44; o lo hacen a niveles muy bajos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;21</span></a>&#46; En el caso de las c&#233;lulas tumorales tratadas con tamoxifeno&#44; la ausencia de ER en las c&#233;lulas madre facilita que las CSC se vuelvan insensibles a los efectos antiproliferativos de tamoxifeno &#40;o de fulvestrant&#41; y seguir creciendo&#44; mientras las c&#233;lulas m&#225;s diferenciadas&#44; que expresan ER&#44; desaparecen&#44; dando lugar a un tumor con mayor contenido de CSC y&#44; por lo tanto&#44; m&#225;s agresivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; En consonancia con estas observaciones&#44; Sox2 tambi&#233;n ha sido implicado en el mantenimiento de la poblaci&#243;n de CSC y en la resistencia a terapia en varios tipos de carcinomas&#44; incluyendo glioblastoma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#44; c&#225;ncer de pr&#243;stata<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a> y melanomas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; La elevada expresi&#243;n de Sox2 en las muestras cl&#237;nicas de pacientes con recidivas confirma observaciones previas&#44; que mostraban tumores de mama pobremente diferenciados con una incrementada expresi&#243;n de genes normalmente enriquecidos en c&#233;lulas madre embrionarias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a> y con una mayor proporci&#243;n de CSC que los tumores bien diferenciados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#44; apoyando la noci&#243;n de que el contenido de CSC refleja la malignidad del tumor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La correlaci&#243;n detectada entre los niveles de Sox2 y el desarrollo de resistencia a la terapia garantiza una s&#243;lida base para un estudio m&#225;s detallado y amplio sobre el uso de Sox2 como marcador de resistencia a tamoxifeno&#44; en los carcinomas de mama&#46; La posible aplicaci&#243;n pr&#225;ctica de nuestros resultados es que la combinaci&#243;n de terapia endocrina para eliminar las c&#233;lulas ER-positivas&#44; junto con un inhibidor de Sox2 para atacar a las c&#233;lulas madre&#44; podr&#237;a suponer una nueva estrategia terap&#233;utica para prevenir la recurrencia en determinados grupos de pacientes con c&#225;ncer de mama&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En conclusi&#243;n&#44; el desarrollo de resistencia a tamoxifeno en c&#225;ncer de mama implica un incremento en el contenido de c&#233;lulas madre cancerosas&#46; El tratamiento con el antagonista fulvestrant no disminuye de forma significativa la poblaci&#243;n de c&#233;lulas madre cancerosas&#46; Sox2 podr&#237;a ser un biomarcador de resistencia a tamoxifeno en el c&#225;ncer de mama&#46;</p></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0145">Responsabilidades &#233;ticas</span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0150">Protecci&#243;n de personas y animales</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que para esta investigaci&#243;n no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales&#46;</p></span><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0155">Confidencialidad de los datos</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que en este art&#237;culo no aparecen datos de pacientes&#46;</p></span><span id="sec0100" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0160">Derecho a la privacidad y consentimiento informado</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que en este art&#237;culo no aparecen datos de pacientes&#46;</p></span></span><span id="sec0105" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0165">Conflicto de intereses</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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Información del artículo
ISSN: 02141582
Idioma original: Español
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