Microvesículas en cáncer de mama | Revista de Senología y Patología Mamaria

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Dependiendo de su tamaño y mecanismo de liberación, las MV pueden clasificarse en exosomas, cuerpos apoptóticos y micropartículas (MP) o ectosomas.Las MV son detectables en condiciones fisiológicas, pero sus niveles aumentan en plasma cuando estímulos inflamatorios, tales como las citocinas (factor de necrosis tumoral, interleucina-1) o agentes citotóxicos actúan sobre la superficie celular, generando un aumento en su liberación<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0340">3,4</a>. Por ello, en procesos tumorales, enfermedades cardiovasculares, diabetes y procesos inflamatorios, está descrito un aumento en su concentración plasmática. Pueden ser liberadas tras un proceso o bien de activación o bien de apoptosis celular.Las MP son vesículas de membrana celular de un tamaño entre 0,1 y 1μm de diámetro. Son liberadas directamente desde la membrana plasmática celular por un proceso de exocitosis. Su liberación viene precedida de la activación celular o de la apoptosis temprana celular. Las MP contienen acúmulos lipídicos, ARN, fosfatidilserina e histonas, mientras que apenas contienen ADN<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350">5</a>. Tienen una alta capacidad de unión a anexina V.Los exosomas son vesículas de menor tamaño (40-100nm) y derivan de un proceso de endocitosis de membrana celular que, a su vez, se fusiona con cuerpos intracelulares y son liberados al medio por exocitosis, tras un proceso de activación celular. Contienen microARN, ARNm, fragmentos de ADN y proteínas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355">6</a>. Tienen una baja o nula capacidad de ligarse a anexina V<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360">7</a>.Los exosomas desempeñan un papel en la respuesta inmune, la progresión tumoral y otros procesos degenerativos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0365">8,9</a>.En muestras de fluidos de pacientes con cáncer, incluyendo cáncer de mama<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375">10</a>, ovario<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380">11</a>, glioblastoma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385">12</a> y próstata<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390">13</a>, se han encontrado exosomas con proteínas y miARN del tumor primario y cuya concentración, en muchas ocasiones, se correlacionaba con el estadio tumoral.Los cuerpos apoptóticos son fragmentos celulares y miden de 1 a 4μm. Son liberados de forma tardía en el proceso de apoptosis y contienen ADN e histonas. Tienen alta capacidad de unión a anexina V<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395">14</a>.La determinación o cuantificación de MV puede hacerse por diversas técnicas, pero es la citometría de flujo la más utilizada por su capacidad de cuantificación y de discriminación entre MV, basada en métodos de fluorescencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400">15</a>.Las MV en el contexto tumoral podrían actuar como transportadores de moléculas o material genético prooncogénico, y contribuir así a la expansión tumoral.Microvesículas y cáncerLas MV participan como mediadores biológicos en el cáncer. Tanto las MP como los exosomas son emitidos por la célula y el estroma tumoral. Cada vez son más los estudios que relacionan los niveles elevados MP con el cáncer, así como con las complicaciones asociadas a este.Mecanismos de progresión tumoral mediados por microvesículasEn el caso de la enfermedad neoplásica, las MV podrían actuar como vehículo de transmisión de oncogenes mutados, es decir, actuar como oncosomas, confiriendo a células no mutadas la capacidad de transformarse en células mutadas para un determinado oncogén y, por lo tanto, con mayor agresividad tumoral o resistencia al tratamiento. En gliomas se ha comprobado que los clones tumorales más agresivos, que expresan un EGFRvIII truncado, estimulan la liberación de MV que, a su vez, portan dicha proteína, transfiriendo así dicha molécula a clones tumorales menos agresivos. Cuando se aplicaba un paninhibidor de Erb-cinasa, ese efecto disminuía.Se han descrito MV portadoras de factor tisular (TF), FasL, VEGF y otros mediadores, que propagan así su función en otras células, y de marcadores específicos de la célula tumoral de origen, incluyendo moléculas de adhesión de la célula epitelial (EpCam), HER-2, CCR-6, metaloproteínas extracelulares, VEGF, etc.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0405">16–20</a>.La concentración de MP tumorales parece estar relacionada con la progresión tumoral clínica en algunas neoplasias, como el cáncer de próstata y ovario<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0415">18,21</a>.Microvesículas y evasión inmuneExisten datos que apoyan la capacidad de las MV tumorales de interferir en la maduración de los monocitos hacia células dendríticas maduras, limitando así una adecuada y efectiva respuesta inmune. Así, las células dendríticas mal diferenciadas bloquean la actividad de los linfocitos T a través del factor de crecimiento transformante β (TGF- β)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0435">22,23</a>.La interacción de la proteína de membrana Fas, miembro de la familia del factor de necrosis tumoral, con su receptor Fas ligando (FasL), induce la apoptosis celular. Por ello, la liberación de MV portadoras de FasL, en su unión con Fas expresado por la célula inmune T, propiciaría su apoptosisy contribuiría a la evasión inmune<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445">24</a>. En el plasma de pacientes con carcinoma de cabeza y cuello<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450">25</a>, carcinoma colorrectal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455">26</a> y melanoma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460">27</a> se han detectado MV tumorales (CD63+ y CEA+) unidas a FasL y, a su vez, fijadas a linfocitos T CD8+en apoptosis.Microvesículas, metastatización y angiogénesis tumoralDiversos estudios han mostrado que las MV tumorales, endoteliales y plaquetarias intervienen en la angiogénesis tumoral mediante su capacidad para transportar VEGF, factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), citocinas proinflamatorias y proteasas, que contribuían al desarrollo proangiogénico intratumoral<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0465">28–31</a>. Un mecanismo conocido de interacción de las MV unidas a moléculas proangiogénicas es su unión, a través de la fosfatidilserina, al receptor celular de esta (PSR). Uno de estos PSR es BAI1 (inhibidor tipo I de la angiogénesis cerebral), que destaca por su acción inhibitoria en la angiogénesis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485">32</a>.Las MV podrían modular, así mismo, la expresión de genes relacionados con la angiogénesis, como los genes para citocinas CXCL5, factor inhibidor de la migración de macrófagos, y genes para receptores de VEGF, como el VEGFR-2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490">33</a>.En modelos murinos, se ha descrito una cuádruple vía de activación de células endoteliales: las MP circulantes activarían el factor de transcripción NFκβ a través de la vía PARP; las MPE (micropartículas endoteliales) transportadoras de miARN-126, activarían, a través de este, el CXCL12/CXCL4, estimulando así las células endoteliales; las MPP (micropartículas plaquetarias) activarían las células endoteliales a través de lípidos de membrana; y, por último, las MP linfocitarias, bien liberadas tras la activación o bien tras la apoptosis, podrían transportar VEGF y óxido nítrico activador de la célula endotelial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495">34</a>.Las MPE podrían influir en la regeneración endotelial por 2vías: interactuando directamente con la célula endotelial y promoviendo la regeneración vascular, o bien a través de la activación de los progenitores endoteliales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500">35</a>.Las MPE también pueden portar metaloproteinasas activas, desempeñando por ello un papel en el remodelamiento tisular, angiogénesis y expansión tumoral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465">28</a>.Los datos clínicos sobre la correlación de las MPE con la evolución o el pronóstico de determinadas enfermedades son todavía limitados. En enfermedades no neoplásicas en cuya fisiopatología se produce un deterioro endotelial, como en la esclerosis múltiple y la disfunción eréctil, se ha correlacionado su evolución o grado de afectación clínica con los niveles de MPE plasmáticas, lo que permite plantear el uso de los niveles de MPE como marcador de respuesta a las terapias para estas enfermedades<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0505">36–38</a>.Resistencia a los tratamientos antitumoralesLos exosomas de cáncer de mama y colorrectal muestran anfirregulina en su superficie, que junto con HER1/EGFR en las células tumorales puede aumentar su invasividad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520">39</a>. En el mismo estudio, se observó que la anfirregulina unida a exosomas era 5veces más eficiente en el aumento de la invasividad tumoral en comparación con la misma concentración de anfirregulina recombinante soluble.Un efecto protumoral importante de los exosomas derivados de las células tumorales es su mediación en la resistencia a los agentes de inmunoterapia. El anticuerpo humanizado monoclonal Herceptin® (trastuzumab; Genentech Inc., San Francisco, CA, EE. UU.), que se une al dominio extracelular de HER2, es el estándar de tratamiento para los cánceres de mama con amplificación de HER2. La proteína HER2 está representada en las superficies de los exosomas de cáncer de mama y se ha demostrado que se unen y son capaces de secuestrar el anticuerpo monoclonal Herceptin®, facilitando de ese modo la proliferación celular tumoral continua<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525">40</a>. La secreción de exosomas ricos en HER2 en cáncer de mama con sobreexpresión de HER2 podría ser un factor que contribuyera al desarrollo de resistencia a los tratamientos anti-HER2 en el cáncer de mama<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530">41</a>.Estudios clínicos de microvesículas circulantes como biomarcadores en cáncer de mamaEn general, en varios estudios existe una correlación directa entre la carga tumoral o estadio tumoral en cáncer de mama<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0535">42,43</a>, los eventos trombóticos en cáncer,la mortalidad por cáncer<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545">44</a> y la concentración de MV plasmáticas. Por el contrario, existe una reducción en los niveles de MV cuando disminuye la carga tumoral, un fenómeno observado en el caso de los glioblastomas multiformes y cáncer de páncreas tras ser resecados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0550">45,46</a>.En el caso del cáncer de mama, no se dispone de estudios de asociación directa entre niveles de MV y asociación pronóstica. La relación entre los niveles de MV y la carga tumoral y su reducción tras el tratamiento tampoco ha sido demostrada hasta ahora, solo se ha hallado diferencia entre pacientes y controles<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0375">10,47</a>.En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> se recogen los diversos estudios realizados en cáncer de mama y el comportamiento descrito de las MV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565">48</a>.<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>Los exosomas portadores de miARN tienen mayor capacidad de incorporación a la célula tumoral o a su ambiente circundante que el miARN libre. En un estudio llevado a cabo en pacientes con cáncer de mama en neoadyuvancia, tratadas con epirrubicina y paclitaxel, se determinó la expresión plasmática de miR-503 (un inhibidor de las ciclinas D2 y D3, que participan en la proliferación tumoral), y se hallaron mayores niveles tras el tratamiento, con relación a la liberación de exosomas endoteliales portadoras de miARN-503 por efecto del tratamiento quimioterápico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570">49</a>. Estos hallazgos establecen una relación entre los efectos de la quimioterapia en el endotelio vascular y su influencia en el desarrollo tumoral. También es relevante el estudio de Eichelser con 168 pacientes con cáncer de mama, en el que, en el plasma de las pacientes con tumores triple negativo, los niveles de exosomas con miR-373 eran superiores respecto al resto de subtipos moleculares, lo que apoya su implicación en la expresión de fenotipos más agresivos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575">50</a>.En el reciente estudio de Hoshino et al., en modelo murino y en líneas celulares tumorales humanas de cáncer de mama, se muestra la afinidad por el lugar de metastatización en función de la integrina que expresen los exosomas tumorales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0580">51</a>.En el estudio de Menck<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0585">52</a>, los niveles de MV portadoras de EMMPRIN (metaloproteinasa de matriz inducida asociada a mal pronóstico tumoral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0590">53</a>) hiperglicosilada eran mayores en el plasma de pacientes con cáncer de mama metastásico respecto a plasma de controles sanos, e in vitro estas MV inducían una mayor invasividad en las líneas celulares de cáncer de mama. Por el contrario, con la deglicosilación de EMMPRIN, la invasividad de las células disminuía.La posible implicación clínica de estos datos está siendo ya valorada en ensayos clínicos como el NCT01344109, en el que participan pacientes con cáncer de mama en neoadyuvancia y donde se hacen determinaciones de exosomas basales, mensuales durante el tratamiento quimioterápico y tras la resección quirúrgica del tumor residual. Su objetivo principal es correlacionar los niveles de exosomas con la respuesta tumoral (<a id="intr0005" class="elsevierStyleInterRef" href="https://clinicaltrials.gov/">https://clinicaltrials.gov</a>).Microvesículas y trombosis en pacientes con cáncer de mamaEl factor tisular (FT) también es portado por las MV, que representan la fracción mayoritaria del FT plasmático. Está sobreexpresado en el tumor y en las células sanas circundantes en las neoplasias de mama humana<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0595">54</a>, mientras que sus niveles son menores en controles sanos.Existe una correlación entre la concentración de MP-FT y los eventos trombóticos en pacientes con cáncer que ha sido particularmente estudiada en pacientes con cáncer de mama, colon y páncreas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545">44</a> y en pacientes tratados con quimioterapia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600">55</a>.En estudios realizados en pacientes con cáncer de mama o páncreas avanzado, los niveles de MP-FT plasmáticos elevados se asocian a una menor supervivencia y a mayor número de eventos trombóticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545">44</a>. En cuanto a los cambios relacionados con el tratamiento, también en cáncer de mama Marijke et al., con plasma de 40 pacientes tratadas con hormonoterapia, tanto en adyuvancia como en enfermedad metastásica, detectaron una elevación en los niveles de MP-FT, respecto a controles sanos. A su vez, al valorar la actividad procoagulante de estas pacientes a través del test de generación de trombina, esta actividad era mayor en las pacientes respecto a los controles, sin diferencias entre pacientes con enfermedad avanzada o en adyuvancia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540">43</a>.Existen 2ensayos clínicos en marcha en los que se evalúan las MP y su asociación con eventos trombóticos en pacientes con cáncer: el estudio MICA (NCT02095925) en pacientes con estadio III-IV de cáncer tratados con quimioterapia y con alto riesgo de trombosis según la escala de Khorana, a los que se les determinan niveles de MP-FT y se relaciona con el evento trombótico; y el estudio NCT01299038: pacientes con cáncer de mama metastásico con hormonoterapia y tratadas con rosuvastatin, en las que se analiza el descenso en los niveles plasmáticos de MP-FT (<a id="intr0010" class="elsevierStyleInterRef" href="https://clinicaltrials.gov/">https://clinicaltrials.gov</a>).Estudios clínicos de micropartículas endoteliales en cáncer de mamaEn el caso de la enfermedad neoplásica, y en particular del cáncer de mama, los datos son muy limitados. No existen estudios de correlación entre la respuesta al tratamiento y los niveles de MPE en la enfermedad tumoral, aunque sí existe relación entre enfermedad tumoral y mayores niveles de MPE (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>) donde, en general, los niveles de MPE están más elevados en pacientes respecto a controles sanos y sus niveles están más elevados a medida que aumenta la carga tumoral.<elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia>Datos preliminares de nuestro grupo apuntan a que los niveles de MPE podrían ser útiles como marcadores de respuesta al tratamiento, en tanto que la disminución de sus niveles tras el efecto del tratamiento antitumoral se relaciona con la respuesta tumoral objetiva.Potencial terapéutico de las microvesículasUna estrategia de tratamiento del cáncer prometedora implica la hemofiltración extracorpórea de factores inmunosupresores que incluyen exosomas de la circulación. En el estudio pionero de Lentz, se utilizó ultraaféresis continua de sangre entera para eliminar las proteínas de bajo peso molecular (<120, 000Da) de la sangre de 16 pacientes con cáncer, de los cuales 6 presentaron una reducción de al menos un 50% en el tamaño de los tumores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0605">56</a>. La base biológica para estos tratamientos es similar a la terapia de inmunoadsorción de proteínas plasmáticas, realizada con el dispositivo Prosorba Column, y aprobado por la FDA para pacientes con artritis reumatoide o PTI como complemento al tratamiento inmunosupresor. De hecho, en un estudio que examina la eficacia de la columna Prosorba en el cáncer, hubo una reducción medible en la carga del tumor en 22 de 104 pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0610">57</a>. Sin embargo, en un ensayo de fase II en cáncer de mama metastásico tratados mediante Prosorba, este no confirió beneficios clínicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0615">58</a>.Otra compañía, Aethlon Medical, ha ideado un enfoque terapéutico basado en hemofiltración, denominado Aethlon ADAPTTM (plataforma tecnológica de diálisis con afinidad adaptada). La sangre del paciente pasa a través del dispositivo y los componentes del plasma con tamaño<200nm (exosomas y viriones) interactúan y se adsorben selectivamente en los poros de la membrana, mientras que las células de la sangre y los componentes del suero no unido pasan<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0620">59</a>. Hipotéticamente, de manera similar podría utilizarse para el reconocimiento de proteínas tumorales específicas en la superficie de los exosomas con el fin de capturar exosomas tumorales sin afectar exosomas producidos por las células no malignas. Por ejemplo, en el cáncer de mama con sobreexpresión de HER2, mediante dicha hemofiltración, podrían eliminarse exosomas portadores de HER2, así como HER2 soluble escindido por proteólisis de la superficie celular tumoral, el cual participa en la resistencia a la terapia anti-HER2 (trastuzumab)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0625">60</a>.De la otra forma, se trata de aislar exosomas o MP y unirlas a complejos inmunes o antiangiogénicos capaces de tener una actividad antitumoral en la reinyección al tumor, terapia conocida como «ExoDrug»<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0630">61,62</a>.ConclusionesEl conocimiento de las MV en el cáncer de mama es un campo en desarrollo, que nos puede aportar datos no solo de la biología tumoral, sino que quizá pueda tener también valor como potenciales marcadores pronósticos y predictivos de respuesta a los tratamientos antitumorales.Dado su papel de «vectores biológicos intercelulares», exosomas o MP podrían ser usados como vehículo de transporte para dirigir de forma selectiva microARN o moléculas capaces de modificar el comportamiento tumoral, con un enfoque terapéutico.Responsabilidades éticasProtección de personas y animalesLos autores declaran que los procedimientos seguidos se conformaron a las normas éticas del comité de experimentación humana responsable y de acuerdo con la Asociación Médica Mundial y la Declaración de Helsinki.Confidencialidad de los datosLos autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publicación de datos de pacientesDerecho a la privacidad y consentimiento informadoLos autores han obtenido el consentimiento informado de los pacientes y/o sujetos referidos en el artículo. Este documento obra en poder del autor de correspondencia.Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses." "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:11 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres713069" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0005" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec720515" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "xres713070" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0010" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec720514" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Definición y descripción de las microvesículas" ] 5 => array:3 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Microvesículas y cáncer" "secciones" => array:4 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Mecanismos de progresión tumoral mediados por microvesículas" "secciones" => array:3 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Microvesículas y evasión inmune" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Microvesículas, metastatización y angiogénesis tumoral" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Resistencia a los tratamientos antitumorales" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Estudios clínicos de microvesículas circulantes como biomarcadores en cáncer de mama" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Microvesículas y trombosis en pacientes con cáncer de mama" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Estudios clínicos de micropartículas endoteliales en cáncer de mama" ] ] ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0050" "titulo" => "Potencial terapéutico de las microvesículas" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0055" "titulo" => "Conclusiones" ] 8 => array:3 [ "identificador" => "sec0060" "titulo" => "Responsabilidades éticas" "secciones" => array:3 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0065" "titulo" => "Protección de personas y animales" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0070" "titulo" => "Confidencialidad de los datos" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0075" "titulo" => "Derecho a la privacidad y consentimiento informado" ] ] ] 9 => array:2 [ "identificador" => "sec0080" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 10 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2015-09-30" "fechaAceptado" => "2016-06-18" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec720515" "palabras" => array:4 [ 0 => "Microvesículas" 1 => "Cáncer de mama" 2 => "Exosomas" 3 => "Micropartículas" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec720514" "palabras" => array:4 [ 0 => "Microvesicles" 1 => "Breast cancer" 2 => "Exosomes" 3 => "Microparticles" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "Las microvesículas (exosomas y micropartículas) son cuerpos celulares derivados que conforman un sistema de transmisión de señales entre células, tanto local como a distancia, capaces de portar tanto marcadores de superficie celular como material genético, interviniendo en el comportamiento celular. Participan en los procesos de tumorogénesis, desde la angiogénesis hasta la amplificación de clones tumorales, entre otros. Han sido identificadas en algunas series clínicas como factores de mal pronóstico o incluso marcadores de complicaciones asociadas al cáncer como los eventos trombóticos.Con un prometedor papel como vehículo de transporte para dirigir de forma selectiva microRNA o moléculas capaces de modificar el comportamiento tumoral, con un enfoque terapéutico, a través de la transmisión de factores proapoptóticos o supresores tumorales. Así como con el desarrollo de sistemas de ultrafiltración selectiva de microvesículas.En cáncer de mama son aún escasos los resultados obtenidos pero sí prometedores, en cuanto que abren una nueva línea de conocimiento en la biogénesis tumoral, por su valor tanto en diagnóstico precoz como en su asociación con el pronóstico tumoral e incluso como marcadores predictivos." ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "Microvesicles (exosomes and microparticles) are subcellular bodies. They constitute a cell-to-cell signalling system, both locally and at a distance, and are able to carry both cell surface biomarkers and genetic material, influencing cell behaviour. These vesicles participate in tumorigenesis, including angiogenesis and amplification of tumour clones, among other processes. They have been identified in some clinical series as markers of poor prognosis and even as markers of cancer-associated complications such as thrombotic events.These subcellular bodies have a promising role as a “transport vehicle” or “signal vector” to selectively direct microRNA or molecules able to modify tumour behaviour, and may even have a therapeutic role, through transmission of proapoptotic factors or tumour suppressors, respectively. In addition, selective microvesicle ultrafiltration systems are under development, which are able to eliminate those microvesicles that play a precursor role in tumour development.The results obtained in breast cancer are scarce but promising, insofar as they open up new areas of knowledge in tumour biogenesis, due to their value both in early diagnosis and in tumour prognosis and even as predictive biomarkers.This article reviews the literature on the role of microvesicles in breast cancer, with special emphasis on related clinical studies." ] ] "multimedia" => array:2 [ 0 => array:8 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at1" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "MP: micropartículas; MP-FT: micropartículas de factor tisular; MPP: micropartículas plaquetarias." 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Estadísticas

REVISIÓN

Microvesículas en cáncer de mama

Microvesicles in breast cancer

Elisa García Garre

Autor para correspondencia

eliggarre3@yahoo.es

Autor para correspondencia.

, Ginés Luengo-Gil, Pilar de la Morena Barrios, Francisco Ayala de la Peña

Servicio de Hematología y Oncología médica, Hospital Universitario Morales Meseguer, Universidad de Murcia, IMIB, Murcia, España

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Dependiendo de su tama&#241;o y mecanismo de liberaci&#243;n&#44; las MV pueden clasificarse en exosomas&#44; cuerpos apopt&#243;ticos y micropart&#237;culas &#40;MP&#41; o ectosomas&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las MV son detectables en condiciones fisiol&#243;gicas&#44; pero sus niveles aumentan en plasma cuando est&#237;mulos inflamatorios&#44; tales como las citocinas &#40;factor de necrosis tumoral&#44; interleucina-1&#41; o agentes citot&#243;xicos act&#250;an sobre la superficie celular&#44; generando un aumento en su liberaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;4</span></a>&#46; Por ello&#44; en procesos tumorales&#44; enfermedades cardiovasculares&#44; diabetes y procesos inflamatorios&#44; est&#225; descrito un aumento en su concentraci&#243;n plasm&#225;tica&#46; Pueden ser liberadas tras un proceso o bien de activaci&#243;n o bien de apoptosis celular&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las MP son ves&#237;culas de membrana celular de un tama&#241;o entre 0&#44;1 y 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;m de di&#225;metro&#46; Son liberadas directamente desde la membrana plasm&#225;tica celular por un proceso de exocitosis&#46; Su liberaci&#243;n viene precedida de la activaci&#243;n celular o de la apoptosis temprana celular&#46; Las MP contienen ac&#250;mulos lip&#237;dicos&#44; ARN&#44; fosfatidilserina e histonas&#44; mientras que apenas contienen ADN<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Tienen una alta capacidad de uni&#243;n a anexina V&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los exosomas son ves&#237;culas de menor tama&#241;o &#40;40-100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nm&#41; y derivan de un proceso de endocitosis de membrana celular que&#44; a su vez&#44; se fusiona con cuerpos intracelulares y son liberados al medio por exocitosis&#44; tras un proceso de activaci&#243;n celular&#46; Contienen microARN&#44; ARNm&#44; fragmentos de ADN y prote&#237;nas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Tienen una baja o nula capacidad de ligarse a anexina V<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los exosomas desempe&#241;an un papel en la respuesta inmune&#44; la progresi&#243;n tumoral y otros procesos degenerativos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;9</span></a>&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En muestras de fluidos de pacientes con c&#225;ncer&#44; incluyendo c&#225;ncer de mama<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#44; ovario<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#44; glioblastoma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a> y pr&#243;stata<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#44; se han encontrado exosomas con prote&#237;nas y miARN del tumor primario y cuya concentraci&#243;n&#44; en muchas ocasiones&#44; se correlacionaba con el estadio tumoral&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los cuerpos apopt&#243;ticos son fragmentos celulares y miden de 1 a 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;m&#46; Son liberados de forma tard&#237;a en el proceso de apoptosis y contienen ADN e histonas&#46; Tienen alta capacidad de uni&#243;n a anexina V<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La determinaci&#243;n o cuantificaci&#243;n de MV puede hacerse por diversas t&#233;cnicas&#44; pero es la citometr&#237;a de flujo la m&#225;s utilizada por su capacidad de cuantificaci&#243;n y de discriminaci&#243;n entre MV&#44; basada en m&#233;todos de fluorescencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las MV en el contexto tumoral podr&#237;an actuar como transportadores de mol&#233;culas o material gen&#233;tico prooncog&#233;nico&#44; y contribuir as&#237; a la expansi&#243;n tumoral&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Microves&#237;culas y c&#225;ncer</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las MV participan como mediadores biol&#243;gicos en el c&#225;ncer&#46; Tanto las MP como los exosomas son emitidos por la c&#233;lula y el estroma tumoral&#46; Cada vez son m&#225;s los estudios que relacionan los niveles elevados MP con el c&#225;ncer&#44; as&#237; como con las complicaciones asociadas a este&#46;</p><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Mecanismos de progresi&#243;n tumoral mediados por microves&#237;culas</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el caso de la enfermedad neopl&#225;sica&#44; las MV podr&#237;an actuar como veh&#237;culo de transmisi&#243;n de oncogenes mutados&#44; es decir&#44; actuar como oncosomas&#44; confiriendo a c&#233;lulas no mutadas la capacidad de transformarse en c&#233;lulas mutadas para un determinado oncog&#233;n y&#44; por lo tanto&#44; con mayor agresividad tumoral o resistencia al tratamiento&#46; En gliomas se ha comprobado que los clones tumorales m&#225;s agresivos&#44; que expresan un EGFRvIII truncado&#44; estimulan la liberaci&#243;n de MV que&#44; a su vez&#44; portan dicha prote&#237;na&#44; transfiriendo as&#237; dicha mol&#233;cula a clones tumorales menos agresivos&#46; Cuando se aplicaba un paninhibidor de Erb-cinasa&#44; ese efecto disminu&#237;a&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han descrito MV portadoras de factor tisular &#40;TF&#41;&#44; FasL&#44; VEGF y otros mediadores&#44; que propagan as&#237; su funci&#243;n en otras c&#233;lulas&#44; y de marcadores espec&#237;ficos de la c&#233;lula tumoral de origen&#44; incluyendo mol&#233;culas de adhesi&#243;n de la c&#233;lula epitelial &#40;EpCam&#41;&#44; HER-2&#44; CCR-6&#44; metaloprote&#237;nas extracelulares&#44; VEGF&#44; etc&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">16&#8211;20</span></a>&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La concentraci&#243;n de MP tumorales parece estar relacionada con la progresi&#243;n tumoral cl&#237;nica en algunas neoplasias&#44; como el c&#225;ncer de pr&#243;stata y ovario<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">18&#44;21</span></a>&#46;</p><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Microves&#237;culas y evasi&#243;n inmune</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen datos que apoyan la capacidad de las MV tumorales de interferir en la maduraci&#243;n de los monocitos hacia c&#233;lulas dendr&#237;ticas maduras&#44; limitando as&#237; una adecuada y efectiva respuesta inmune&#46; As&#237;&#44; las c&#233;lulas dendr&#237;ticas mal diferenciadas bloquean la actividad de los linfocitos T a trav&#233;s del factor de crecimiento transformante &#946; &#40;TGF- &#946;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">22&#44;23</span></a>&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La interacci&#243;n de la prote&#237;na de membrana Fas&#44; miembro de la familia del factor de necrosis tumoral&#44; con su receptor Fas ligando &#40;FasL&#41;&#44; induce la apoptosis celular&#46; Por ello&#44; la liberaci&#243;n de MV portadoras de FasL&#44; en su uni&#243;n con Fas expresado por la c&#233;lula inmune T&#44; propiciar&#237;a su apoptosisy contribuir&#237;a a la evasi&#243;n inmune<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; En el plasma de pacientes con carcinoma de cabeza y cuello<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#44; carcinoma colorrectal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a> y melanoma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a> se han detectado MV tumorales &#40;CD63&#43; y CEA&#43;&#41; unidas a FasL y&#44; a su vez&#44; fijadas a linfocitos T CD8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>en apoptosis&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Microves&#237;culas&#44; metastatizaci&#243;n y angiog&#233;nesis tumoral</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Diversos estudios han mostrado que las MV tumorales&#44; endoteliales y plaquetarias intervienen en la angiog&#233;nesis tumoral mediante su capacidad para transportar VEGF&#44; factor de crecimiento de fibroblastos &#40;FGF&#41;&#44; citocinas proinflamatorias y proteasas&#44; que contribu&#237;an al desarrollo proangiog&#233;nico intratumoral<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">28&#8211;31</span></a>&#46; Un mecanismo conocido de interacci&#243;n de las MV unidas a mol&#233;culas proangiog&#233;nicas es su uni&#243;n&#44; a trav&#233;s de la fosfatidilserina&#44; al receptor celular de esta &#40;PSR&#41;&#46; Uno de estos PSR es BAI1 &#40;inhibidor tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">I</span> de la angiog&#233;nesis cerebral&#41;&#44; que destaca por su acci&#243;n inhibitoria en la angiog&#233;nesis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las MV podr&#237;an modular&#44; as&#237; mismo&#44; la expresi&#243;n de genes relacionados con la angiog&#233;nesis&#44; como los genes para citocinas CXCL5&#44; factor inhibidor de la migraci&#243;n de macr&#243;fagos&#44; y genes para receptores de VEGF&#44; como el VEGFR-2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En modelos murinos&#44; se ha descrito una cu&#225;druple v&#237;a de activaci&#243;n de c&#233;lulas endoteliales&#58; las MP circulantes activar&#237;an el factor de transcripci&#243;n NF&#954;&#946; a trav&#233;s de la v&#237;a PARP&#59; las MPE &#40;micropart&#237;culas endoteliales&#41; transportadoras de miARN-126&#44; activar&#237;an&#44; a trav&#233;s de este&#44; el CXCL12&#47;CXCL4&#44; estimulando as&#237; las c&#233;lulas endoteliales&#59; las MPP &#40;micropart&#237;culas plaquetarias&#41; activar&#237;an las c&#233;lulas endoteliales a trav&#233;s de l&#237;pidos de membrana&#59; y&#44; por &#250;ltimo&#44; las MP linfocitarias&#44; bien liberadas tras la activaci&#243;n o bien tras la apoptosis&#44; podr&#237;an transportar VEGF y &#243;xido n&#237;trico activador de la c&#233;lula endotelial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las MPE podr&#237;an influir en la regeneraci&#243;n endotelial por 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>v&#237;as&#58; interactuando directamente con la c&#233;lula endotelial y promoviendo la regeneraci&#243;n vascular&#44; o bien a trav&#233;s de la activaci&#243;n de los progenitores endoteliales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las MPE tambi&#233;n pueden portar metaloproteinasas activas&#44; desempe&#241;ando por ello un papel en el remodelamiento tisular&#44; angiog&#233;nesis y expansi&#243;n tumoral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los datos cl&#237;nicos sobre la correlaci&#243;n de las MPE con la evoluci&#243;n o el pron&#243;stico de determinadas enfermedades son todav&#237;a limitados&#46; En enfermedades no neopl&#225;sicas en cuya fisiopatolog&#237;a se produce un deterioro endotelial&#44; como en la esclerosis m&#250;ltiple y la disfunci&#243;n er&#233;ctil&#44; se ha correlacionado su evoluci&#243;n o grado de afectaci&#243;n cl&#237;nica con los niveles de MPE plasm&#225;ticas&#44; lo que permite plantear el uso de los niveles de MPE como marcador de respuesta a las terapias para estas enfermedades<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">36&#8211;38</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Resistencia a los tratamientos antitumorales</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los exosomas de c&#225;ncer de mama y colorrectal muestran anfirregulina en su superficie&#44; que junto con HER1&#47;EGFR en las c&#233;lulas tumorales puede aumentar su invasividad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46; En el mismo estudio&#44; se observ&#243; que la anfirregulina unida a exosomas era 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>veces m&#225;s eficiente en el aumento de la invasividad tumoral en comparaci&#243;n con la misma concentraci&#243;n de anfirregulina recombinante soluble&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un efecto protumoral importante de los exosomas derivados de las c&#233;lulas tumorales es su mediaci&#243;n en la resistencia a los agentes de inmunoterapia&#46; El anticuerpo humanizado monoclonal Herceptin<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> &#40;trastuzumab&#59; Genentech Inc&#46;&#44; San Francisco&#44; CA&#44; EE&#46;&#160;UU&#46;&#41;&#44; que se une al dominio extracelular de HER2&#44; es el est&#225;ndar de tratamiento para los c&#225;nceres de mama con amplificaci&#243;n de HER2&#46; La prote&#237;na HER2 est&#225; representada en las superficies de los exosomas de c&#225;ncer de mama y se ha demostrado que se unen y son capaces de secuestrar el anticuerpo monoclonal Herceptin<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#44; facilitando de ese modo la proliferaci&#243;n celular tumoral continua<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46; La secreci&#243;n de exosomas ricos en HER2 en c&#225;ncer de mama con sobreexpresi&#243;n de HER2 podr&#237;a ser un factor que contribuyera al desarrollo de resistencia a los tratamientos anti-HER2 en el c&#225;ncer de mama<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Estudios cl&#237;nicos de microves&#237;culas circulantes como biomarcadores en c&#225;ncer de mama</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En general&#44; en varios estudios existe una correlaci&#243;n directa entre la carga tumoral o estadio tumoral en c&#225;ncer de mama<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">42&#44;43</span></a>&#44; los eventos tromb&#243;ticos en c&#225;ncer&#44;la mortalidad por c&#225;ncer<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a> y la concentraci&#243;n de MV plasm&#225;ticas&#46; Por el contrario&#44; existe una reducci&#243;n en los niveles de MV cuando disminuye la carga tumoral&#44; un fen&#243;meno observado en el caso de los glioblastomas multiformes y c&#225;ncer de p&#225;ncreas tras ser resecados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">45&#44;46</span></a>&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el caso del c&#225;ncer de mama&#44; no se dispone de estudios de asociaci&#243;n directa entre niveles de MV y asociaci&#243;n pron&#243;stica&#46; La relaci&#243;n entre los niveles de MV y la carga tumoral y su reducci&#243;n tras el tratamiento tampoco ha sido demostrada hasta ahora&#44; solo se ha hallado diferencia entre pacientes y controles<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;47</span></a>&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> se recogen los diversos estudios realizados en c&#225;ncer de mama y el comportamiento descrito de las MV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los exosomas portadores de miARN tienen mayor capacidad de incorporaci&#243;n a la c&#233;lula tumoral o a su ambiente circundante que el miARN libre&#46; En un estudio llevado a cabo en pacientes con c&#225;ncer de mama en neoadyuvancia&#44; tratadas con epirrubicina y paclitaxel&#44; se determin&#243; la expresi&#243;n plasm&#225;tica de miR-503 &#40;un inhibidor de las ciclinas D2 y D3&#44; que participan en la proliferaci&#243;n tumoral&#41;&#44; y se hallaron mayores niveles tras el tratamiento&#44; con relaci&#243;n a la liberaci&#243;n de exosomas endoteliales portadoras de miARN-503 por efecto del tratamiento quimioter&#225;pico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#46; Estos hallazgos establecen una relaci&#243;n entre los efectos de la quimioterapia en el endotelio vascular y su influencia en el desarrollo tumoral&#46; Tambi&#233;n es relevante el estudio de Eichelser con 168 pacientes con c&#225;ncer de mama&#44; en el que&#44; en el plasma de las pacientes con tumores triple negativo&#44; los niveles de exosomas con miR-373 eran superiores respecto al resto de subtipos moleculares&#44; lo que apoya su implicaci&#243;n en la expresi&#243;n de fenotipos m&#225;s agresivos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el reciente estudio de Hoshino et al&#46;&#44; en modelo murino y en l&#237;neas celulares tumorales humanas de c&#225;ncer de mama&#44; se muestra la afinidad por el lugar de metastatizaci&#243;n en funci&#243;n de la integrina que expresen los exosomas tumorales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0580"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el estudio de Menck<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0585"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>&#44; los niveles de MV portadoras de EMMPRIN &#40;metaloproteinasa de matriz inducida asociada a mal pron&#243;stico tumoral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0590"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>&#41; hiperglicosilada eran mayores en el plasma de pacientes con c&#225;ncer de mama metast&#225;sico respecto a plasma de controles sanos&#44; e <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> estas MV induc&#237;an una mayor invasividad en las l&#237;neas celulares de c&#225;ncer de mama&#46; Por el contrario&#44; con la deglicosilaci&#243;n de EMMPRIN&#44; la invasividad de las c&#233;lulas disminu&#237;a&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La posible implicaci&#243;n cl&#237;nica de estos datos est&#225; siendo ya valorada en ensayos cl&#237;nicos como el NCT01344109&#44; en el que participan pacientes con c&#225;ncer de mama en neoadyuvancia y donde se hacen determinaciones de exosomas basales&#44; mensuales durante el tratamiento quimioter&#225;pico y tras la resecci&#243;n quir&#250;rgica del tumor residual&#46; Su objetivo principal es correlacionar los niveles de exosomas con la respuesta tumoral &#40;<a id="intr0005" class="elsevierStyleInterRef" href="https://clinicaltrials.gov/">https&#58;&#47;&#47;clinicaltrials&#46;gov</a>&#41;&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Microves&#237;culas y trombosis en pacientes con c&#225;ncer de mama</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El factor tisular &#40;FT&#41; tambi&#233;n es portado por las MV&#44; que representan la fracci&#243;n mayoritaria del FT plasm&#225;tico&#46; Est&#225; sobreexpresado en el tumor y en las c&#233;lulas sanas circundantes en las neoplasias de mama humana<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0595"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>&#44; mientras que sus niveles son menores en controles sanos&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existe una correlaci&#243;n entre la concentraci&#243;n de MP-FT y los eventos tromb&#243;ticos en pacientes con c&#225;ncer que ha sido particularmente estudiada en pacientes con c&#225;ncer de mama&#44; colon y p&#225;ncreas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a> y en pacientes tratados con quimioterapia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En estudios realizados en pacientes con c&#225;ncer de mama o p&#225;ncreas avanzado&#44; los niveles de MP-FT plasm&#225;ticos elevados se asocian a una menor supervivencia y a mayor n&#250;mero de eventos tromb&#243;ticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46; En cuanto a los cambios relacionados con el tratamiento&#44; tambi&#233;n en c&#225;ncer de mama Marijke et al&#46;&#44; con plasma de 40 pacientes tratadas con hormonoterapia&#44; tanto en adyuvancia como en enfermedad metast&#225;sica&#44; detectaron una elevaci&#243;n en los niveles de MP-FT&#44; respecto a controles sanos&#46; A su vez&#44; al valorar la actividad procoagulante de estas pacientes a trav&#233;s del test de generaci&#243;n de trombina&#44; esta actividad era mayor en las pacientes respecto a los controles&#44; sin diferencias entre pacientes con enfermedad avanzada o en adyuvancia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ensayos cl&#237;nicos en marcha en los que se eval&#250;an las MP y su asociaci&#243;n con eventos tromb&#243;ticos en pacientes con c&#225;ncer&#58; el estudio MICA &#40;NCT02095925&#41; en pacientes con estadio <span class="elsevierStyleSmallCaps">III</span>-<span class="elsevierStyleSmallCaps">IV</span> de c&#225;ncer tratados con quimioterapia y con alto riesgo de trombosis seg&#250;n la escala de Khorana&#44; a los que se les determinan niveles de MP-FT y se relaciona con el evento tromb&#243;tico&#59; y el estudio NCT01299038&#58; pacientes con c&#225;ncer de mama metast&#225;sico con hormonoterapia y tratadas con rosuvastatin&#44; en las que se analiza el descenso en los niveles plasm&#225;ticos de MP-FT &#40;<a id="intr0010" class="elsevierStyleInterRef" href="https://clinicaltrials.gov/">https&#58;&#47;&#47;clinicaltrials&#46;gov</a>&#41;&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Estudios cl&#237;nicos de micropart&#237;culas endoteliales en c&#225;ncer de mama</span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el caso de la enfermedad neopl&#225;sica&#44; y en particular del c&#225;ncer de mama&#44; los datos son muy limitados&#46; No existen estudios de correlaci&#243;n entre la respuesta al tratamiento y los niveles de MPE en la enfermedad tumoral&#44; aunque s&#237; existe relaci&#243;n entre enfermedad tumoral y mayores niveles de MPE &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41; donde&#44; en general&#44; los niveles de MPE est&#225;n m&#225;s elevados en pacientes respecto a controles sanos y sus niveles est&#225;n m&#225;s elevados a medida que aumenta la carga tumoral&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Datos preliminares de nuestro grupo apuntan a que los niveles de MPE podr&#237;an ser &#250;tiles como marcadores de respuesta al tratamiento&#44; en tanto que la disminuci&#243;n de sus niveles tras el efecto del tratamiento antitumoral se relaciona con la respuesta tumoral objetiva&#46;</p></span></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Potencial terap&#233;utico de las microves&#237;culas</span><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una estrategia de tratamiento del c&#225;ncer prometedora implica la hemofiltraci&#243;n extracorp&#243;rea de factores inmunosupresores que incluyen exosomas de la circulaci&#243;n&#46; En el estudio pionero de Lentz&#44; se utiliz&#243; ultraaf&#233;resis continua de sangre entera para eliminar las prote&#237;nas de bajo peso molecular &#40;&#60;120&#44; 000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Da&#41; de la sangre de 16 pacientes con c&#225;ncer&#44; de los cuales 6 presentaron una reducci&#243;n de al menos un 50&#37; en el tama&#241;o de los tumores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0605"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>&#46; La base biol&#243;gica para estos tratamientos es similar a la terapia de inmunoadsorci&#243;n de prote&#237;nas plasm&#225;ticas&#44; realizada con el dispositivo Prosorba Column&#44; y aprobado por la FDA para pacientes con artritis reumatoide o PTI como complemento al tratamiento inmunosupresor&#46; De hecho&#44; en un estudio que examina la eficacia de la columna Prosorba en el c&#225;ncer&#44; hubo una reducci&#243;n medible en la carga del tumor en 22 de 104 pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0610"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>&#46; Sin embargo&#44; en un ensayo de fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">II</span> en c&#225;ncer de mama metast&#225;sico tratados mediante Prosorba&#44; este no confiri&#243; beneficios cl&#237;nicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0615"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>&#46;</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otra compa&#241;&#237;a&#44; Aethlon Medical&#44; ha ideado un enfoque terap&#233;utico basado en hemofiltraci&#243;n&#44; denominado Aethlon ADAPTTM &#40;plataforma tecnol&#243;gica de di&#225;lisis con afinidad adaptada&#41;&#46; La sangre del paciente pasa a trav&#233;s del dispositivo y los componentes del plasma con tama&#241;o<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nm &#40;exosomas y viriones&#41; interact&#250;an y se adsorben selectivamente en los poros de la membrana&#44; mientras que las c&#233;lulas de la sangre y los componentes del suero no unido pasan<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0620"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>&#46; Hipot&#233;ticamente&#44; de manera similar podr&#237;a utilizarse para el reconocimiento de prote&#237;nas tumorales espec&#237;ficas en la superficie de los exosomas con el fin de capturar exosomas tumorales sin afectar exosomas producidos por las c&#233;lulas no malignas&#46; Por ejemplo&#44; en el c&#225;ncer de mama con sobreexpresi&#243;n de HER2&#44; mediante dicha hemofiltraci&#243;n&#44; podr&#237;an eliminarse exosomas portadores de HER2&#44; as&#237; como HER2 soluble escindido por prote&#243;lisis de la superficie celular tumoral&#44; el cual participa en la resistencia a la terapia anti-HER2 &#40;trastuzumab&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0625"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>&#46;</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De la otra forma&#44; se trata de aislar exosomas o MP y unirlas a complejos inmunes o antiangiog&#233;nicos capaces de tener una actividad antitumoral en la reinyecci&#243;n al tumor&#44; terapia conocida como &#171;ExoDrug&#187;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0630"><span class="elsevierStyleSup">61&#44;62</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Conclusiones</span><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El conocimiento de las MV en el c&#225;ncer de mama es un campo en desarrollo&#44; que nos puede aportar datos no solo de la biolog&#237;a tumoral&#44; sino que quiz&#225; pueda tener tambi&#233;n valor como potenciales marcadores pron&#243;sticos y predictivos de respuesta a los tratamientos antitumorales&#46;</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dado su papel de &#171;vectores biol&#243;gicos intercelulares&#187;&#44; exosomas o MP podr&#237;an ser usados como veh&#237;culo de transporte para dirigir de forma selectiva microARN o mol&#233;culas capaces de modificar el comportamiento tumoral&#44; con un enfoque terap&#233;utico&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Responsabilidades &#233;ticas</span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Protecci&#243;n de personas y animales</span><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que los procedimientos seguidos se conformaron a las normas &#233;ticas del comit&#233; de experimentaci&#243;n humana responsable y de acuerdo con la Asociaci&#243;n M&#233;dica Mundial y la Declaraci&#243;n de Helsinki&#46;</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Confidencialidad de los datos</span><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publicaci&#243;n de datos de pacientes</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Derecho a la privacidad y consentimiento informado</span><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores han obtenido el consentimiento informado de los pacientes y&#47;o sujetos referidos en el art&#237;culo&#46; Este documento obra en poder del autor de correspondencia&#46;</p></span></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Conflicto de intereses</span><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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        "resumen" => "<span id="abst0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Las microves&#237;culas &#40;exosomas y micropart&#237;culas&#41; son cuerpos celulares derivados que conforman un sistema de transmisi&#243;n de se&#241;ales entre c&#233;lulas&#44; tanto local como a distancia&#44; capaces de portar tanto marcadores de superficie celular como material gen&#233;tico&#44; interviniendo en el comportamiento celular&#46; Participan en los procesos de tumorog&#233;nesis&#44; desde la angiog&#233;nesis hasta la amplificaci&#243;n de clones tumorales&#44; entre otros&#46; Han sido identificadas en algunas series cl&#237;nicas como factores de mal pron&#243;stico o incluso marcadores de complicaciones asociadas al c&#225;ncer como los eventos tromb&#243;ticos&#46;</p><p id="spar0050" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Con un prometedor papel como veh&#237;culo de transporte para dirigir de forma selectiva microRNA o mol&#233;culas capaces de modificar el comportamiento tumoral&#44; con un enfoque terap&#233;utico&#44; a trav&#233;s de la transmisi&#243;n de factores proapopt&#243;ticos o supresores tumorales&#46; As&#237; como con el desarrollo de sistemas de ultrafiltraci&#243;n selectiva de microves&#237;culas&#46;</p><p id="spar0055" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">En c&#225;ncer de mama son a&#250;n escasos los resultados obtenidos pero s&#237; prometedores&#44; en cuanto que abren una nueva l&#237;nea de conocimiento en la biog&#233;nesis tumoral&#44; por su valor tanto en diagn&#243;stico precoz como en su asociaci&#243;n con el pron&#243;stico tumoral e incluso como marcadores predictivos&#46;</p></span>"
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                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Niveles de MP plasm&#225;ticas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Referencia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">C&#225;ncer de mama con HT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Elevaci&#243;n de MP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">C&#225;ncer de mama metast&#225;sico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Elevaci&#243;n de MP-FT &#40;MP unidas a factor tisular&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">42&#44;44</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Diferentes tumores&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Elevaci&#243;n de MP procoagulantes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0640"><span class="elsevierStyleSup">63&#44;64</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Complicaciones tromboemb&#243;licas en c&#225;ncer&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Elevaci&#243;n de MP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">C&#225;ncer de mama&#44; diversos estadios y controles con tumor benigno&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Mayores niveles de MPP en pacientes &#40;estadios <span class="elsevierStyleSmallCaps">I</span> a <span class="elsevierStyleSmallCaps">IV</span>&#41; respecto a controles sanos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0650"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">C&#225;ncer de mama localizado y controles&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Mayores niveles de MP en c&#225;ncer local y N&#43; respecto a controles&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">N&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tipo de tumor&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tipo de MP-FT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Comportamiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Campello<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">30 pacientes con TVP<br>30 pacientes con c&#225;ncer y TVP<br>30 pacientes con c&#225;ncer<br>90 controles&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Cualquier tipo de tumor&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">MPE<br>MPP &#40;MP plaquetarias&#41;<br>MP-FT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Niveles MPE y MPP m&#225;s elevados en los pacientes que en los controles<br>Niveles de MP-TF m&#225;s elevados en pacientes con c&#225;ncer y TVP respecto a pacientes con c&#225;ncer sin TVP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Toht<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">41 pacientes<br>25 controles&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">C&#225;ncer de mama&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">MPE<br>MPL &#40;MP leucocitarias&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Sin diferencias en niveles de MPE entre pacientes y controles<br>Mayores niveles de MPL en pacientes y en correlaci&#243;n con el tama&#241;o tumoral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Información del artículo

ISSN: 02141582
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.senol.2016.06.005

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