En los últimos años ha habido un cambio en la actitud respecto al uso de los fármacos antirreumáticos durante el embarazo. Aunque idóneamente deberían suspenderse antes de la gestación, en ciertos casos su uso puede ser necesario tanto para proteger la salud de la madre como para asegurar un buen desenlace de la gestación. Se ha efectuado una revisión de los datos publicados sobre los fármacos antirreumáticos más frecuentemente empleados, y los resultados muestran que algunos de ellos pueden utilizarse con cierta seguridad durante el embarazo debido a su bajo índice de toxicidad, mientras que otros deben interrumpirse porque pueden ser tóxicos para el feto. En relación con las terapias biológicas, estudios recientes muestran que los agentes anti-TNF podrían ser utilizados durante el primer trimestre de gestación.
In recent years, there has been a change in attitude concerning the use of antirheumatic drugs during pregnancy. Ideally, they should be suspended before pregnancy, however, in certain cases it may be necessary to use them to protect mother's health and ensure a correct pregnancy delivery. The most commonly used antirheumatic drugs in pregnancy have been reviewed. Results show that some of them can be taken during pregnancy with a low risk of toxicity, but others should not be administered in this period because of fetal toxicity. Regarding biological therapies in rheumatic diseases, recent studies show that TNF blockers could be continued during the first months of pregnancy.
El embarazo supone una etapa especial en el seguimiento de las pacientes con enfermedades reumáticas, por lo que se recomienda una vigilancia más estrecha, preferiblemente en coordinación con el especialista en obstetricia. La decisión de embarazo en estas pacientes debería demorarse hasta conseguir un adecuado control de la enfermedad, habiendo retirado previamente los fármacos que puedan ser perjudiciales durante este período1.
El uso de fármacos viene limitado por los efectos teratógenos asociados a su empleo durante este período. La clasificación de la Food and Drug Administration (FDA), basada en estudios tanto en humanos como en animales, respecto al riesgo que comporta el uso de fármacos en el embarazo, puede ser de utilidad en el manejo de estas pacientes (tabla 1).
Clasificación de la FDA para el riesgo de los fármacos durante el embarazo
| Categoría | Descripción |
| A | Estudios controlados han demostrado ausencia de toxicidad en el feto |
| B | Estudios en animales no han demostrado efectos nocivos en el feto. Ausencia de datos en humanos |
| C | Estudios en animales han mostrado evidencias de posibles efectos tóxicos en el feto. Ausencia de datos en humanos, pero el efecto beneficioso del fármaco podría compensar el riesgo potencial de daño fetal |
| D | Estudios observacionales o poscomercialización aportan evidencias de un posible riesgo de daño fetal en humanos, aunque el teórico beneficio del tratamiento podría hacer plantear su utilización |
| X | Estudios en animales y en humanos muestran evidencias claras del riesgo de efectos nocivos en el feto que claramente desaconsejan la utilización del tratamiento |
A continuación revisaremos la seguridad de los fármacos más frecuentemente utilizados en el tratamiento de enfermedades reumáticas durante el período gestacional.
Antiinflamatorios no esteroideosLa experiencia acumulada con algunos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) como el ibuprofeno, el naproxeno, el diclofenaco y la indometacina considera segura su administración durante el embarazo, con algunas puntualizaciones. Su administración en la etapa periconcepcional se ha relacionado con una mayor incidencia de abortos; en la mujer gestante pueden atravesar la placenta y producir diferentes efectos adversos dependiendo del tipo, de la dosis, de la duración del tratamiento y del período en el que se utilicen2. Se consideran seguros durante el primer y segundo trimestre (categoríaB de la FDA); sin embargo, se recomienda evitar su uso durante el tercer trimestre, fundamentalmente a partir de la semana 32 (en esta etapa se clasifican en categoríaC), ya que pueden producir oligoamnios, cierre precoz del ductus arteriovenoso e hipertensión pulmonar secundaria3. Si se administran en las últimas semanas de gestación pueden retrasar el parto (efecto tocolítico por inhibición de prostaglandinas) y producir complicaciones hemorrágicas durante el mismo. En el caso de los inhibidores selectivos de la COX-2 la experiencia en más limitada, por lo que se clasifican en categoríaC.
El ácido acetilsalicílico (AAS) se clasifica en categoríaD cuando se administra en dosis >3g/día y puede relacionarse con el síndrome de intoxicación por salicilatos (agitación, hipertonía e hiperreflexia). Los resultados de algunos estudios de casos y controles y de cohortes han señalado una asociación entre el consumo de AAS durante el embarazo y el incremento del riesgo de determinados tipos de malformaciones (defectos cardiovasculares, del tubo neural, de la cavidad oral, del sistema nervioso central y gastrosquisis, entre otros). En dosis inferiores a 150mg/día se considera seguro para el feto4, aunque debe tenerse la precaución de interrumpir la administración una semana antes del parto para evitar sangrado excesivo durante el parto.
CorticoidesHay disponibles varios estudios epidemiológicos y metaanálisis5 sobre el uso de corticoides en el embarazo. La exposición gestacional a corticoides se ha asociado a retraso del crecimiento fetal, a fisura del paladar y a una mayor incidencia de bajo peso al nacer. Los corticoides que no atraviesan la barrera placentaria, como la prednisona (categoríaB de la FDA), resultan más seguros y constituyen una buena alternativa a los AINE.
AntipalúdicosAunque los antipalúdicos son fármacos que atraviesan la barrera placentaria, y en estudios animales se depositan en los tejidos pigmentarios, hay poca evidencia de teratogenicidad tanto de la cloroquina (CQ) como de la hidroxicloroquina (HCQ) en humanos. La FDA los clasifica en categoríaC.
En las publicaciones acerca del uso de antipalúdicos en el embarazo en pacientes con diferentes conectivopatías, la HCQ no parece asociarse a un incremento del riesgo de defectos congénitos, abortos espontáneos o muerte fetal en estas pacientes6,7. En pacientes con lupus eritematoso sistémico (LES) debe considerarse la importancia de mantener el tratamiento antipalúdico como prevención de las posibles exacerbaciones de la enfermedad, que supondrían un riesgo añadido en el curso del embarazo8-10.
SalazopirinaAunque el riesgo real de teratogenicidad con este fármaco es muy bajo (categoríaB de la FDA), la utilización de antagonistas del ácido fólico, como la salazopirina (SZP) durante el embarazo se asocia a diversas alteraciones del tubo neural, cardíacas u orofaciales11. Por este motivo se recomienda la administración concomitante de ácido fólico cuando se utilice en embarazadas, ya que podría disminuir el posible riesgo de toxicidad.
Ciclosporina ASe clasifica en la categoríaC de la FDA. Los datos de que se dispone de la ciclosporinaA (CSA) se deben a su utilización en pacientes trasplantadas o con otras enfermedades autoinmunes12-14 en las que no se ha observado un aumento de la teratogenicidad. Sin embargo, se ha observado una mayor incidencia de partos prematuros y recién nacidos (RN) de bajo peso probablemente en relación con el aumento de la presión arterial y deterioro de la función renal secundarios a su administración. Se recomienda monitorizar los niveles de CSA tanto durante del embarazo como en el puerperio, para asegurar que se encuentran el rango terapéutico.
En pacientes no trasplantadas la experiencia es menor, pero actualmente se acepta que puede administrarse en una mujer embarazada con una enfermedad reumática activa que precise un tratamiento inmunosupresor.
MicofenolatoTanto el micofenolato mofetil (MFM) como el ácido micofenólico (AMF) están incluidos en la categoríaD de la clasificación de la FDA. Datos procedentes de pacientes con trasplante renal expuestas a MFM15 muestran que su uso durante el primer trimestre de gestación se asocia a aumento del riesgo de pérdida fetal, así como a un incremento en el riesgo de malformaciones congénitas que afectan especialmente al conducto auditivo externo y la cara (labio leporino y paladar hendido).
AzatioprinaEstá categorizada en el nivelD de riesgo fetal de la FDA. Los datos extraídos de gestantes que recibieron tratamiento con azatioprina (AZP) por diversas circunstancias (hepatitis autoinmune, trasplante renal, LES o enfermedad de Crohn) no muestran una tasa mayor de malformaciones que la esperada en la población general, aunque puede asociarse a un riesgo aumentado de prematuridad (National Trasplantation Pregnancy Registry, 2002)16. Todos los autores reconocen que la enfermedad de base de las madres no se puede descartar como la causa de las malformaciones observadas. Por tanto, la AZP se considera una opción bastante segura en el caso de enfermedad grave que requiera tratamiento inmunosupresor, en dosis inferiores a 100mg/día.
MetotrexatoLos antagonistas del ácido fólico, como el metotrexato (MTX) y la aminopterina (agente antineoplásico del que deriva el MTX), se encuentran totalmente contraindicados durante el embarazo, puesto que han demostrado embriotoxicidad cuando se administran en fases tempranas de la gestación17 (malformaciones del SNC, anormalidades esqueléticas y retraso mental). El período crítico de embriotoxicidad ocurre entre la semana 6 y 8 posconcepcional. Su administración en los últimos meses del embarazo produce anormalidades esqueléticas y paladar hendido. Aunque estas malformaciones se han visto generalmente en casos de uso del MTX a dosis más altas de las habitualmente utilizadas en reumatología18, se considera que la toxicidad por MTX puede ocurrir a partir de 10mg/semana.
Si una paciente en tratamiento con MTX quisiera quedarse embarazada, se recomienda suspender el tratamiento al menos 3meses antes de intentar la gestación, manteniendo la administración de ácido fólico (5mg/día) durante estos meses y a lo largo de todo el embarazo. En el caso de los varones, no hay datos de teratogenicidad relacionada con la toma de MTX; sin embargo, se han comunicado 2estudios que lo relacionan con infertilidad reversible, por lo que se recomienda su retirada 3meses antes de intentar la gestación.
LeflunomidaSu uso se encuentra contraindicado durante el embarazo19. La FDA la mantiene en una categoríaX, al igual que el MTX. Se recomienda el lavado con colestiramina (2g/8h durante 11días) cuando una paciente se plantee un embarazo, y también en los casos de embarazo involuntario mientras se utiliza este fármaco. A continuación deben efectuarse 2determinaciones, separadas 15días, de los niveles del metabolito A771726 mediante el kit de detección que proporciona la casa comercial del fármaco. Cuando los niveles de dicho metabolito son inferiores a 0,02mg/l se recomendará esperar 3ciclos menstruales antes de intentar la concepción en el caso de una mujer, y 90días si fuera varón. Puede utilizarse carbón activado (50g, 4veces al día durante 11días) si existe intolerancia a la colestiramina. En un estudio20 de 64 mujeres que quedaron embarazadas tomando leflunomida (LFM) y a las que se les efectuó lavado con colestiramina, no se observó un incremento significativo de complicaciones en el embarazo.
CiclofosfamidaLa exposición inadvertida en la etapa periconcepcional se asocia con abortos entre la semana 9 y 13 de gestación21. Se encuentra totalmente contraindicada (categoríaX de la FDA) en el primer trimestre del embarazo22, ya que puede producir alteraciones en la calota craneal, en las estructuras craneofaciales, en los oídos y en las extremidades (oligodactilia), así como retraso del crecimiento23. Sin embargo, podría valorarse su utilización en la segunda mitad del embarazo (categoríaD) si existe riesgo vital materno, aunque el riesgo de muerte fetal es alto, al menos en los casos comunicados de pacientes con brotes de LES24.
Fármacos biológicosEl paso transplacentario de los diferentes agentes biológicos depende de su estructura molecular; así, es mayor para los anticuerpos monoclonales y menor para los que no contienen el Fc (p.ej., proteínas de fusión o pegilados)25,26. En la actualidad todavía se dispone de una información insuficiente sobre el uso de los tratamientos biológicos durante el embarazo, a pesar de que en los últimos 10años cada vez son más frecuentes las publicaciones de casos clínicos aislados o de pequeñas series de pacientes que han utilizado dichos fármacos durante este período. Los diferentes registros nacionales (BIOBADASER27 español, RABBIT28 alemán y BSRB29 británico) sobre el uso de estos tratamientos en enfermedades reumatológicas también han aportado algunos datos de interés, sin que se observaran diferencias significativas en el desarrollo de malformaciones ni en la evolución del embarazo (pretérminos, abortos…). El Servicio de Información Teratológica OTIS30,31 tiene recogidos datos de pacientes con AR expuestas durante el primer trimestre a etanercept (ETN), infliximab (IFX) y adalimumab (ADM) sin que se detectaran diferencias significativas, respecto a pacientes sanas, en la incidencia de malformaciones o en la tasa de abortos (7,4% comparado con el 6,4% del grupo control).
En el caso de los anti-TNF-alfa32-34, existe mayor experiencia en este ámbito, y aunque no se ha observado evidencias de embriotoxicidad o teratogenicidad en modelos animales35,36, la experiencia todavía limitada en humanos no permite afirmar su seguridad durante el embarazo, por lo que la FDA los clasifica dentro de la categoríaB. El registro de la FDA37 ha estudiado todos los casos de malformaciones fetales comunicados en pacientes que han recibido tratamiento anti-TNF con el objetivo de establecer el tipo de malformación más frecuentemente; los resultados orientan a que podría haber un cierto aumento en la incidencia de malformaciones relacionadas con el llamado síndrome VACTERL38 (acrónimo de un cuadro teratógeno grave e infrecuente que incluye malformaciones vertebrales, anorrectales, cardíacas, traqueoesofágicas, renales y en las extremidades inferiores) en gestantes expuestas a anti-TNF, aunque las conclusiones son un tanto especulativas.
En general, los expertos no están de acuerdo en utilizarlos durante el embarazo; algunos de ellos opinan que deben suspenderse después de un test de gestación positivo39, mientras que otros creen que es posible mantenerlos durante todo el embarazo. Sin embargo, en casos seleccionados40 en los que la paciente presente una alta actividad de la enfermedad, y siempre con el consentimiento informado, sería posible plantearse el uso de anti-TNF durante el primer trimestre del embarazo, ya que el paso transplacentario no ocurre hasta la semana16. No se han estudiado los efectos a largo plazo, y su seguridad más allá del 2.°trimestre de gestación se limita a casos aislados41,42.
La información disponible del resto de biológicos es escasa, por lo que las recomendaciones son evitarlos durante el embarazo y la lactancia, a menos que la salud de la madre sea clínicamente dependiente de los mismos. La anakinra (ANK) está incluida en categoríaB de la FDA y el rituximab (RTX), el tocilizumab (TCZ) y el abatecept (ABT) están incluidos en categoríaC. La administración de RTX durante el embarazo se ha relacionado con depleción reversible de linfocitosB en el neonato, pero no con malformaciones fetales; no obstante, se recomienda retirarlo un año antes de la concepción. Los estudios de toxicidad embriofetal de TCZ en animales43 no han mostrado evidencia de malformaciones; en 2010 se presentaron los primeros casos de pacientes tratadas con TCZ (8mg/kg) durante el embarazo44 (33gestaciones; 6pacientes en monoterapia y el resto combinado con MTX); de los 11embarazos a término, 10fueron RN sanos (9de TCZ+MTX y 2TCZ en monoterapia). Basándose en estos resultados, los autores recomiendan retirar el TCZ 3meses antes del comienzo del embarazo. No se han comunicado casos de gestantes en tratamiento con ABT45, y se recomienda retirarlo al menos 10semanas antes del comienzo del embarazo. Por último, el pegilado certolizumab (CTZ) es probable que presente una trasferencia placentaria46 mucho más baja que el resto de anti-TNF; los datos de seguridad47, sin embargo, recomiendan retirarlo 5meses antes del comienzo del embarazo.
LactanciaEl paso de fármacos a la leche materna48 depende de varios factores (liposolubilidad, unión a proteínas plasmáticas, momento de producción de la leche, entre otros). Casi todos los fármacos llegan a la leche materna, con excepción de las insulinas y las heparinas, por su peso molecular. Los menos problemáticos son los que se absorben poco o tienen un fuerte metabolismo de primer paso. Los AINE (preferentemente el ibuprofeno), la sulfasalazina (precaución en RN pretérmino y con hiperbilirrubinemia) y la HCQ son fármacos compatibles con la lactancia. El AAS no debe administrarse en dosis superiores a 100mg/día. Aunque el uso de corticoides no está contraindicado, en dosis superiores a 40mg diarios hay que considerar la lactancia 4h después del consumo del fármaco. El MTX, la LFM y la CSA están contraindicados en este período, ya que su excreción en la leche materna se ha relacionado con diferentes efectos adversos en el RN. Respecto a los fármacos biológicos, se ha detectado la excreción de anti-TNF en la leche materna, aunque se desconocen los efectos sobre el RN, por lo que no se recomienda su administración durante la lactancia.
ConclusiónIdóneamente, los fármacos antirreumáticos deberían suspenderse antes del embarazo; no obstante, su uso puede ser necesario tanto para proteger la salud de la madre como para asegurar un buen desenlace de la gestación. Aunque la experiencia se limita a estudios animales y series de casos, muchas veces por exposición inadvertida, podemos afirmar que los AINE, la azatioprina, la sulfasalazina, los corticoides y los antipalúdicos son fármacos compatibles con el embarazo. Respecto a las terapias biológicas, la información es todavía insuficiente, pero cada vez es mayor el número de publicaciones que muestran su seguridad en el primer trimestre de gestación.
Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.