Introducción
El perfil farmacodinámico de la buprenorfina es característico de un agonista parcial de los receptores opiáceos mu, al margen de otras acciones farmacológicas. La actividad intrínseca de la buprenorfina es relativamente más baja que la de otros opiáceos como la metadona, lo que le dota de un nivel de seguridad superior en relación con efectos indeseables tales como la depresión respiratoria de origen central.
Perfil de efectos adversos de la buprenorfina
Los efectos adversos observados en los diferentes ensayos clínicos con buprenorfina en adicción a opiáceos muestran el patrón esperable de un agonista parcial, con una mezcla de acciones propias de los opiáceos (náuseas, estreñimiento, sedación) junto a otros síntomas y signos típicos de un cierto grado de abstinencia residual a los mismos (dolor abdominal, cefalea, insomnio, malestar subjetivo)1-3.
En los ensayos clínicos comparativos frente a metadona durante 13 semanas, la administración de buprenorfina diaria o a días alternos en tabletas sublinguales de hasta 32 mg mostró una ligera mayor presencia de sintomatología abstinente (sudoración, dolores, cefalea) e insomnio mientras que el estreñimiento y la somnolencia fueron algo inferiores4. Cabe suponer que cierta inexperiencia en las pautas de inducción a buprenorfina podrían ser responsables de esta sintomatología residual.
En cuanto a la incidencia de estos efectos adversos, los ensayos clínicos aleatorizados, comparativos5 o controlados con placebo6, detectaron efectos indeseables en un 40-50% de los pacientes que tomaban buprenorfina (16-32 mg sublingualmente).
Depresión respiratoria
Los datos clínicos publicados sugieren que la buprenorfina administrada por vía oral (tabletas sublinguales) no induce depresiones respiratorias que requieran intervención, incluso a dosis 6 veces superiores a las habitualmente utilizadas en terapéutica7.
Intoxicaciones letales
Las intoxicaciones letales atribuidas o relacionadas con el uso de buprenorfina descritas hasta ahora, guardan relación con el uso de preparados sublinguales de buprenorfina que se han administrado por vía intravenosa, a dosis elevadas y al uso concomitante por la misma vía de otros psicofármacos, fundamentalmente benzodiacepinas3,8,9. Por este motivo, la asociación de buprenorfina con naloxona (cociente de dosis, 1:4) en los preparados sublinguales representa un factor sobreañadido de seguridad a considerar para proteger del uso inyectado.
El consumo habitual de benzodiacepinas entre los usuarios de buprenorfina es alto, y está presente en el 77-79% de las intoxicaciones letales relacionadas con buprenorfina en Francia8. Esta tasa es superior a la descrita para el consumo de benzodiacepinas en usuarios de metadona. Por ejemplo, se ha detectado el siguiente porcentaje de consumidores de benzodiacepinas: en el 43-55% de pacientes de un programa de mantenimiento con metadona en Israel10, en el 59% de las intoxicaciones fatales por metadona en Estados Unidos11, en el 65% de usuarios habituales de metadona en Australia12 y en el 54% de pacientes consumidores de metadona en Irlanda13. Complementariamente, un estudio de prescripciones entre usuarios de buprenorfina en Francia, ha mostrado un máximo del 58% de los usuarios más problemáticos como consumidores de benzodiacepinas hipnóticas y análogos14. Por tanto, la cuestión permanece abierta pero, dados los riesgos derivados del desvío hacia la vía intravenosa de los preparados de buprenorfina, la potencial letalidad de la asociación entre benzodiacepinas y buprenorfina debiera tenerse en mayor consideración que la existente en los programas de metadona4. El consumo de etanol también parece ser superior entre los usuarios de buprenorfina respecto a los de metadona4,15.
Toxicidad hepática
No existe una evaluación rigurosa de otros efectos adversos asociados a la buprenorfina. En algunos casos con evidencia serológica previa de hepatitis B o C, se ha observado un incremento de las enzimas hepáticas tras el uso de buprenorfina2. Un 38% de los sujetos incluidos en otro estudio6, presentó una elevación de transaminasas con buprenorfina, aunque más de la mitad de ellos ya presentaba valores elevados previamente a la exposición al fármaco. Se han descrito casos de hepatitis citolítica asociados a buprenorfina y toxicidad hepática en relación con el uso de la vía intravenosa para este fármaco16. Se recomienda una monitorización hepática en pacientes con hepatopatías o disfunción hepática. Además, la buprenorfina debe evitarse en casos de insuficiencia hepática grave.
Toxicidad cardíaca
En algunos ensayos clínicos realizados con buprenorfina, se han publicado los resultados de monitorización de conducción cardíaca. No se han observado alteraciones cardíacas, lo que representa una ventaja respecto a la metadona. Diferentes estudios han mostrado la prolongación del intervalo QTc inducido por metadona, lo que podría representar un riesgo para arritmias del tipo torsade de pointes, al igual que se describiera para LAAM17-19.
Efectos sobre el neonato y empleo durante el embarazo
En la actualidad, existen datos publicados de seguimiento de varios cientos de recién nacidos vivos de madres en tratamiento con buprenorfina por adicción a opiáceos, sin que existan aparentes efectos adversos fetales a excepción de un síndrome de abstinencia neonatal. Los estudios existentes en madres adictas demuestran que la buprenorfina administrada durante la gestación no produce complicaciones maternales, ni fetales y los neonatos casi siempre presentan medidas normales de salud20-22. Similarmente, el empleo de buprenorfina a dosis analgésicas en pacientes nunca se ha asociado a efectos teratogénicos. No obstante, dado que los trabajos realizados hasta ahora (abiertos, no comparativos y con muestras muy pequeñas) no permiten extraer conclusiones definitivas en este aspecto, se sigue recomendando como precaución el paso a metadona en caso de embarazo y, en algunos casos, el uso de metadona en toda mujer en edad fértil.
La revisión de la bibliografía muestra, en series de casos muy descriptivas y sin controles adecuados, la presencia de un síndrome de abstinencia neonatal en recién nacidos de madres en tratamiento con buprenorfina, cuya intensidad es menor y cuyo patrón temporal es diferente a los observados en los casos de tratamiento con metadona23.
Interacciones
La buprenorfina se metaboliza a través del citocromo P450 CYP3A4, lo que sugiere posibles interacciones metabólicas que llevarían a un incremento de las concentraciones plasmáticas del fármaco asociados al uso de algunos inhibidores de la recaptación de serotonina como fluvoxamina, de fármacos utilizados en el tratamiento del VIH y de antifúngicos imidazoles24. Desde esta perspectiva, la buprenorfina no representa una ventaja respecto a la metadona.
Conclusiones y recomendaciones
La buprenorfina podría ser un fármaco seguro en el tratamiento de la dependencia a opiáceos, dado que el riesgo de depresión respiratoria es comparativamente menor que el de la metadona y otros opiáceos. Sin embargo, la forma de presentación que permite el desvío hacia el consumo por vía intravenosa y la posible mayor demanda de benzodiacepinas, establecen limitaciones prácticas a este factor de seguridad. Debe evitarse la buprenorfina en situaciones de hepatopatías graves. No existe excesiva información acerca de otros posibles efectos adversos; las interacciones farmacológicas parecen guardar similitud con las de la metadona, y su seguridad en embarazo no está totalmente establecida. La buprenorfina podría resultar una alternativa a la metadona en situaciones de prolongación del intervalo QTc.
En resumen, la buprenorfina representa una alternativa terapéutica que podría beneficiar a determinados pacientes dependientes de opiáceos. Sin embargo, considerada en sus formas actuales de presentación y dispensación, la buprenorfina no constituye una alternativa novedosa que aporte más seguridad global que la actualmente establecida para la metadona.