Introducción
Lasbenzodiacepinas continúan siendo los fármacos deelección para el tratamiento de los desórdenes de laansiedad y el insomnio. Debido a esto las benzodiacepinas son unade las clases de medicamentos más prescritos en elmundo1. Aunque la mayoría de los pacientesreciben estos medicamentos por períodos cortos de tiempo(menos de tres meses) hay un porcentaje importante --entre el 1 y3% de la población mundial-- que reciben estosfármacos por períodosprolongados1.
El usoprolongado de las benzodiacepinas causa preocupación debidoa la poca evidencia existente de eficacia prolongada, lostrastornos de memoria y el riesgo de accidentes que se asocian a suuso y el posible abuso y dependencia que pueden causar. El usocrónico de las benzodiacepinas ha llevado a causar laimpresión de que las benzodiacepinas tienen un altopotencial de abuso, cuando en realidad la incidencia de abuso espequeña en comparación a sus legítimos usosmédicos1.
Lasbenzodiacepinas producen una serie de efectos farmacológicosactivando receptores muy específicos en el cerebro,receptores que forman parte del principal sistemareceptor/neurotransmisor que es inhibidor en el sistema nerviosocentral, el ácido (*-aminobutírico (GABA)2. Se han desarrolladodiferentes clases de compuestos que se ligan al complejo receptor yestos compuestos pueden aliviar o producir ansiedad dependiendo decambios estructurales muy sutiles que ocurren cuando estos ligandosinteraccionan con el receptor benzodiacepínico. Existeevidencia de que hay sustancias endógenas que pueden causarun incremento o una reducción de la ansiedad actuando en elcomplejo receptor. La naturaleza única del complejo receptory los efectos variados de los compuestos que se ligan a estereceptor deberían permitir el desarrollo de compuestosnuevos y más específicos. A pesar de estudios enanimales que muestran que la función del receptor cambia enrespuesta al tratamiento, existe poca evidencia, que viene deestudios en humanos, de que los cambios sean relevantes para elfenómeno de tolerancia, dependencia y síndrome deprivación2.
Factores deriesgo
Sonmuchas las variables que operan en forma simultánea paradeterminar si una persona puede llegar a abusar o ser dependientede un medicamento. Estas variables se pueden organizar en tresgrandes categorías: 1) el medicamento o droga, 2) elindividuo que la ingiere y 3) el medio ambiente que rodea alindividuo3.
1. Factoresque dependen de la droga
a)Propiedades intrínsecas del fármaco
Las drogas ymedicamentos varían en forma considerable en su capacidad deproducir efectos placenteros. Las drogas que producen sensacionesde bienestar, euforia, elación y aumento de energía,tienen mayor probabilidad de que los seres humanos las usen enforma repetida3.
Los efectos derefuerzo se refieren a la capacidad que tienen algunas drogas deproducir efectos placenteros que hacen que el individuo que la tomela use en forma repetida. Cuanto mayor sea el efecto de refuerzo deuna droga, más probable es que se abuse de ladroga3.
Drogas con granefecto reforzador --como la cocaína-- tienen una grancapacidad para ser abusadas. El efecto de refuerzo de lasbenzodiacepinas, en contraste, es más bien bajo y esdifícil que tanto humanos o animales se las autoadministren.Sin embargo, la autoadministración de las benzodiacepinas enanimales y humanos es superior a la del placebo y/o a medicamentosque producen disforia como la clorpromacina3.
Los efectos derefuerzo de las drogas están asociados con la capacidad quetienen todas las sustancias de las que se abusa de --directa oindirectamente-- elevar los niveles de ciertos neurotransmisores enáreas críticas del cerebro. La cocaína, porejemplo, aumenta los niveles de dopamina y otras drogas aumentanlos niveles de otros neurotransmisores como la norepinefrina, elGABA y otros. En contraste, medicamentos que bloquean losreceptores de dopamina tales como los neurolépticos producenefectos disfóricos y no se los autoadministran ni losanimales ni los humanos. Es así como las propiedadesintrínsecas del fármaco son el mayor determinante desi se abusa o no de una sustancia3.
b) Factorescinéticos
Lacinética de un fármaco también es una variableque tiene influencia en el abuso4. En el caso de lasbenzodiacepinas se ha hecho muy evidente que aquellasbenzodiacepinas que son mas lipofílicas y que, por lo tanto,se absorben rápidamente, tienen una mayor probabilidad deser abusadas que aquellas que se absorben más lentamente. Esasí como una variedad de estudios realizados en Europa,algunos de ellos en España pero también en otrospaíses, han demostrado que el flunitrazepam es labenzodiacepina que se abusa preferentemente por individuos queabusan de drogas, como por ejemplo, losheroinómanos5,6. En su falta --que es el caso deCanadá y USA-- es el diacepam el fármaco deelección6.
c)Disponibilidad
Otra variableque influye en el abuso de una droga es la disponibilidad. Hayamplia evidencia en la bibliografía que la disponibilidad deuna droga --como por ejemplo la cocaína-- estárelacionada con mayores niveles de consumo y ésto a su vezcon las consecuencias adversas en la salud y en los dañossociales que el abuso de esta droga puede traer7. Lamayoría de la evidencia que apoya esta relación entreconsumo y abuso existe para el alcohol. Controles sobre ladisponibilidad del alcohol, tales como limitaciones en la edad parabeber, restricciones en las horas en que se puede beber yrestricciones en la promoción del uso del alcohol,están todas relacionadas con una disminución delconsumo de alcohol. Además, es bien sabido que laprobabilidad y severidad de las consecuencias adversas de saluddebido al alcohol --como la cirrosis hepática-- estádirectamente relacionada con la cantidad de alcohol que seconsume7.
La evidenciapara la relación entre disponibilidad y abuso para otrasdrogas que no son el alcohol es limitada. Existe alguna evidencia,sin embargo, y la que existe es para lasbenzodiacepinas4. En un estudio que hicimos en losaños 80 se observó claramente que el cambio del tipode benzodiacepinas que se usaban, repercutía en el tipo debenzodiacepinas que se abusaban. En esa época, los patronesde uso de benzodiacepinas estaban cambiando: las benzodiacepinas devida media corta, como el lorazepam, acababan de ser introducidasen el mercado canadiense y estaban reemplazando a lasbenzodiazepinas de vida media larga. como el diazepam. A medida quela proporción de usuarios de las nuevas benzodiazepinasaumentó, también se incrementó el abuso deestos fármacos4. Este cambio en los patrones deabuso, sin embargo, se produce aparentemente sólo en lospacientes que son dependientes severos o los abusadoresmúltiples.
En lapoblación en general, en cambio, esta relación noexiste o es mucho menos clara.
En lospaíses europeos y de norteamérica las benzodiacepinasestán disponibles sólo bajo receta médica. Enotras partes del mundo, en cambio, como en países de Asia,África y Latinoamérica, las benzodiacepinas seobtienen en muchos casos sin receta médica. Por ejemplo, unestudio efectuado en Concepción, Chile, encontró quemás del 50% de las benzodiacepinas vendidas en las farmaciasse obtenían sin receta médica. Esta situaciónnos dio la oportunidad única de estudiar si ladisponibilidad de estos medicamentos influenciaba el abuso y ladependencia a las benzodiacepinas.
Nuestro estudioincluye a toda la población mayor de 15 años deSantiago, Chile. La muestra incluye 1.500 personas estratificadaspor edad y sexo basado en los datos del Instituto Nacional deEstadísticas de Chile8. La obtención delos datos se hizo de manera sistemática y por personasespecialmente entrenadas.
El instrumentoque se usó fue un cuestionario que obteníainformación muy completa sobre la demografía de lamuestra (ej.: edad, sexo), datos sobre uso de benzodiacepinasincluyendo la prevalencia de uso en el año anterior, ladosis, la causa (ej.: insomnio), la frecuencia de uso, la fuente deobtención (ej.: receta médica) y variablespsicosociales (ej.: participación en actividades deportivas,etc.). El cuestionario también incluía preguntasrelacionadas con todos los criterios del DSM III R que se necesitanpara el diagnóstico de abuso ydependencia8.
Los resultadosmostraron que las características de los usuarios eransimilares a las de los estudios hechos en otros países: eluso de benzodiacepinas es dos veces más alto entre lasmujeres y también entre las personas de más edad(mayores de 60 años). Ni la situacióneconómica ni el estado civil estaban relacionados con eluso.
Distinto a loencontrado en otros países, el diacepam era labenzodiacepina que más se usaba, tal vez por su bajo costo.Otras benzodiacepinas como el alprazolam y el lorazepamtambién se usaban con frecuencia8.
Lamayoría (66%) de los usuarios obtenía labenzodiacepina sin receta médica. Sin embargo laproporción de sujetos que obtenían lasbenzodiacepinas sin receta no era mayor entre los sujetos quecumplían los criterios de dependencia --incluso los queusaban el medicamento en forma regular y prolongada-- a la deaquellos sujetos que las usaban en forma ocasional. Además,la conducta característica de adicción a drogas(pérdida de control sobre el uso del medicamento) estabaausente, confirmando así otros estudios que sugieren que losusuarios crónicos de benzodiazepinas (10% de los usuarios)tienden a usar dosis constantes y dentro de las dosisterapéuticas de estos medicamentos y el síntoma dedependencia que presentan más frecuente es elsíndrome de privación, que más bien revelaneuroadaptación que dependencia, como se la entiende ydiagnostica en el DSM IV9.
Los resultadosde este estudio llevaron a que el Ministerio de Salud de Chileimpusiera restricciones muy severas al uso de las benzodiacepinas.Si esa decisión fue la más acertada es tema de grancontroversia. Tenemos datos canadienses que muestran que lasrestricciones que se pusieron en Canadá para el uso detriazolam redujeron su uso en forma dramática, peroaumentó en la misma proporción el uso de otrosmedicamentos hipnóticos. Es más, hay evidencia queviene de un estudio que observó la influencia de laimplementación de la prescripción triplicada para lasbenzodiazepinas (una medida de restricción de uso) en elestado de Nueva York que muestra que si bien este tipo de recetadisminuyó con éxito el uso de benzodiacepinas, el usode otros medicamentos potencialmente más peligrosos, comolos barbituratos, aumentó en forma proporcional y el usototal de medicamentos psicotrópicos nocambió10. Todos estos datos, tomados en conjunto,sugieren que hay que ser muy cuidadoso cuando se regula el uso demedicamentos que tienen una indicación terapéuticalegítima, pues si bien las políticas de salud puedenser exitosas desde el punto de vista de limitar el uso delfármaco, pueden dejar mucho que desear desde el punto devista de la calidad de cuidado del paciente (10).
Los factores queson inherentes al medicamento, sin embargo, no explican totalmentepor qué se abusa de las drogas. Existen tambiénfactores que dependen de la predisposición del individuo ytambién influyen las normas socialesimperantes3.
2. Factoresque dependen del individuo
a)Biológicos
En general, losefectos de los medicamentos varían considerablemente entreindividuos. Incluso los niveles sanguíneos varíanmucho cuando se da la misma dosis del medicamento a personasdiferentes. Por ejemplo, los niveles sanguíneos debrotizolam varían entre 7 y 31 mg/ml cuando se administraron3 mg de este medicamento a un grupo de personas. Es decir unavariación del orden de tres a cuatro veces enmagnitud.
Lagenética de un individuo también es un factorimportante que tiene influencia en el abuso de drogas11.La cantidad de fármaco que un individuo metabolizaestá --al menos en parte-- determinada genéticamente.Para muchos medicamentos la variación del metabolismo sigueuna curva normal, unimodal. En el caso de otras drogas, en cambio,la distribución es bimodal y a veces hasta trimodal lo queindica la existencia de poblaciones capaces de metabolizar drogas adiferentes velocidades y también la existencia de grupos depersonas que --debido a mutaciones genéticas-- no poseen laencima metabolizadora. A estas personas se las conoce engenética como «mut/mut» o «metabolizadoreslentos» para diferenciarlos de los que poseen la encima quese denominan «wt/wt» o «metabolizadoresrápidos». Las consecuencias clínicas de lasdeficiencias de las enzimas que metabolizan un medicamento puedenllevar a un respuesta exageradamente aumentada --a vecesbeneficiosa-- al tratamiento, pero más frecuentemente a unincremento en la toxicidad a los fármacos en losmetabolizadores lentos si el compuesto activo es el que produce laacción farmacológica. A la inversa, si es elmetabolito de la droga el que produce el efectofarmacológico, los metabolizadores lentos noobtendrían beneficio terapéutico y pueden ser lacausa de fracasos terapéuticos inexplicados. El primerpolimorfismo genético se describió hace ya 30años para el proceso de acetilación. La incidencia deacetiladores lentos en los americanos es alrededor del 50% y subehasta un 70% en las poblaciones nórdicas. Sin embargo,sólo un 5-10% de los asiáticos son acetiladoreslentos. Esto lleva a marcadas diferencias en los efectos de losmedicamentos en las dos poblaciones11. Por ejemplo, lafrecuencia de neuropatías periféricas es másalta en los metabolizadores lentos de la isoniacida y por lo tantose observa con mas frecuencia en las poblacionesnórdicas11. En cambio se ha postulado que lafrecuencia de daño hepático es más alta entrelos acetiladores rápidos de este medicamento y seobservaría con mayor frecuencia en las poblacionesasiáticas11.
Lasbenzodiacepinas se metabolizan a través de la superfamiliaconocida como citocromo P450. Esta familia es la ruta másimportante de las reacciones de biotransformación. Desde queesta familia de enzimas apareció y se desarrolló haceya 3,5 billones de años, ha evolucionado y se hadiversificado para acomodar el metabolismo de muchas sustanciasquímicas, toxinas y medicamentos. La superfamiliaestá compuesta de al menos 14 familias de genesP450.
Muchasbenzodiacepinas se metabolizan exclusivamente vía la familiaconocida como CYP 3A. Esta enzima no es polimórfica pero suactividad varía mucho entre los individuos11.También se encuentra en el tractogastrointestinal11. El midazolam, por ejemplo, es uncaso típico de medicamento metabolizado exclusivamente poresta enzima. Tanto así, que se usa como marcador de laactividad de esta enzima en los seres humanos.
La enzima CYP3A, sin embargo, sólo metaboliza muy parcialmente eldiacepam y el flunitrazepam. Aproximadamente 40% --o más enel caso del flunitrazepam-- se metaboliza vía la enzimadenominada CYP 2C19. Esta enzima es polimórfica.Aproximadamente 2% de los individuos caucásicos sonmetabolizadores lentos de CYP 2C19, y no poseen esta enzima. En laspoblaciones asiáticas, sin embargo, la incidencia demetabolizadores lentos es de 17 a 20%. Es decir, existen 250millones de personas aproximadamente a los que le falta una enzimacrucial para el metabolismo efectivo del diacepam y flunitrazepam.Nuestro grupo ha emprendido un estudio para determinar lainfluencia que estas variaciones genéticas tienen en lacinética y en los efectos clínicos del flunitrazepamen las personas que son metabolizadores lentos de 2C19 comparadascon los metabolizadores rápidos. Nuestra hipótesis esque aquellos individuos que son metabolizadores lentos deflunitrazepam tendrían niveles sanguíneos másaltos de flunitrazepam comparados a los metabolizadoresrápidos. Los metabolizadores lentos tendrían,además, efectos más pronunciados del medicamento. Enun estudio piloto en que se administró un mg deflunitrazepam a dos metabolizadores lentos y a un metabolizadorrápido se observó que, efectivamente, los individuosque eran metabolizadores lentos de las benzodiacepinastenían niveles sanguíneos más altos que elmetabolizador rápido y además presentaban mucha mayorsedación y disturbios psicomotores12.
En este momentoestamos estudiando la influencia que la administración delos inhibidores de la enzima CYP 3A (ej.: el quetaconazol) y losinhibidores de CYP 2C19 (ej.: el omeprazol) tienen sobre losefectos cinéticos y dinámicos delflunitrazepam.
b)Edad
Todos losestudios sobre el uso de benzodiacepinas han mostrado que,independientemente del país o estrato social, las personasde más edad usan una mayor proporción de estosmedicamentos que las personas mas jóvenes. Esto se atribuyea la alta prevalencia del insomnio en personas de edadmadura.
Para identificarel tipo de medicamentos que las personas de edad usan para dormir,el año pasado hicimos un estudio a lo largo de Canadáque nos dio información sobre el uso de estos medicamentosen la población mayor de 60 años deedad13.
A travésde un cuestionario anónimo y autocontestado que sedistribuyó a farmacias elegidas al azar a través deCanadá, identificamos la cantidad y tipo de medicamentos quelas personas de más de 60 años usaban para dormir. Deun total de 3.860 cuestionarios que se distribuyeron, 364 sedevolvieron completos. La edad promedio de los que contestaron fuede 72 años (rango 60-95) y un 66% (2/3) de los quecontestaron eran mujeres. Los resultados mostraron que el 40% de lapoblación no había usado nunca una sustancia parainducir el sueño. Cincuenta y tres por ciento habíausado al menos una sustancia el año previo al cuestionario(17% más de una sustancia) y las benzodiacepinas eran losmedicamentos más usados (66%). El uso de los medicamentosque no necesitan prescripción, como losantihistamínicos y productos herbales eran tambiénfrecuentes (16%). Las personas que usaban benzodiazepinasutilizaban además, un promedio de cuatro medicamentosmás. El uso del hipnótico era regular y prolongado(promedio seis años) y, pese a ello, los usuarios lospercibieron como eficaces y no reportaron tolerancia. Los efectoslaterales que se reportaron más frecuentemente fueron levesy transitorios e incluían sequedad bucal y pérdida dememoria13. Estos resultados confirmaron nuestrahipótesis de que las benzodiacepinas se usan frecuentementeentre los ancianos y llevan también a postular que esposible que estos medicamentos mantengan su eficacia porperíodos más prolongados de tiempo que los queinicialmente se pensaba.
c)Comorbilidad
Las personas quetienen trastornos de ansiedad, depresión, insomnio o inclusosíntomas sutiles como la timidez pueden encontrar --bien poraccidente bien por experimentación-- que un ciertomedicamento o droga alivia sussíntomas3.
Los individuosque son abusadores o dependientes de drogas suelen tener altastasas de síntomas y patologías psiquiátricasconcomitantes3.
Estudios enpoblaciones de pacientes heroinómanos --muchos de ellosefectuados en España-- han documentado que, entre un tercioy un cuarto de esta población cumplen con criterios del DSMIII R para depresión y desórdenes de lapersonalidad5,6. Hay estudios que tambiénmuestran que estos pacientes frecuentemente abusan o sondependientes a las benzodiacepinas.
En un estudioque hicimos en la Addiction Research Foundation de Canadá,el 77% de los consumidores excesivos de benzodiacepinas abusabanademás de un opiáceo14. Comparados conusuarios de dosis terapéuticas de benzodiacepinas, lospacientes que eran abusadores de dosis altas eransignificativamente más jóvenes, usaban dosismás altas de benzodiacepinas, y tenían unfuncionamiento global mucho más deteriorado. En cuanto a lacomorbilidad, los usuarios de dosis altas de benzodiacepinasabusaban de opiáceos en mucha mayor proporción quelos usuarios de dosis terapéuticas, tenían mástrastornos de la personalidad y, principalmente, de la personalidadantisocial. Es decir, los pacientes que abusan en dosis altas lasbenzodiacepinas se parecen mucho más a los abusadores demúltiples medicamentos que a aquellos pacientes que usanestos medicamentos en forma prolongada y --uno podríaargumentar-- terapéutica.
La coexistenciafrecuente de desórdenes psiquiátricos y de abuso dedrogas en pacientes dependientes a las benzodiacepinas tieneimportancia para la identificación y tratamiento adecuado delos desórdenes secundarios y puede ser importante en eltratamiento y pronóstico de mejoría de estospacientes.
En resumen, sonmuchos los factores que influyen para que un paciente se hagadependiente a las benzodiacepinas. Desde el punto de vistaclínico es importante evaluar, en forma regular y en cadapaciente individual, el balance entre el riesgo y el beneficio queese paciente particular pueda obtener del uso del medicamento.Desde el punto de vista de políticas de salud es importanterecordar que el balance apropiado para una regulaciónefectiva del uso de los medicamentos depende principalmente de siel medicamento en cuestión tiene un beneficioterapéutico que sobrepase los riesgos de salud que se puedanpresentar.