Introducción
El éxtasis (3,4-metilendioximetanfetamina o MDMA) es un derivado anfetamínico cuya estructura química está relacionada, además de con la anfetamina, con el alucinógeno mescalina, así como con los neurotransmisores monoaminérgicos 1. Este psicoestimulante se consume normalmente por vía oral, en forma de pastillas de colores y diseños diversos que se distribuyen los fines de semana en fiestas de tipo rave o techno, que tienen lugar especialmente en grandes discotecas 2. El éxtasis es considerado como una de las drogas de mayor popularidad en Europa y su consumo se produce habitualmente entre adolescentes y adultos jóvenes. En España la prevalencia anual se calcula en torno a los 4,4 % entre sujetos de 15 a 64 años de edad, lo que sitúa a este país entre los mayores consumidores de éxtasis de Europa 3. Aunque constituyen una pequeña población, los consumidores de éxtasis figuran entre los grupos más jóvenes que inician tratamiento (24-25 años de edad) y habitualmente informan del consumo concomitante de otras sustancias, entre las que se incluyen el cannabis, la cocaína, el alcohol y las anfetaminas 3.
Algunos estudios realizados en ratas han demostrado que la MDMA actúa como un agonista monoaminérgico indirecto, que estimula la liberación de serotonina (5-HT) y dopamina (DA), principalmente 4. Gran parte de los trabajos realizados hasta el momento en animales de laboratorio, se han centrado en el posible efecto neurotóxico de esta droga, así como en los efectos que, sobre determinadas funciones como la memoria, puede provocar su uso continuado o esporádico 5. En contraste, pocos estudios, prácticamente todos realizados recientemente, examinan la capacidad adictiva de esta sustancia.
La MDMA incrementa el nivel de DA en el núcleo accumbens (NAcc) 6,7. La activación del sistema dopaminérgico mesolímbico conforma el sustrato neuronal que regula los efectos reforzantes de diversas drogas de abuso, como por ejemplo el alcohol, la nicotina, la cocaína, los opiáceos y los cannabinoides 8-11. En el caso de la MDMA, este efecto sobre el sistema dopaminérgico es responsable, al menos en parte, de sus propiedades reforzantes 12. Igualmente, los estudios conductuales que demuestran la implicación del sistema dopaminérgico en el modelo de autoadministración intravenosa (AAI) 13 y en el paradigma del condicionamiento de la preferencia de lugar (CPL) 12 demuestran que la activación de este sistema juega un papel fundamental en los efectos reforzantes de la MDMA.
Los escasos estudios realizados en consumidores de MDMA, aplicando los criterios del DSM-IV, han constatado que un porcentaje importante de esta población presenta problemas relacionados con el consumo de esta droga. Por ejemplo, Topp et al 14 observaron que un 64 % de los consumidores de MDMA cumplían algunos criterios de dependencia, como abstinencia y tolerancia, además de intentos infructuosos para dejar de consumir. En una población juvenil taiwanesa, Yen y Hsu 15 observaron que un 22 % de los consumidores de MDMA cumplían los criterios de dependencia, resultados similares a los obtenidos por Schuster et al 16 en Alemania. Igualmente, en un reciente estudio del NIDA, Cottler et al 17 han descrito que un 59 % de los consumidores de éxtasis cumplían los criterios de dependencia. Por tal motivo, la presente revisión trata de exponer de forma crítica los principales estudios realizados hasta la fecha en modelos animales con el objetivo de ofrecer una visión más completa de los efectos que produce la MDMA, una droga de elevado consumo entre los adolescentes.
Autoadministración intravenosa
El procedimiento de AAI es un modelo animal que utiliza el aprendizaje de una conducta operante y que simula el consumo de una droga en seres humanos, representando una medida directa de sus propiedades reforzantes 18. En el caso concreto de la MDMA, su potencial reforzante ha sido descrito en monos 19-22, ratas 23-25 y ratones 26-29. La adquisición de la AAI de la MDMA depende de la dosis empleada 25,29, con una tasa de respuesta producida por una dosis baja mayor que la obtenida tras la administración de una dosis elevada (curva dosis-efecto en forma de U invertida). De forma similar, se ha observado que las dosis bajas de MDMA poseen un mayor incentivo motivador, caracterizado especialmente por una rápida y efectiva adquisición de la conducta operante 29. Curiosamente, la respuesta operante mantenida por la infusión intravenosa de la MDMA aumenta cuando el protocolo de tasa fija sube de 1 a 5, es decir, cuando se les solicita a los animales que realicen un mayor esfuerzo para obtener una dosis de la droga 30. Al igual que ocurre con otras drogas de abuso, la respuesta operante disminuye cuando la MDMA es sustituida por solución salina y aumenta nuevamente cuando se restituye la droga. Las señales asociadas con los efectos reforzantes de la MDMA desarrollan propiedades condicionadas que podrían contribuir a su consumo. La presencia continua del estímulo asociado con la droga es crítica para el mantenimiento de la AAI de MDMA 31, y juega un papel importante en la reinstauración de la búsqueda de esta droga 31,32.
Tras la extinción de una conducta asociada con el consumo de una droga, ésta puede ser reinstaurada mediante la administración de una pequeña dosis de la sustancia autoadministrada (dosis priming). Schenk et al 31 observaron que, al igual que ocurre con la cocaína, una dosis de MDMA es capaz de reinstaurar, tras un periodo de extinción, la AAI de MDMA. De forma similar, la exposición contingente de un estímulo condicionado también reinstaura la búsqueda de la droga.
El consumo de este psicoestimulante se asocia con frecuencia a ambientes concretos en los cuales, la música es un componente crítico. La asociación de un estímulo sensorial podría involucrar a los mismos sistemas que se activan durante el uso de una droga y favorecer las respuestas neuroquímicas y conductuales hacia la administración de la MDMA. En un estudio reciente, se ha demostrado que la AAI de una dosis baja de MDMA (1,5 mg/kg) produce un incremento significativo de la concentración de DA en el NAcc, efecto que se ve incrementado cuando la droga se administra en presencia de música 33. Ambos factores, música y MDMA, podrían actuar sobre redes neuronales comunes implicadas en la recompensa, posiblemente influyendo de forma recíproca.
La AAI de MDMA puede ser bloqueada mediante la administración de ketanserina o de MDL 100907, antagonistas del receptor 5-HT2A, lo que sugiere que el sistema serotoninérgico está implicado en las propiedades reforzantes de esta droga 20. La 5-HT podría incrementar la concentración de DA al actuar indirectamente a través de mecanismos gabaérgicos 34,35. La MDMA incrementa de igual manera la liberación de DA en el NAcc, tanto de ratones wild type (WT) como knockout para el transportador serotoninérgico (KO-SERT) 36. Sin embargo, mientras que los ratones WT adquieren y mantienen la AAI a diferentes dosis de MDMA (0; 0,03; 0,06; 0,125 y 0,25 mg/kg/infusión), los ratones KO-SERT son incapaces de adquirir la conducta operante.
Entre los factores que podrían afectar al consumo del éxtasis hay que destacar el importante papel de la temperatura ambiente. La elevación de la temperatura ambiental (30 ºC) incrementa el número de infusiones de MDMA en las ratas 37. En un estudio realizado en monos, se ha comprobado que a temperatura ambiente (24 ºC), la preferencia por la MDMA aumenta en función de la dosis administrada. Es decir, los animales eligen una dosis elevada de la droga (0,1-0,3 mg/kg/inyección) antes que una recompensa alimenticia. No obstante, el incremento de la temperatura ambiente (31 ºC) favorece significativamente la capacidad reforzante de una dosis baja de MDMA, mientras que un descenso en la temperatura (18 ºC) disminuye su eficacia 38. Sin embargo, la reinstauración de la AAI de MDMA, una vez extinguida la respuesta operante, no se ve afectada por las variaciones de la temperatura ambiente. Es importante recordar que la MDMA es consumida por los seres humanos regularmente en condiciones calurosas y que este ambiente podría acentuar los efectos placenteros de esta droga y potenciar su consumo.
Condicionamiento de la preferencia de lugar
El refuerzo inducido por las drogas puede ser evaluado directamente en animales de laboratorio mediante el estudio de una conducta operante, como es el caso de la AAI, o mediante paradigmas basados en el condicionamiento clásico, como el CPL. Este modelo animal evalúa la conducta apetitiva de las drogas de abuso asociando señales contextuales con la experiencia producida por una droga.
En los años 90 diversas publicaciones pusieron de manifiesto que la MDMA inducía preferencia de lugar en ratas 23,39,40. Recientemente se han comenzado a realizar una serie de estudios encaminados a estudiar los efectos que induce la MDMA sobre el refuerzo, centrados fundamentalmente en establecer si esta droga de abuso es capaz de reinstaurar la preferencia por un determinado compartimento una vez esta conducta se ha extinguido. La reinstauración de un CPL previamente extinguido es un modelo de recaída que permite estudiar el papel de las claves ambientales y de los aprendizajes realizados durante el consumo de una droga 41. Numerosos estudios han indicado que algunas drogas, como la morfina o la cocaína, son capaces de reinstaurar la preferencia de lugar mediante la administración de una dosis priming de la sustancia utilizada en el condicionamiento o incluso de otra droga de abuso 41. Pero a diferencia de otras drogas, la pauta de condicionamiento empleada influye de forma crítica en el CPL inducido por la MDMA, así como también en la reinstauración de la preferencia. En un reciente estudio realizado en nuestro laboratorio, la administración de MDMA durante 4 días consecutivos (protocolo diario), un patrón utilizado frecuentemente con otras drogas como la morfina o la cocaína, no induce preferencia de lugar con ninguna de las dosis empleadas. Igualmente, la administración de una dosis priming tampoco produce reinstauración de la preferencia de lugar.
El estudio neuroquímico de las concentraciones cerebrales de monoaminas reveló que se había producido una disminución de las concentraciones estriatales de DA y 5-HT en estos animales. Sin embargo, la administración de la MDMA en días alternos (protocolo alterno) no induce cambios apreciables en los niveles de monoaminas, obteniéndose CPL con todas la dosis empleadas. Lo que es más importante, esta pauta de administración induce la reinstauración de la preferencia de lugar mediante una dosis priming de MDMA, siendo esta dosis hasta un 12 % inferior a la empleada durante la fase de condicionamiento 42.
De estos estudios se desprende que la integridad del sistema dopaminérgico parece ser necesaria para que se pueda expresar el efecto reforzante inducido por la MDMA. En presencia de un deterioro dopaminérgico (pauta diaria), la MDMA disminuye sus propiedades reforzantes, sin que se observen ni CPL ni reinstauración de la preferencia. Aunque estudios realizados en primates no humanos y roedores (ratas) han demostrado que la administración repetida de dosis altas de MDMA provoca daños en axones serotoninérgicos de regiones como el córtex prefrontal o el hipocampo 1,43, en el ratón, la MDMA actúa como una neurotoxina especialmente dopaminérgica 44-47.
Un estudio realizado recientemente ha corroborado la importancia del nivel de DA en el CPL inducido por la MDMA. Chen et al 48 han demostrado que el ejercicio compulsivo crónico previene el condicionamiento de lugar inducido por la MDMA mediante la disminución de la liberación de DA en el NAcc. Una dosis de MDMA que induce preferencia de lugar en ratones sedentarios no es efectiva en animales que han realizado actividad física en una rueda de ejercicio durante 12 semanas. Este estudio resulta prometedor ya que los efectos producidos por el ejercicio sobre la preferencia de lugar también podrían prevenir la reinstauración inducida por las señales condicionadas durante la abstinencia a la MDMA.
Policonsumo
El uso combinado de diversas sustancias psicoactivas (policonsumo) es una práctica común en la cultura rave, donde el alcohol, el cannabis, la cocaína y las anfetaminas se consumen habitualmente junto al éxtasis 2,49. En general, el policonsumo es una práctica recurrente en los usuarios de la MDMA que, en comparación con sujetos que no emplean esta droga, utilizan con mayor frecuencia otras sustancias como el cannabis o la cocaína 50-52. En España, entre los estudiantes de enseñanzas secundarias (14 a 18 años de edad) que han consumido éxtasis en el último año, se ha descrito que el 75,5 % han consumido también cocaína; mientras que entre los consumidores anuales de cocaína, el 44,3 % también han consumido éxtasis 52.
En un estudio reciente, Diller et al 53 (2007) observaron que la inyección de una dosis baja de MDMA suprimió el CPL inducido por la cocaína. Sin embargo, cuando se aumenta la dosis de MDMA, los efectos reforzantes de ambas drogas vuelven a hacerse patentes. Estos resultados indican que los efectos conductuales y neuroquímicos de la MDMA y la cocaína observados de forma individual, se alteran dramáticamente cuando se administran ambas drogas al mismo tiempo, produciéndose un antagonismo que sólo se revierte a dosis altas. Es posible que el uso frecuente, o de grandes cantidades de MDMA, potencie los efectos de la cocaína, quizás mediante un descenso de los niveles de 5-HT y un posterior aumento de los niveles de DA 53-55. Resultados comparables han sido obtenidos con el agonista cannabinoide WIN 55,212-2. Cuando este cannabinoide se administra junto a dosis no efectivas de MDMA se observa CPL, y se incrementa igualmente la vulnerabilidad a la reinstauración de esta preferencia (datos no publicados).
La investigación pre-clínica ha demostrado que la exposición repetida a dosis elevadas de MDMA altera las propiedades reforzantes de la misma MDMA, o de otras drogas como la cocaína y el alcohol. Se ha observado que el tratamiento previo con la MDMA favorece el aumento de la concentración extracelular de DA en el NAcc producido por la cocaína 56, así como también, la estimulación motora producida por esta droga en las ratas 57.
En un estudio reciente 58 se ha demostrado que los ratones expuestos durante la adolescencia a dosis repetidas de MDMA presentan, en la edad adulta, una sensibilidad mayor a los efectos reforzantes de esta droga, y se observa en ellos CPL tras la administración de dosis de MDMA que son ineficaces en ratones no expuestos previamente a esta droga. El tiempo que requieren estos animales para extinguir la preferencia inducida por la MDMA es también significativamente más largo, y presentan, además una mayor sensibilidad al efecto de las dosis priming de MDMA que inducen reinstauración de la preferencia. Cabe destacar que esta pauta de administración de MDMA empleada durante la adolescencia no induce cambios neuroquímicos apreciables en las monoaminas cerebrales de los animales 59. Por lo tanto, se ha observado un incremento en la sensibilidad a los efectos reforzantes de la MDMA en animales que no presentan lesión neurotóxica. De forma similar también se ha descrito un incremento de los efectos reforzantes de la MDMA en animales adultos que han sido tratados con cannabinoides durante la adolescencia 60.
Por otra parte, la exposición durante la adolescencia a la MDMA incrementa la vulnerabilidad a la reinstauración de la preferencia inducida por la morfina. Estos animales adultos son más sensibles a las dosis priming y reinstauran la preferencia con dosis más bajas de morfina, que son insuficientes en animales no expuestos a la MDMA 61.
Los efectos que produce la exposición previa a la MDMA sobre las acciones reforzantes de la cocaína son controvertidos. En diferentes estudios no se ha observado ningún efecto sensibilizador cuando los animales expuestos a la MDMA durante la adolescencia son condicionados posteriormente en la edad adulta con cocaína 62,63. No obstante, Horan et al 54 observaron que la experiencia previa a la MDMA favorece considerablemente el CPL inducido por la cocaína. Para algunos autores, aunque la experiencia previa de la MDMA no modificaría la magnitud de la preferencia de lugar inducida por cocaína, sí facilitaría la reinstauración de esta conducta, induciendo igualmente una sensibilización a los efectos motores de esta droga 55. Los efectos de la exposición a la MDMA parecen ser dependientes de la edad en la que ésta se produce, siendo la adolescencia un periodo mucho más sensible. Mientras que ratones adultos tratados con MDMA no muestran diferencias en cuanto a su sensibilidad a los efectos reforzantes de la cocaína, en animales adolescentes se observa un incremento de los efectos reforzantes 64.
Conclusiones
Como acabamos de ver, los trabajos realizados utilizando modelos animales que evalúan las propiedades reforzantes de una droga indican que la MDMA presenta un potencial adictivo que, aunque puede ser inferior al de otras drogas como la heroína o la cocaína, no es inexistente. Los estudios realizados hasta la fecha confirman que la MDMA es capaz de inducir AAI y CPL, dos de los modelos animales básicos para el estudio de las propiedades reforzantes de las drogas de abuso. Al igual que otras drogas, como la morfina o la cocaína, la MDMA es capaz de reinstaurar una conducta operante (AAI) o la preferencia por un determinado compartimento (CPL), una vez se ha producido la extinción, al exponer al animal a una pequeña dosis de esta droga. Por lo tanto, la MDMA se comporta en ambos modelos de recaída, evento fundamental en la conducta adictiva, como cualquier otra droga con capacidad adictiva. Se considera que las drogas que poseen propiedades reforzantes cuentan con una alta probabilidad de producir dependencia y abuso, por tanto, la capacidad de la MDMA para producir AAI y CPL no sólo confirma que esta droga es reforzante, sino que también incrementa la vulnerabilidad del individuo ante la reinstauración de una conducta previamente extinguida, lo que sugiere que esta droga puede modificar los sustratos neuronales de la recompensa, incrementando la vulnerabilidad a la adicción. Igualmente, diferentes estudios han demostrado que la MDMA es capaz de alterar las propiedades reforzantes de varias drogas de abuso, incrementando por tanto su potencial adictivo. La exposición a la MDMA es capaz de modificar los substratos neurales del refuerzo, haciendo que el cerebro del animal sea más vulnerable a la adicción.
En conclusión, los estudios realizados en modelos animales, así como los todavía escasos estudios realizados en consumidores de MDMA sugieren que el consumo de esta droga, además de presentar un peligro por sus efectos sobre la temperatura corporal, el sistema serotoninérgico (en la rata) o las funciones cognitivas, puede llevar al abuso y a la dependencia. La MDMA es capaz de alterar a largo plazo los sistemas de refuerzo cerebral, haciéndolos más vulnerables a los efectos reforzantes de la misma MDMA o de otras drogas de abuso.
Conflicto de intereses
Los autores declaran que no existe conflicto de intereses.
Agradecimientos
Al Ministerio de Ciencia e Innovación, Dirección General de Investigación (PSI2008-00101/PSIC), al Instituto de Salud Carlos III (FIS), a RETICS, a la Red de Trastornos Adictivos (RD06/001/0016), Generalitat Valenciana, Conselleria de Educación (PROMETEO/2009/072) y a la Agencia Valenciana de Salud, Dirección General de Drogodependencias (FEPAD), España.
*Autor para correspondencia
Correo electrónico:jose.minarro@uv.es (J. Miñarro López).
Recibido el 25 de enero de 2010;
aceptado el 12 de marzo de 2010