Introducción
El uso de la buprenorfina, un agonista parcial mu (μ), se ha propuesto en el tratamiento de la desintoxicación de opiáceos, debido a sus efectos parecidos a la morfina capaces de suprimir los signos físicos y síntomas de abstinencia, incluso el craving, con la ventaja añadida de que al tratarse de un agonista parcial, los síntomas resultantes de su supresión pueden resultar más tolerables1,2.
Esta técnica ha demostrado ser tan eficaz o más que la clonidina en los estudios que comparan su uso en la desintoxicación de heroína, con menores efectos secundarios, menor uso de medicaciones concurrentes y mucha mejor tolerancia3-10.
El uso de buprenorfina en la desintoxicación de personas en programa de mantenimiento con metadona (PMM), está menos estudiado, pero la escasa bibliografía disponible parece demostrar la superioridad de la buprenorfina con respecto a la clonidina en la reducción de signos y síntomas de abstinencia cuando se utiliza sustituyendo la metadona una vez reducida la dosis a 10 mg/día. La sustitución de metadona por buprenorfina cuando se utilizan dosis mayores de la primera (40-60 mg/día), no parece controlar el síndrome de abstinencia con la misma eficacia11,12. Janiri et al12 utilizan la vía intramuscular (i.m.) a dosis máxima de 0,9 mg/día (durante el primero y segundo días), la reduce en dos fases (0,45 mg, tercer día y 0,15 mg, cuarto día) y la suprime al quinto día11,12.
El final de la terapia sustitutiva con metadona no entraña riesgo vital en personas sanas, sin embargo, el malestar que provoca, hace que las tasas de abandono y de recaída tras su terminación sean elevadas13. Aunque suele ser fácil disminuir la dosis de metadona hasta 20 mg/día, bien de forma rápida o mejor aún de forma conservadora, es difícil reducirla más, porque los síntomas leves de abstinencia y las sensaciones subjetivas de malestar subsiguientes (ansiedad, craving, depresión, irritabilidad, disforia)14 pueden condicionar un temor a la falta de droga, lo que Hall15 denominó fobia a la abstinencia de opiáceos, y el abandono del tratamiento.
El objetivo de este trabajo es comprobar la eficacia, tolerancia y pautas de dosificación de buprenorfina en la desintoxicación de pacientes en PMM que ingresaron en la Unidad de Desintoxicación del Hospital Psiquiátrico de Madrid, para abandonar la metadona con o sin otras dependencias asociadas.
Material y método
Un total de 17 pacientes que ingresaron desde enero de 2000 a marzo de 2001 en la Unidad de Toxicomanías del Hospital Psiquiátrico de Madrid para desintoxicación de metadona y que aceptaron verbalmente su participación en el estudio fueron incluidos en un ensayo simple ciego con una dosis flexible de buprenorfina.
Los enfermos fueron diagnosticados con criterios DSM IV-TR y evaluados con un protocolo en el que se recogían variables sociodemográficas, antecedentes médicos y familiares, historia de consumo, consumos durante el mes previo al ingreso para desintoxicación y tratamientos recibidos durante el mismo.
Estos datos se recogieron a través de entrevistas clínicas con el paciente, una entrevista familiar al ingreso y los informes de derivación. Los datos de consumo al ingreso se contrastaron con detecciones urinarias de tóxicos. Para homogeneizar las dosis de benzodiacepinas se convirtieron los consumos a su equivalencia en diacepam16.
Las características sociodemográficas de la muestra se relaciionan en la tabla 1. La droga de dependencia inicial fue la heroína en 16 de los 17 enfermos; en el resto fue el alcohol. El 50% de ellos utilizó la vía intravenosa como forma inicial de uso y la edad de inicio de la droga principal se situó en 18,65 años (desviación estándar [DE], 4,18; rango, 12-28). A lo largo de la historia de drogadicción 16 pacientes habían consumido cocaína, 10 benzodiacepinas y 12 alcohol, al menos en grado de abuso.
En el momento del ingreso, además de la dependencia de metadona, 2 pacientes cumplían criterios de dependencia de alcohol; 1 de benzodiacepinas y alcohol, 1 de benzodiacepinas, cocaína y alcohol; 2 de benzodiacepinas y cocaína; 1 de otros opiáceos distintos de la metadona (heroína y dihidrocodeína). Además, 4 pacientes cumplían criterios para abuso de cocaína, tres de los cuales abusaban además de heroína. Tres pacientes recibían tratamiento con benzodiacepinas. Sólo 4 enfermos consumían como única droga la metadona.
La dosis media de consumo de alcohol en el último mes de los 4 pacientes que dependían de él fue de 127,5 gr/d (DE, 49,91; rango, 80-180); de los siete pacientes que tomaban benzodiacepinas la dosis, expresada en su equivalencia en mg de diacepam, era 153,57 mg/día (DE 164,58; rango, 15-500); los 4 pacientes que dependían de cocaína consumían una dosis de aproximadamente un gramo, y el paciente dependiente de heroína asociaba idéntica cantidad de ésta a la metadona.
Desde el punto de vista psiquiátrico, dos pacientes tenían diagnóstico de trastornos del eje I distintos de los relacionados con el consumo: uno afectivo y otro psicótico.
La dosis media inicial de metadona al ingreso era de 56,89 mg/día (DE, 12,83; rango, 27-80) y llevaban una media de 22,76 meses en un programa de mantenimiento de metadona (DE, 17,02; rango, 1-72).
Todos los pacientes fueron asignados a un protocolo flexible de desintoxicación con buprenorfina. La dosis inicial de metadona fue reducida hasta 15 mg, a razón de 10-15 mg/día durante los primeros días y 5 mg/día desde los 25 mg. Posteriormente se sustituyó la metadona por una dosis flexible de buprenorfina entre 0,9 mg y 1,5 mg/día repartida en dos dosis i.m. a las 9:00 y 16:00 h. La dosis de buprenorfina fue reducida de forma progresiva a lo largo de los 5 días siguientes a razón de 0,15-0,3 mg/día.
Se evaluaron los síntomas de abstinencia, desde el día de inicio del tratamiento con buprenorfina hasta al menos los dos días posteriores a su suspensión, en dos momentos del día a las 9:00 y a las 15:00 h, antes de la dosis correspondiente de buprenorfina. Para ello se utilizó una escala de abstinencia de opiáceos que incluía una subescala con 8 síntomas objetivos (rinorrea, temblor, sudoración, bostezos, piloerección, vómitos, diarrea y lagrimeo) y otra con 8 subjetivos (deseos de consumo, ansiedad, inquietud, insomnio, dolor, anorexia, náusea y escalofríos), cada uno de ellos puntuados con una escala Linkert con rango de 1 a 4 (ausente a intenso).
Las normas de funcionamiento de la unidad se mantuvieron inalteradas17. Así cualquier medicación relacionada con la desintoxicación, distinta de la buprenorfina, se administró enmascarada y fue prescrita en función de los síntomas del paciente.
Se realizó estadística descriptiva y se estudió la relación entre la intensidad de los síntomas de abstinencia con variables cuantitativas mediante el coeficiente de correlación de Spearman y categóricas mediante la prueba de la (2. Los datos fueron analizados con el paquete estadístico SPSS.
Resultados
Quince de los 17 enfermos finalizaron con éxito la desintoxicación. La duración media de la misma fue 12,29 días (DE, 2,97; rango, 7-20). Los dos pacientes que abandonaron el estudio, lo hicieron al segundo y tercer días de tratamiento con buprenorfina, uno de ellos puntuó como intenso en los ítems de ansiedad, deseos de consumo e inquietud el día del alta; el resto de ítems y todos los del otro enfermo fueron nada o leve.
Once pacientes recibieron una dosis inicial de 0,9 mg, 5 enfermos 1,2 mg y el resto 1.5. En tres pacientes hubo que prolongar el tratamiento con buprenorfina un sexto día y en un cuarto se mantuvo 0,15 mg durante 5 días más.
Las tablas 2 y 3 reflejan la peor evaluación diaria de las dos realizadas para los síntomas objetivos y subjetivos, respectivamente, durante ocho días (los cinco o seis en tratamiento con buprenorfina y los dos o tres posteriores). En un paciente se mantuvo durante diez días el tratamiento por la persistencia de síntomas de abstinencia. El control de los síntomas objetivos fue excelente, no apareciendo en ninguna evaluación signos intensos y siendo excepcionales los moderados. Peores resultados se obtuvieron en los subjetivos, sin embargo el porcentaje de pacientes que puntúan nada-leve en cualquiera de los síntomas evaluados y en cualquier momento, se sitúa siempre por encima del 50% (9/17 en la evaluación de la ansiedad el primer día de tratamiento es el peor de los porcentajes).
No se encontraron relaciones estadísticamente significativas entre el grado de intensidad de los distintos síntomas y las variables estudiadas.
Además del tratamiento con buprenorfina durante la desintoxicación, 8 enfermos requirieron el uso de clonidina (dosis media: 0,28 mg/día; DE, 0,158; rango, 0,15-0,45), 14 con benzodiacepinas (media, 34,28 gm/d; DE, 27,73; rango, 15-120), 7 hipnóticos; 8 neurolépticos sedantes; 5 analgésicos; 1 propranolol y 4 vitaminoterapia.
Discusión
El análisis de los resultados debe tomarse con cautela dada la dificultad para compararlos con otros estudios, ya que la mayoría de ellos utilizan la buprenorfina para desintoxicar la adicción a heroína y, sólo los estudios de Janiri et al12 y Banys et al11, se refieren a la desintoxicación de personas en PMM. Estos últimos no explicitan algunos detalles de la forma de administración de la buprenorfina. Por otra parte, a la hora de valorar la eficacia de la desintoxicación con buprenorfina frente a la convencional, reduciendo progresivamente la dosis de metadona hasta su supresión y administrando clonidina y fármacos inespecíficos dependiendo de los síntomas, se compara con datos previos y no con controles del propio estudio.
Como se ha mencionado anteriormente, no existe un acuerdo en la dosis, la forma y el tiempo de reducción ni la vía de administración. Se decidió reducir la dosis de metadona hasta 15mg/día antes de la sustitución por buprenorfina, una dosis inferior a la alcanzada por Banys et al11 (35-50 mg/día) y ligeramente superior a la de Janiri et al12 (10 mg/día), porque en nuestra experiencia previa, ése era el umbral a partir del cual aparecían síntomas de abstinencia difíciles de tratar a pesar del empleo de medicación. La determinación de utilizar la buprenorfina i.m., a diferencia de la mayoría de los autores, se debió a la facilidad para administrarla de forma enmascarada, de acuerdo a las normas de la unidad y, únicamente, planteó problemas en el caso de un paciente con fobia a las inyecciones que declinó entrar en el estudio. La mayoría precisó una dosis máxima similar a la empleada por Janiri et al12 el primer día (0,9 mg i.m.), pero muy inferior a las administradas por otros autores (hasta 17 mg/36 h vía oral [v.o.])3. La administración se realizó en un régimen parecido al utilizado por Umbrich et al6, de una o dos dosis diarias, habitualmente una a partir del tercer día. La pauta siempre fue decreciente, aunque no de forma preestablecida como en el caso de Cheskin et al3 y O`Connor et al5, sino de forma flexible en función de la tolerancia del paciente. Como en otros trabajos3,5,12, en la mayoría de los pacientes la buprenorfina se había suprimido antes del quinto día y sólo en un caso fue necesario prolongar su administración hasta el décimo día, como estaba establecido en la pauta de Nigam et al4. La duración media total de la desintoxicación, 12,29 días, supone una reducción de casi el 40% de la duración media previa sin usar buprenorfina, aproximadamente 20 días. Esta duración es superior a la encontrada en los estudios mencionados, pero se explica porque la mayoría de esos estudios se realizaron en adictos a heroína y el único que se realizó con metadona contabilizaba la duración del tratamiento a partir del momento que ésta se sustituyó por buprenorfina y no el período previo de reducción de dosis.
En cuanto a la intensidad de los síntomas, los hallazgos del presente trabajo coinciden con los de estudios previos que demuestran que los síntomas subjetivos de abstinencia a opiáceos siempre son más intensos que los objetivos, independientemente de las escalas que se utilicen para medirlos18. Pese a ello, resulta llamativo que en ningún momento de la desintoxicación se considerara intenso alguno de los 8 síntomas objetivos de abstinencia, salvo el temblor en un paciente el segundo día. También lo es que más del 50% de los pacientes consideraran, globalmente, sus síntomas de abstinencia inapreciables o leves a lo largo de toda la desintoxicación y que el deseo de consumo fuera catalogado como moderado-intenso sólo por el 23,5% al tercer día. Antes y después, ese porcentaje siempre se mantuvo por debajo del 12%. El síntoma valorado como intenso de forma más persistente fue la ansiedad, que alcanzó la valoración de moderada-intenso en el 47% de los pacientes el primer día. Le sigue la anorexia, que fue considerada moderada-intensa en el 35% de los pacientes el primer día. Estos resultados son similares a los obtenidos por otros autores3,4,6,9, incluyendo el realizado por Janiri et al12 en personas en PMM, en el sentido que la buprenorfina parece reducir el síndrome de abstinencia en la desintoxicación de opiáceos, incluida la metadona. Sin embargo, en el caso de la desintoxicación de personas en mantenimiento con metadona, parece necesario reducir la dosis de ésta antes de su sustitución por buprenorfina para que sea eficaz la supresión de los síntomas. No parece que la supresión de la dosis de mantenimiento de metadona y sustitución directa por buprenorfina controle igualmente bien los síntomas de abstinencia. En el estudio de Banys et al11, se sustituían directamente dosis de mantenimiento de metadona (35-60 md/día) por buprenorfina (0,3-1,8 mg/día); ninguno de los 15 participantes consiguió finalizar el estudio y todos volvieron a la dosis previa de metadona.
La terminación de la desintoxicación de más del 88% de los drogodependientes, implica una tasa de retención alta, incluso superior a la comunicada por otros autores (65-83%), y una reducción de los fracasos terapéuticos observados hasta entonces. Sólo dos de los 17 pacientes abandonaron el estudio. Uno presentaba intensos síntomas de abstinencia en el momento del alta (ansiedad, deseos intensos de consumo e inquietud) y el otro puntuó nada o leve tanto en síntomas subjetivos como objetivos. Este último podría corresponder a lo que Hall15 denominó fobia a la abstinencia de opiáceos.
No se registraron efectos adversos por el uso de buprenorfina, lo que claramente supone un avance respecto a la frecuente hipotensión, mareo y boca seca secundaria al uso de clonidina.
Finalmente, mencionar que se redujo considerablemente el uso de medicaciones concomitantes. Las más utilizadas fueron los fármacos ansiolíticos e hipnóticos, pero debe tenerse en cuenta que de los 17 pacientes, seis cumplían criterios de dependencia de benzodiacepinas y/o alcohol, por lo que en este 35% el uso de benzodiacepinas estaba destinado al tratamiento de su abstinencia. Se utilizó clonidina en el 47% de los pacientes, pero se hizo de forma puntual y a dosis muy bajas (0,28mg/día).
Conclusión
La buprenorfina parece eficaz en la desintoxicación de personas en programas de mantenimiento con metadona, cuando la dosis de metadona se reduce hasta 15 mg/día. El régimen de dosis flexibles de buprenorfina, de 0,9-1,5 mg/día, en una o dos dosis y la bajada gradual en función de los síntomas de abstinencia, parecen suficientes para controlar el síndrome de abstinencia a metadona, reducir el uso simultáneo de otras medicaciones y evitar efectos secundarios. La administración por vía i.m. fue bien tolerada.