Evidencias científicas disponibles sobre la seguridad de las vacunas

Picazo, Juan J.; de Arístegui Fernández, Javier; Arteagoitia Axpe, Jose M.; Barranco Ordóñez, Dolores; Barricarte Gurrea, Aurelio; Bosch José, Xavier; Díez Domingo, Javier; González Romo, Fernando; Hernández-Sampelayo Matos, Teresa; Ruiz Contreras, Jesús; Salleras i Sanmartí, Lluís; Salmerón García, Francisco; Urbiztondo Perdices, Luis
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    "textoCompleto" => "<p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Introducci&#243;n </span></p><p class="elsevierStylePara">Las vacunas son&#44; probablemente&#44; la medida m&#225;s importante de salud p&#250;blica con la que hemos podido contar&#46; Su empleo ha mejorado de forma espectacular la supervivencia y la calidad de vida de numerosas poblaciones y ha contribuido a su mejor desarrollo y bienestar&#46; Al igual que algunas otras medidas preventivas&#44; o terap&#233;uticas&#44; las vacunas no pueden ser inocuas al 100&#37; y&#44; en ocasiones&#44; presentan efectos adversos&#46; Pero&#44; a diferencia de estas otras&#44; las vacunas se caracterizan por administrarse a millones de personas&#44; en su mayor&#237;a sanas&#44; y habitualmente en poblaci&#243;n infantil&#44; por lo que el grado de seguridad que debemos exigir debe ser extremo&#46; Por otro lado&#44; seg&#250;n las vacunas van logrando su objetivo de acabar con alguna temida enfermedad &#8212;siempre presente en la mente de la poblaci&#243;n&#8212;&#44; y antes de poder celebrarlo&#44; se abre el camino hacia el olvido de la enfermedad y la lucha por demostrar su seguridad cuando las reacciones adversas &#8212;ya sea asociaci&#243;n causal o temporal&#8212; se hacen proporcionalmente m&#225;s visibles&#46; Las vacunas son&#44; por tanto&#44; v&#237;ctimas de su propio &#233;xito&#44; pero adem&#225;s arrastran la sombra de la sospecha&#46;</p> Es por ello que las vacunas se someten a unos ensayos cl&#237;nicos previos a su comercializaci&#243;n&#44; con un n&#250;mero importante de pacientes incluidos&#44; donde se eval&#250;a detenidamente su inmunogenicidad&#44; eficacia y seguridad&#46; Pero como el n&#250;mero de personas vacunadas en estos estudios es relativamente peque&#241;o respecto a la poblaci&#243;n general&#44; adem&#225;s&#44; &#8212;una vez comercializada la vacuna&#8212; la farmacovigilancia trabaja de manera exhaustiva recogiendo y documentando efectos adversos y complicaciones vacunales en situaciones habituales de aplicaci&#243;n a millones de receptores&#46; Los datos recogidos por los sistemas deben analizarse de forma cuidadosa y las hip&#243;tesis formuladas a partir de ellos nunca podr&#225;n contrastarse con nuevos ensayos cl&#237;nicos controlados por motivos &#233;ticos y pr&#225;cticos&#44; por lo que hay que recurrir a los estudios epidemiol&#243;gicos y observacionales de cohortes hist&#243;ricas o de casos y controles&#44; siempre que el n&#250;mero de casos sea suficientemente elevado&#46; En caso contrario&#44; se debe recurrir a estudios menos precisos&#44; como la comparaci&#243;n de casos observados&#47;casos esperados y deber&#225;n aplicarse los criterios epidemiol&#243;gicos de causalidad siempre que se encuentren asociaciones estad&#237;sticamente significativas en estos estudios&#46; La experiencia de la asociaci&#243;n de ciertas reacciones adversas con las vacunas es vasta y variada&#44; y nos puede ense&#241;ar que el an&#225;lisis cr&#237;tico y cient&#237;fico&#44; dentro de la objetividad y la tranquilidad&#44; puede conducirnos a confirmar o desmentir las evidencias de una relaci&#243;n entre vacuna y enfermedad y adoptar las medidas m&#225;s oportunas&#46; La precipitaci&#243;n en el an&#225;lisis&#44; la presi&#243;n medi&#225;tica y social o la falta de rigor cient&#237;fico son los enemigos de una evaluaci&#243;n correcta y objetiva&#46; <p class="elsevierStylePara">Desgraciadamente&#44; la gravedad y la magnitud de determinadas reacciones adversas o complicaciones observadas puede mover a la decisi&#243;n de suspender la vacunaci&#243;n antes de que la hip&#243;tesis sea descartada o confirmada&#44; invocando el denominado &#34;principio de precauci&#243;n&#34;&#46; Este principio naci&#243; con la idea de proteger a la poblaci&#243;n frente a posibles riesgos ambientales o alimentarios&#44; cuando los estudios epidemiol&#243;gicos observacionales no probaban la presencia de una asociaci&#243;n causa-efecto&#44; pero tampoco su no existencia&#46; Ante la duda&#44; se elimina la hipot&#233;tica causa &#40;cuando es factible&#41; o se reduce la exposici&#243;n de la poblaci&#243;n&#46; La aplicaci&#243;n de estas consideraciones en otras intervenciones como las vacunaciones es m&#225;s discutible&#46; Las vacunas tienen importantes efectos positivos para la salud de la poblaci&#243;n&#44; tanto en vacunados&#44; como en no vacunados&#44; por lo que en estos casos se deber&#237;a tener en cuenta un posible an&#225;lisis del perfil riesgo-beneficio&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Dada la proliferaci&#243;n de grupos que se oponen a la vacunaci&#243;n y la r&#225;pida&#44; y f&#225;cil&#44; difusi&#243;n de sus argumentos con los medios disponibles actualmente&#44; se hace m&#225;s necesario que nunca poder estudiar los casos hist&#243;ricamente m&#225;s ilustrativos&#44; as&#237; como las evidencias cient&#237;ficas actuales disponibles&#46; Este es el objetivo que nos mueve a reunirnos y a promover la elaboraci&#243;n de este documento&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Vacuna frente a la poliomielitis </span></p><p class="elsevierStylePara">Las vacunas frente a la poliomielitis han sido unas de las vacunas utilizadas de forma m&#225;s amplia en el mundo y su eficacia para prevenir la enfermedad hoy est&#225; fuera de toda duda&#46; La primera en estar disponible fue la vacuna inactivada con formol de administraci&#243;n parenteral&#46; Se comenz&#243; a utilizar en 1955 en Estados Unidos y el n&#250;mero de casos disminuy&#243; espectacularmente de los 18&#46;308 comunicados el a&#241;o anterior a 2&#46;499 casos en 1957<span class="elsevierStyleSup">1</span> &#40;fig&#46; 1&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="72v12n01-90021044fig1.jpg" alt="Figura 1 - Incidencia de poliomielitis en Estados Unidos&#46; Per&#237;odo 1941-19712&#46;"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Figura 1 - Incidencia de poliomielitis en Estados Unidos&#46; Per&#237;odo 1941-1971<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara">Al cabo de poco tiempo apareci&#243; la vacuna oral&#44; constituida por 3 serotipos de poliovirus atenuados mediante el paso por una l&#237;nea celular de ri&#241;&#243;n de mono&#44; por cuyas caracter&#237;sticas&#44; en aquel momento&#44; presentaba ventajas respecto a la anterior y era la preferida en la mayor&#237;a de los pa&#237;ses para los extensos programas vacunales que acababan de comenzar&#46; La primera campa&#241;a nacional de vacunaci&#243;n frente a la poliomielitis en Espa&#241;a se realiz&#243; con esta vacuna en el a&#241;o 1963 y se dirigi&#243; a todos los ni&#241;os entre 2 meses y 7 a&#241;os de edad&#46; El descenso en el n&#250;mero de casos fue nuevamente espectacular&#44; que pas&#243; de 2&#46;132 casos nuevos notificados en el a&#241;o 1959&#44; a 193 en 1964 y 70 en 1965 &#40;fig&#46; 2&#41;&#46; El &#250;ltimo caso aut&#243;ctono notificado en Espa&#241;a tuvo lugar en 1988<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><img src="72v12n01-90021044fig2.jpg" alt="Figura 2 - Incidencia &#40;l&#237;nea negra&#41; y cobertura de vacunaci&#243;n &#40;barras grises&#41; frente a poliomielitis en Espa&#241;a&#46; Per&#237;odo 1931-20003&#46;"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Figura 2 - Incidencia &#40;l&#237;nea negra&#41; y cobertura de vacunaci&#243;n &#40;barras grises&#41; frente a poliomielitis en Espa&#241;a&#46; Per&#237;odo 1931-2000<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara">La eficacia de esta vacuna estimul&#243; en 1988 la creaci&#243;n de la Iniciativa Global para la Erradicaci&#243;n de la Polio&#44; cuando a&#250;n hab&#237;a 125 pa&#237;ses con casos end&#233;micos de poliomielitis<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara">Tras 20 a&#241;os tan s&#243;lo cuatro pa&#237;ses &#40;Nigeria&#44; India&#44; Pakist&#225;n y Afganist&#225;n&#41; en el mundo mantienen casos end&#243;genos y se ha interrumpido totalmente la transmisi&#243;n del poliovirus tipo 2<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara">En el a&#241;o 2008 se notificaron 1&#46;731 casos de par&#225;lisis fl&#225;cida por poliovirus salvaje en todo el mundo&#44; de los que 913 tuvieron lugar en &#193;frica y 565 en el sureste asi&#225;tico<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46; Su incre&#237;ble efectividad no ha impedido que haya sido protagonista de algunos debates sobre su seguridad&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el a&#241;o 1955&#44; apenas unas semanas despu&#233;s de la aprobaci&#243;n de la vacuna inactivada y de su comercializaci&#243;n a gran escala&#44; se registraron en Estados Unidos algunos casos de par&#225;lisis entre ni&#241;os vacunados&#46; El hecho de que el tiempo de incubaci&#243;n fuese similar al de la enfermedad natural&#44; y de que la par&#225;lisis tuviese lugar en la extremidad inoculada&#44; despert&#243; las alarmas&#46; En la investigaci&#243;n inicial se apreci&#243; que los casos entre vacunados se acumulaban entre los receptores de la vacuna de un mismo fabricante &#40;Cutter Laboratories&#41; y en la posterior se comprob&#243; que se asociaban a dos lotes concretos de vacuna cuya inactivaci&#243;n hab&#237;a sido insuficiente<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46; El Servicio de Salud P&#250;blica suspendi&#243; la vacunaci&#243;n en todo el pa&#237;s&#44; interrumpi&#243; las exportaciones&#44; retir&#243; la vacuna Cutter&#44; se inici&#243; una exhaustiva investigaci&#243;n&#44; se introdujeron nuevas normas de seguridad y se modificaron distintos pasos en la fabricaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46; La infecci&#243;n afect&#243; al 10-25&#37; de ni&#241;os vacunados con los lotes defectuosos&#44; con una incidencia de enfermedad paral&#237;tica de 1 por cada 100-600 infectados<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; En total se produjeron 40&#46;000 casos de polio abortiva &#40;casos leves sin par&#225;lisis&#41;&#44; 51 casos de poliomielitis paral&#237;tica y 5 muertes entre los vacunados y otros 113 casos y 5 muertes entre los contactos de personas vacunadas<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46; En este caso&#44; y a pesar de la extensa cobertura medi&#225;tica del denominado &#34;Incidente Cutter&#34;&#44; la confianza de la poblaci&#243;n en la vacuna no se vio afectada&#44; y cuando se reinici&#243; la vacunaci&#243;n ese mismo a&#241;o fue muy bien aceptada&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Entre los a&#241;os 1955 y 1963 se fabricaron vacunas frente a la polio inactivadas y atenuadas que se cultivaron en c&#233;lulas de ri&#241;&#243;n de mono contaminadas con el virus simio 40 &#40;SV40&#41;&#46; El SV40 se describi&#243; en 1960 y se hab&#237;a asociado a algunos tumores en animales&#44; aunque no en humanos<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46; R&#225;pidamente se identificaron los lotes afectados y se retiraron del mercado&#46; Se estudiaron de cerca los casos afectados de forma prospectiva y&#44; por ejemplo&#44; en Dinamarca&#44; tras un seguimiento de 69&#44;5 millones de personas-a&#241;o&#44; no se encontr&#243; un aumento de la incidencia de c&#225;ncer entre los vacunados expuestos durante ese per&#237;odo respecto a los no vacunados<span class="elsevierStyleSup">11</span> y tampoco en otra cohorte de 1&#46;127 lactantes seguidos durante 17-19 a&#241;os<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46; Asimismo&#44; se realizaron estudios de casos y controles que tampoco encontraron diferencias<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46; Todas las evidencias disponibles las estudiaron en el a&#241;o 1997 los Institutos Nacionales de Salud<span class="elsevierStyleSup">14</span> y en 2002 el Comit&#233; de Seguridad de la Inmunizaci&#243;n en Estados Unidos<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#44; sin encontrar asociaci&#243;n alguna&#46; Ni tan siquiera se hall&#243; elevaci&#243;n del riesgo en personas inmunodeprimidas<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#46; Recientemente se hall&#243; ADN del SV40 en muestras de biopsias procedentes de pacientes con tumores poco habituales &#40;mesoteliomas&#44; osteosarcomas&#44; tumores cerebrales y linfomas no-hodgkinianos&#41;&#44; lo que reabri&#243; la hip&#243;tesis de su asociaci&#243;n durante los primeros a&#241;os del siglo XXI&#46; No obstante&#44; el SV40 se hall&#243; tanto en c&#233;lulas tumorales de pacientes que hab&#237;an recibido la vacuna contaminada&#44; como en pacientes que nunca fueron vacunados&#44; lo que despu&#233;s de una revisi&#243;n junto a los estudios epidemiol&#243;gicos descart&#243; su asociaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#46; En un estudio del a&#241;o 2006 en el que se tienen en cuenta los nuevos datos disponibles&#44; se afirma que los SV40 aislados en muchas muestras de tumores eran falsos positivos fruto de contaminaciones de pl&#225;smidos en el laboratorio&#59; que la positividad de muchos sueros se debi&#243; a reactividad cruzada con los poliomavirus humanos BKV y JCV&#44; y que el aumento de incidencia de tumores en los estudios epidemiol&#243;gicos no se relacionaba con el riesgo de exposici&#243;n a vacunas contaminadas con el SV40<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#46; Actualmente las l&#237;neas celulares utilizadas en la producci&#243;n de la VPO provienen de monos criados en colonias sin SV40 o de l&#237;neas celulares continuas &#40;c&#233;lulas Vero&#41;<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara">En 1964&#44; poco despu&#233;s de comenzarse a usar la vacuna oral atenuada a gran escala&#44; se describieron casos de par&#225;lisis tanto en vacunados&#44; como en contactos estrechos&#46; Se reconoci&#243; la asociaci&#243;n de forma excepcional a la vacuna por su estacionalidad&#44; por la asociaci&#243;n temporal y por el aislamiento del virus similar a la cepa vacunal<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46; El riesgo resultaba muy variable de pa&#237;s a pa&#237;s&#44; pero en todos los casos era mayor tras la primera dosis &#40;se ha estimado en 1 caso por cada 2&#44;4 millones de dosis&#41; y disminu&#237;a enormemente en dosis posteriores &#40;1 caso por cada 13 millones&#41;<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46; A&#250;n as&#237;&#44; el enorme beneficio de la vacuna superaba con creces este riesgo&#46; No obstante&#44; posteriormente en &#225;reas donde el nivel de inmunidad de la poblaci&#243;n era alto&#44; y la enfermedad hab&#237;a disminuido dr&#225;sticamente &#8212;al modificarse la relaci&#243;n riesgobeneficio&#44; junto a otros factores&#8212;&#44; se recomend&#243; la sustituci&#243;n de su empleo por la vacuna parenteral inactivada de potencia aumentada&#44; cuyo riesgo es pr&#225;cticamente nulo &#40;por ejemplo&#44; en Estados Unidos ning&#250;n caso desde 1997 frente a un riesgo de 1 caso por cada 2&#44;4 millones de dosis con la vacuna atenuada oral en el per&#237;odo de 1980-1994&#41;<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46; En estos pa&#237;ses los casos pr&#225;cticamente han desaparecido&#59; por ejemplo&#44; en Estados Unidos no se ha dado ninguno desde 1997&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el a&#241;o 1989 se presentaron en Finlandia 27 casos de s&#237;ndrome de Guillain-Barr&#233; &#40;SGB&#41; dentro de las 10 semanas posteriores al inicio de una campa&#241;a masiva con VPO para controlar un brote de poliomielitis<span class="elsevierStyleSup">21&#44;22</span>&#46; En 1992 en una revisi&#243;n del propio Instituto de Medicina de Estados Unidos&#44; se indic&#243; que pod&#237;a haber una relaci&#243;n causal<span class="elsevierStyleSup">23</span>&#44; por lo que se revisaron los datos y se iniciaron nuevos estudios observacionales en Estados Unidos y Finlandia&#46; Los mismos autores pudieron comprobar que el aumento de riesgo de SGB comenz&#243; antes del inicio de la campa&#241;a&#44; que adem&#225;s coincidi&#243; simult&#225;neamente con una epidemia de gripe&#44; por lo que se desestim&#243; la posible relaci&#243;n casual<span class="elsevierStyleSup">24</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El a&#241;o 1992 se public&#243; un art&#237;culo en una revista de gran tirada<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#44; y posteriormente en el a&#241;o 1999 un libro que se hizo muy popular&#44; <span class="elsevierStyleItalic">The river</span><span class="elsevierStyleSup">26</span>&#44; en los que se indicaba que el origen de la epidemia de sida hab&#237;a tenido lugar por las vacunas de la polio administradas en el Congo Belga entre los a&#241;os 1957 y 1960&#46; Los autores argumentaban que esta vacuna se cultiv&#243; en c&#233;lulas de ri&#241;&#243;n de chimpanc&#233; contaminadas con el virus de la inmunodeficiencia de los simios &#40;VIS&#41;&#44; que en las personas vacunadas hab&#237;a mutado a una forma viral muy similar que era el virus de la inmunodeficiencia humana &#40;VIH&#41;&#46; Pero las premisas de este razonamiento son falsas&#44; ya que el VIS no se encuentra en las c&#233;lulas de ri&#241;&#243;n de mono&#44; adem&#225;s no se empleaban c&#233;lulas de chimpanc&#233;&#59; ambos virus no est&#225;n gen&#233;ticamente muy relacionados&#44; por lo que el desarrollo de una mutaci&#243;n habr&#237;a conllevado d&#233;cadas y no a&#241;os&#59; las envolturas de ambos virus son muy l&#225;biles al pH&#44; por lo que la acidez g&#225;strica hubiese a buen seguro acabado con ellos&#44; y&#44; por &#250;ltimo&#44; en los lotes originales utilizados all&#237; en esos a&#241;os&#44; as&#237; como en los utilizados en los ensayos cl&#237;nicos&#44; no se ha podido hallar rastro del genoma&#44; ni del VIS ni del VIH utilizando sensibles t&#233;cnicas de PCR-RT<span class="elsevierStyleSup">27&#44;28</span>&#46; El da&#241;o que esta teor&#237;a ha causado a&#250;n es visible en numerosos pa&#237;ses de &#193;frica&#44; como por ejemplo Nigeria&#44; donde en las regiones del norte se suspendi&#243; la vacunaci&#243;n durante 1 a&#241;o &#40;2003-2004&#41; a instancias de los l&#237;deres religiosos debido a los falsos rumores sobre la contaminaci&#243;n intencionada de la vacuna con el VIH y con esteroides para esterilizar a la poblaci&#243;n&#46; Este hecho origin&#243; un aumento en el n&#250;mero de casos en el propio pa&#237;s y su extensi&#243;n a 21 pa&#237;ses declarados libres de polio<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#44; que aunque se ha logrado controlar parcialmente desde 2006&#44; est&#225; representando un esfuerzo importante y est&#225; poniendo en peligro la erradicaci&#243;n de la enfermedad<span class="elsevierStyleSup">29</span> &#40;fig&#46; 3&#41;&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><img src="72v12n01-90021044fig3.jpg" alt="Figura 3 - Casos de poliomielitis salvaje en 2006 en pa&#237;ses con transmisi&#243;n end&#233;mica &#40;en rojo&#58; pa&#237;ses en los que nunca se ha interrumpido la transmisi&#243;n&#59; en naranja&#58; pa&#237;ses previamente declarados libres de poliomielitis&#41; y rutas de importaci&#243;n 2002-2006 a nivel mundial &#40;flechas&#41;30&#46;"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Figura 3 - Casos de poliomielitis salvaje en 2006 en pa&#237;ses con transmisi&#243;n end&#233;mica &#40;en rojo&#58; pa&#237;ses en los que nunca se ha interrumpido la transmisi&#243;n&#59; en naranja&#58; pa&#237;ses previamente declarados libres de poliomielitis&#41; y rutas de importaci&#243;n 2002-2006 a nivel mundial &#40;flechas&#41;<span class="elsevierStyleSup">30</span>&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara">En 1986 aparecieron en el Reino Unido los primeros casos de la encefalopat&#237;a espongiforme bovina &#40;EEB&#41;<span class="elsevierStyleSup">31</span>&#46; La posterior relaci&#243;n epidemiol&#243;gica de la EEB con la llamada nueva variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob &#40;vECJ&#41; a partir del consumo de carne de vacuno supuso una de las grandes crisis de salud p&#250;blica a finales del siglo xx<span class="elsevierStyleSup">32</span>&#46; Dado que en fases tempranas de la fabricaci&#243;n de la vacuna frente a la polio oral se utiliza suero fetal bovino&#44; se gener&#243; un cierto temor&#46; No obstante &#8212;como precauci&#243;n&#8212;&#44; se decidi&#243; modificar las normas de fabricaci&#243;n para evitar el uso de cualquier derivado bovino originario de pa&#237;ses donde se hubiesen dado casos de EEB&#46; A pesar de esto&#44; se pudo descubrir a un fabricante que no modific&#243; sus protocolos de fabricaci&#243;n y utiliz&#243; suero bovino procedente del Reino Unido&#44; por lo que se procedi&#243; r&#225;pidamente a la retirada del mercado de todos los lotes&#46; No se ha descrito ni un solo caso de la vECJ debida a una vacuna&#44; por lo que el riesgo&#44; si existe alguno&#44; se ha definido como &#34;incalculablemente peque&#241;o&#34;<span class="elsevierStyleSup">33</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">Puntos clave </span></span></p><p class="elsevierStylePara">&#8212; Apenas unas semanas despu&#233;s de la comercializaci&#243;n de la primera vacuna frente a la polio&#44; un problema con la inactivaci&#243;n de dos lotes de uno de los laboratorios fabricantes puso en riesgo el enorme beneficio que trajo posteriormente esta vacuna&#46; Las amplias medidas que se tomaron a prop&#243;sito del denominado &#34;Incidente Cutter&#34; evitaron que se produjesen casos similares y la confianza de la poblaci&#243;n no se vio mermada&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#8212; El riesgo de poliomielitis paral&#237;tica asociada a la vacuna se pudo reconocer desde pr&#225;cticamente el inicio del empleo de la vacuna atenuada oral&#46; Se pudo comprobar que el beneficio sobrepasaba con creces dicho riesgo y se tomaron medidas para su diagn&#243;stico y manejo tempranos&#46; El riesgo con la vacuna inactivada es pr&#225;cticamente nulo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#8212; Posteriormente&#44; una asociaci&#243;n no demostrada con el virus simio 40&#44; el s&#237;ndrome de Guillain-Barr&#233;&#44; el virus de la inmunodeficiencia humana o&#44; m&#225;s recientemente&#44; la variante de la enfermedad de Creutzfeld-Jacob&#44; han mantenido alerta a los expertos ante una eventual asociaci&#243;n que en todos los casos se ha descartado&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#8212; La vacuna antipoliomiel&#237;tica inactivada de administraci&#243;n parenteral ha demostrado ser muy bien tolerada y segura&#46; Con los controles actuales de fabricaci&#243;n no se ha vuelto a producir ning&#250;n problema como el denominado &#34;Incidente Cutter&#34;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Vacuna frente a la tos ferina </span></p><p class="elsevierStylePara">La vacuna difteria&#44; t&#233;tanos&#44; tos ferina de c&#233;lulas enteras &#40;DTPe&#41; contiene toxoides dift&#233;rico y tet&#225;nico&#44; as&#237; como <span class="elsevierStyleItalic">Bordetella pertussis</span> inactivada&#44; por lo que es conocida como &#34;de c&#233;lulas enteras&#34;&#46; Antes de la introducci&#243;n de esta vacuna en 1948&#44; en Estados Unidos se produc&#237;an hasta 270&#46;000 casos de tos ferina al a&#241;o y se notifican alrededor de 10&#46;000 fallecimientos<span class="elsevierStyleSup">34</span>&#46; La cifra disminuy&#243; enormemente hasta que en 1976 se declar&#243; el n&#250;mero m&#225;s bajo de casos hasta la fecha con 1&#46;010 y&#44; desde entonces&#44; ha ido aumentando de nuevo &#40;15&#46;632 casos en el a&#241;o 2006&#41; probablemente por la mayor afectaci&#243;n de adolescentes y adultos<span class="elsevierStyleSup">35</span> &#40;fig&#46; 4&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="72v12n01-90021044fig4.jpg" alt="Figura 4 - Casos de tos ferina declarados en Estados Unidos&#46; Per&#237;odo 1922-200434&#46;"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Figura 4 - Casos de tos ferina declarados en Estados Unidos&#46; Per&#237;odo 1922-2004<span class="elsevierStyleSup">34</span>&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara">En Espa&#241;a la primera campa&#241;a de vacunaci&#243;n con DTPe tuvo lugar en la temporada 1964-1965&#44; cuando se administraban 3 dosis&#44; pero no se defini&#243; como enfermedad de declaraci&#243;n obligatoria hasta 1982&#44; por lo que no se puede evaluar el impacto de la introducci&#243;n de vacuna en la morbilidad de la enfermedad en Espa&#241;a&#46; No obstante&#44; se pudo constatar una tendencia claramente descendente en la incidencia anual desde el a&#241;o 1986&#44; con algunos picos epid&#233;micos concordantes con el patr&#243;n epidemiol&#243;gico de otros pa&#237;ses<span class="elsevierStyleSup">36</span> &#40;fig&#46; 5&#41;&#46; Hoy d&#237;a a&#250;n persiste una importante infradeclaraci&#243;n de casos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="72v12n01-90021044fig5.jpg" alt="Figura 5 - Incidencia anual y cobertura vacunal frente a tos ferina en Espa&#241;a&#46; Per&#237;odo 1982-200636&#46;"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Figura 5 - Incidencia anual y cobertura vacunal frente a tos ferina en Espa&#241;a&#46; Per&#237;odo 1982-2006<span class="elsevierStyleSup">36</span>&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara">Se trata de una vacuna que presenta habitualmente efectos adversos&#44; como fiebre e irritabilidad y con menor frecuencia crisis de llanto&#44; convulsiones febriles o el s&#237;ndrome de hipoton&#237;a-hiporespuesta&#46; Los ni&#241;os suelen recuperarse completamente&#44; pero se trata de reacciones que generan mucha ansiedad entre los padres y que la ha colocado siempre en el punto de mira de los detractores de la vacunaci&#243;n&#46; Desde el a&#241;o 1996&#44; aproximadamente&#44; se dispone de una vacuna frente a difteria&#44; t&#233;tanos y tos ferina acelular &#40;DTPa&#41; que sustituye el componente frente a la tos ferina por otro constituido s&#243;lo por varios ant&#237;genos y se denomina &#34;acelular&#34;&#46; Con ella los efectos adversos han disminuido enormemente pasando en Estados Unidos de 16&#44;8 notificaciones por 100&#46;000 dosis distribuidas con la DTPe en 1991 a 10&#44;5 con la DTPa en 2001 &#40;un descenso del 40&#37;&#41;<span class="elsevierStyleSup">37</span>&#46; En Canad&#225; se estima que las convulsiones febriles disminuyeron un 79&#37; y el s&#237;ndrome de hipoton&#237;a-hiporespuesta&#44; un 67&#37;<span class="elsevierStyleSup">38</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el a&#241;o 1974 Kulenkampff et al<span class="elsevierStyleSup">39</span> publicaron una serie de 36 ni&#241;os de los que estaban convencidos que el componente de c&#233;lulas enteras frente a la tos ferina de la vacuna DTP les hab&#237;a producido complicaciones neurol&#243;gicas graves&#46; Se inici&#243; entonces una tormenta medi&#225;tica de amplia cobertura en el Reino Unido&#44; con dramatizaci&#243;n de casos individuales&#44; en los que se culpaba a la vacuna y se lleg&#243; a crear una Asociaci&#243;n de Padres de Ni&#241;os Perjudicados por las Vacunas<span class="elsevierStyleSup">40</span>&#46; Los m&#233;dicos se dividieron por la confusi&#243;n&#44; a pesar de que el Comit&#233; de Vacunas no dej&#243; de recomendar la vacuna&#46; Entre ellos&#44; el m&#225;s beligerante result&#243; el profesor Stewart de la Universidad de Glasgow&#46; Conocido por sus argumentos previos en detrimento de los antibi&#243;ticos y vacunas como falsos responsables del control de muchas enfermedades infecciosas&#44; public&#243; en <span class="elsevierStyleItalic">The Lancet</span> sus conclusiones sobre el elevado riesgo de esta vacuna en un art&#237;culo cient&#237;fico con una serie de 160 casos de encefalopat&#237;a<span class="elsevierStyleSup">41</span>&#44; e inici&#243; una campa&#241;a contra ella que fue m&#225;s all&#225; del debate cient&#237;fico&#44; con apariciones en numerosos medios de comunicaci&#243;n&#44; incluida la televisi&#243;n&#44; que tuvieron una gran repercusi&#243;n entre la poblaci&#243;n&#46; Como consecuencia de la pol&#233;mica&#44; la cobertura vacunal frente a la tos ferina disminuy&#243; de un 81 a un 31&#37; en 1977&#44; lo que provoc&#243; la reaparici&#243;n de la enfermedad&#44; al menos 3 epidemias&#44; con miles de casos &#40;102&#46;500 en el a&#241;o 1979 en el Reino Unido&#41; y hasta 36 muertes de ni&#241;os<span class="elsevierStyleSup">40</span> &#40;fig&#46; 6&#41;&#46; La preocupaci&#243;n por esta posible asociaci&#243;n llev&#243; a la realizaci&#243;n de grandes estudios&#44; entre ellos el Estudio Nacional de Encefalopat&#237;a Infantil en Gran Breta&#241;a<span class="elsevierStyleSup">42</span>&#46; Se trat&#243; de un estudio de casos y controles de dimensi&#243;n colosal&#44; ya que incluy&#243; a todos los ni&#241;os de 2-36 meses ingresados en Gran Breta&#241;a con enfermedad neurol&#243;gica&#46; Se tard&#243; 7 a&#241;os en obtener los resultados&#44; que se publicaron en 1981 y arrojaron un riesgo de 1 por cada 310&#46;000 dosis &#40;intervalo de confianza &#91;IC&#93; del 95&#37;&#44; 54&#46;000-5&#46;310&#46;000&#41; de tener lesiones neurol&#243;gicas&#46; El riesgo de presentar una alteraci&#243;n neurol&#243;gica se estim&#243; en 1 entre 111&#46;000&#46; Los grados de cobertura vacunal tardaron todav&#237;a 20 a&#241;os en recuperarse&#46; En 1991 el Instituto de Medicina de Estados Unidos revis&#243; de nuevo todas las evidencias disponibles y no encontr&#243; asociaci&#243;n causal entre la vacuna de la tos ferina y lesiones o enfermedades neurol&#243;gicas cr&#243;nicas&#44; ni el s&#237;ndrome de muerte s&#250;bita del lactante&#44; aunque s&#237; parec&#237;a haberla para un cuadro de llanto persistente&#44; convulsiones febriles&#44; neuritis perif&#233;rica y una infrecuente encefalopat&#237;a aguda<span class="elsevierStyleSup">43</span>&#46; Posteriormente&#44; en 1994 conclu&#237;a que no se pod&#237;a descartar una relaci&#243;n causal entre la DTPe y la disfunci&#243;n cr&#243;nica del sistema nervioso en los ni&#241;os cuya enfermedad neurol&#243;gica aguda grave tuvo lugar en los 7 d&#237;as posteriores a la vacunaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">44</span>&#46; Desgraciadamente&#44; la pol&#233;mica en el Reino Unido arrastr&#243; a otros pa&#237;ses donde tradicionalmente los grupos antivacunaci&#243;n se manten&#237;an muy activos y que desde hac&#237;a tiempo hab&#237;an fijado su diana en la vacuna frente a la tos ferina&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="72v12n01-90021044fig6.jpg" alt="Figura 6 - Casos notificados de enfermedad y muerte por tos ferina en Inglaterra y Gales&#46; Per&#237;odo 1940-199840&#46;"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Figura 6 - Casos notificados de enfermedad y muerte por tos ferina en Inglaterra y Gales&#46; Per&#237;odo 1940-1998<span class="elsevierStyleSup">40</span>&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara">En febrero de 1975&#44; el Gobierno japon&#233;s suspendi&#243; la vacunaci&#243;n frente a tos ferina tras la publicidad dada a la muerte &#8212;supuestamente relacionada con la vacuna&#8212; de 2 ni&#241;os<span class="elsevierStyleSup">45</span>&#46; Surgi&#243; un debate nacional que suscit&#243; un &#34;problema social&#34; y las coberturas vacunales descendieron del 80&#37; en 1974 al 10&#37; en 1976<span class="elsevierStyleSup">46</span>&#46; Como resultado&#44; en 1979 tuvo lugar una epidemia que produjo 13&#46;000 casos de enfermedad y 41 muertes en un solo a&#241;o<span class="elsevierStyleSup">46</span> &#40;fig&#46; 7&#41;&#46; Ese mismo a&#241;o volvi&#243; a recomendarse la vacuna a los mayores de 2 a&#241;os y se prioriz&#243; la investigaci&#243;n de una vacuna acelular&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="72v12n01-90021044fig7.jpg" alt="Figura 7 - Incidencia de tos ferina en Jap&#243;n&#46; Per&#237;odo 1955-199545&#46;"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Figura 7 - Incidencia de tos ferina en Jap&#243;n&#46; Per&#237;odo 1955-1995<span class="elsevierStyleSup">45</span>&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara">De forma similar&#44; en Suecia en 1975&#44; un ambiente previo de oposici&#243;n a la vacuna frente a la tos ferina desde finales de la d&#233;cada de 1960&#44; unido a la detecci&#243;n de casos en ni&#241;os vacunados &#8212;entre otras causas&#8212;&#44; gener&#243; una p&#233;rdida de confianza en la vacuna que finalmente dej&#243; de administrarse en espera de la aparici&#243;n de otra vacuna m&#225;s segura<span class="elsevierStyleSup">45</span>&#46; Las coberturas descendieron del 90&#37; en 1974 al 12&#37; en 1979<span class="elsevierStyleSup">47</span>&#46; Entre los a&#241;os 1980-1983&#44; la incidencia anual en ni&#241;os entre 0 y 4 a&#241;os aument&#243; a 3&#46;370 por 100&#46;000 y en los a&#241;os posteriores se declararon m&#225;s de 10&#46;000 casos anuales<span class="elsevierStyleSup">47</span> &#40;fig&#46; 8&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="72v12n01-90021044fig8.jpg" alt="Figura 8 - Incidencia de tos ferina en Suecia&#46; Per&#237;odo 1940-199045&#46;"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Figura 8 - Incidencia de tos ferina en Suecia&#46; Per&#237;odo 1940-1990<span class="elsevierStyleSup">45</span>&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara">Algo m&#225;s tarde&#44; en torno a 1987&#44; los primeros cambios de la democratizaci&#243;n en la extinta Uni&#243;n Sovi&#233;tica permitieron la manifestaci&#243;n de numerosos grupos antivacunaci&#243;n en un pa&#237;s donde &#8212;hasta entonces&#8212; la vacunaci&#243;n era obligatoria y se consideraba una prioridad<span class="elsevierStyleSup">45</span>&#46; La r&#225;pida difusi&#243;n de sus argumentos infundi&#243; el temor en la poblaci&#243;n&#44; lo cual&#44; junto a la ampliaci&#243;n de una &#8212;ya extensa&#8212; lista de contraindicaciones&#44; provoc&#243; un descenso de la cobertura vacunal del 30&#37; que llev&#243; a una de las incidencias de tos ferina m&#225;s altas de los pa&#237;ses desarrollados<span class="elsevierStyleSup">45</span> &#40;fig&#46; 9&#41;&#46; Por otro lado&#44; al tratarse de una vacuna combinada&#44; tambi&#233;n se desencaden&#243; un brote de difteria que comenz&#243; en 1990 y que en 1995 hab&#237;a afectado a m&#225;s de 15 pa&#237;ses del entorno&#44; sobrepasando los 125&#46;000 casos y m&#225;s de 4&#46;000 muertos<span class="elsevierStyleSup">48</span> y que s&#243;lo se pudo controlar gracias a las campa&#241;as masivas de vacunaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="72v12n01-90021044fig9.jpg" alt="Figura 9 - Incidencia de tos ferina en la Federaci&#243;n Rusa&#46; Per&#237;odo 1974-199445&#46;"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Figura 9 - Incidencia de tos ferina en la Federaci&#243;n Rusa&#46; Per&#237;odo 1974-1994<span class="elsevierStyleSup">45</span>&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara">En 1993 en Australia se detect&#243; que&#44; debido a la pol&#233;mica en el Reino Unido&#44; muchos m&#233;dicos hab&#237;an perdido la confianza en la vacuna y prefer&#237;an administrar la vacuna DT en lugar de la DTP&#46; Esto gener&#243; grupos de poblaciones geogr&#225;ficamente distribuidos sin vacunar y se alert&#243; del riesgo elevado de aparici&#243;n de brotes epid&#233;micos<span class="elsevierStyleSup">49</span>&#46; Un a&#241;o m&#225;s tarde&#44; en 1994&#44; se produjo el temido brote y se notificaron m&#225;s de 5&#46;000 casos en un pa&#237;s donde la incidencia en la d&#233;cada de 1970 era s&#243;lo de 1 por 100&#46;000<span class="elsevierStyleSup">45</span> &#40;fig&#46; 10&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="72v12n01-90021044fig10.jpg" alt="Figura 10 - Incidencia de tos ferina en Australia&#46; Per&#237;odo 1974-9645&#46;"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Figura 10 - Incidencia de tos ferina en Australia&#46; Per&#237;odo 1974-96<span class="elsevierStyleSup">45</span>&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara">Recientes evidencias parecen se&#241;alar al s&#237;ndrome de Dravet como el causante de muchos casos de encefalopat&#237;a en los que se culpaba a la vacuna DTPa&#46; Este s&#237;ndrome&#44; tambi&#233;n denominado encefalopat&#237;a epil&#233;ptica miocl&#243;nica grave de la infancia &#40;EMGI&#41;&#44; cursa con convulsiones febriles generalizadas o hemicl&#243;nicas prolongadas que se inician en torno a los 6 meses y que coincide con la administraci&#243;n de la vacuna&#46; Tras un desarrollo neurol&#243;gico normal a los 2 a&#241;os&#44; comienza a enlentecerse y a regresar&#46; Su diagn&#243;stico se apoya en la electroencefalograf&#237;a y en la evidencia de la mutaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">SCN1A</span> &#40;2q24&#41;&#44; gen de la subunidad &#945;1 de un canal neuronal de sodio dependiente de voltaje&#44; que puede ser clave para poder distinguir una de otra<span class="elsevierStyleSup">50</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara">En un estudio reciente se revis&#243; una cohorte de 14 casos diagnosticados de encefalopat&#237;a posvacunal y se observ&#243; que 12 cumpl&#237;an criterios cl&#237;nicos de este s&#237;ndrome&#44; de los que hasta en 11 se identific&#243; la mencionada mutaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">51</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">Puntos clave </span></span></p><p class="elsevierStylePara">&#8212; El componente de c&#233;lulas enteras en la vacuna frente a la tos ferina se ha asociado a un grado mayor de reactogenicidad que el actual componente acelular&#46; Los infrecuentes efectos adversos de tipo neurol&#243;gico&#44; aunque en su inmensa mayor&#237;a transitorios&#44; generaban gran ansiedad entre padres&#46; </p><p class="elsevierStylePara">&#8212; En la d&#233;cada de 1970 numerosas publicaciones asociaron casos de complicaciones neurol&#243;gicas graves a esta vacuna y estall&#243; una gran pol&#233;mica que dividi&#243; tanto a m&#233;dicos como a padres&#46; Numerosos gobiernos incluso interrumpieron sus programas vacunales y las coberturas cayeron estrepitosamente&#44; lo que origin&#243; varios brotes epid&#233;micos en distintos pa&#237;ses&#46; </p><p class="elsevierStylePara">&#8212; Los estudios detallados no encontraron asociaci&#243;n con enfermedades neurol&#243;gicas cr&#243;nicas ni con el s&#237;ndrome de muerte s&#250;bita del lactante&#44; aunque s&#237; con alteraciones menores &#40;llanto persistente&#44; convulsiones febriles&#44; neuritis perif&#233;rica o encefalopat&#237;a aguda&#41;&#46; </p><p class="elsevierStylePara">&#8212; Recientemente&#44; mediante estudios gen&#233;ticos se ha se&#241;alado al s&#237;ndrome de Dravet como la causa de muchas de las encefalopat&#237;as que se asociaban a la vacunaci&#243;n&#44; lo que ha puesto de manifiesto la existencia de otros factores por descubrir m&#225;s all&#225; de la asociaci&#243;n temporal&#46; </p><p class="elsevierStylePara">&#8212; La vacuna antitos ferina acelular&#44; la actualmente utilizada en Espa&#241;a&#44; es mucho mejor tolerada y menos react&#243;gena que las antiguas vacunas acelulares y no se han descrito efectos secundarios importantes tras su administraci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Vacuna frente a la gripe </span></p><p class="elsevierStylePara">Hay distintos tipos de vacunas frente a la gripe&#44; distintas estrategias vacunales y&#44; adem&#225;s&#44; cada a&#241;o resulta muy variable la incidencia de gripe&#44; cuyo virus responsable cambia de a&#241;o a a&#241;o&#46; Todo esto dificulta aglutinar datos sobre la efectividad de las vacunas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Entre las distintas estrategias vacunales disponibles frente a la gripe&#44; los japoneses prefirieron vacunar a los ni&#241;os en lugar de a los adultos mayores &#8212;como hacen pr&#225;cticamente la totalidad de los pa&#237;ses desarrollados&#8212; en el convencimiento de que los ni&#241;os son los principales diseminadores de la enfermedad&#46; En 1962 comenzaron con programas especiales hasta hacerla obligatoria en 1977&#44; cuando&#44; de los 20 millones de vacunados ese a&#241;o&#44; 17 eran ni&#241;os&#44; y se alcanzaron coberturas vacunales en la d&#233;cada de 1980 del 50-85&#37;<span class="elsevierStyleSup">52</span>&#46; Sin embargo&#44; desde 1987 la ley permite a los padres negarse a la vacunaci&#243;n de sus hijos&#44; lo que contribuy&#243; a un descenso de las coberturas y verti&#243; dudas sobre su efectividad que movieron al Gobierno a interrumpir el programa vacunal en 1994<span class="elsevierStyleSup">53</span>&#46; Al analizar de forma retrospectiva el per&#237;odo de 1970-1990&#44; se puede apreciar claramente un descenso en la mortalidad por neumon&#237;a y gripe de 10&#46;000-12&#46;000 muertes al a&#241;o y en la mortalidad por cualquier causa de 37&#46;000-49&#46;000<span class="elsevierStyleSup">54</span>&#46; Estas tendencias en el exceso de mortalidad observadas en Jap&#243;n apuntan la hip&#243;tesis de que las bajas tasas de mortalidad detectadas entre 1962 y 1987 se debieron a la inmunidad de reba&#241;o conferida por la vacunaci&#243;n de la poblaci&#243;n escolar&#46; Si bien podr&#237;a explicarse por otros factores&#44; como unas mejores condiciones sociosanitarias&#44; y tampoco deben obviarse posibles sesgos derivados del dise&#241;o &#34;ecol&#243;gico&#34; del estudio &#40;fig&#46; 11&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="72v12n01-90021044fig11.jpg" alt="Figura 11 - Exceso de muertes atribuidas a la neumon&#237;a y la gripe y dosis de vacuna en Jap&#243;n &#40;escala en la izquierda y en la derecha&#44; respectivamente&#46; Ambas por 100&#46;000 habitantes&#41;&#46; Per&#237;odo 1950-199854&#46;"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Figura 11 - Exceso de muertes atribuidas a la neumon&#237;a y la gripe y dosis de vacuna en Jap&#243;n &#40;escala en la izquierda y en la derecha&#44; respectivamente&#46; Ambas por 100&#46;000 habitantes&#41;&#46; Per&#237;odo 1950-1998<span class="elsevierStyleSup">54</span>&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara">La efectividad de la estrategia vacunal en adultos mayores tambi&#233;n se ha podido demostrar&#46; Por ejemplo&#44; en un estudio estadounidense<span class="elsevierStyleSup">55</span> que sigui&#243; a 713&#46;872 personas-estaci&#243;n durante 10 a&#241;os&#44; las hospitalizaciones por neumon&#237;a y gripe disminuyeron un 27&#37; &#40;<span class="elsevierStyleItalic">odds ratio</span> &#91;OR&#93; &#61; 0&#44;73&#59; IC del 95&#37;&#44; 0&#44;68-0&#44;77&#41; y la mortalidad un 48&#37; &#40;OR &#61; 0&#44;52&#44; IC del 95&#37;&#44; 0&#44;50-10&#44;55&#41; &#40;fig&#46; 12&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="72v12n01-90021044fig12.jpg" alt="Figura 12 - Efectividad de la vacuna frente a la gripe para disminuir las hospitalizaciones &#40;A&#41; y las muertes &#40;B&#41; por neumon&#237;a y gripe en Estados Unidos&#46; Per&#237;odo 1990-200055&#46;"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Figura 12 - Efectividad de la vacuna frente a la gripe para disminuir las hospitalizaciones &#40;A&#41; y las muertes &#40;B&#41; por neumon&#237;a y gripe en Estados Unidos&#46; Per&#237;odo 1990-2000<span class="elsevierStyleSup">55</span>&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara">La vacuna inactivada trivalente frente a la gripe es una vacuna muy segura&#44; como demuestra el hecho de que a pesar de ser una de las vacunas m&#225;s empleadas &#40;en Estados Unidos se distribuyeron m&#225;s de 747 millones de dosis entre 1990 y 2005&#41;&#44; mantiene la menor tasa de incidencia de reacci&#243;n adversa entre las vacunas disponibles &#40;2&#44;4 notificaciones al Vaccine Adverse Event Reporting System &#91;VAERS&#93; por cada 100&#46;000 dosis&#41;<span class="elsevierStyleSup">56</span>&#46; Reacciones locales&#44; fiebre&#44; mialgia y malestar son las reacciones declaradas de forma m&#225;s frecuente y suelen darse en los primeros 2 d&#237;as tras la administraci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">56</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En enero de 1976 se identific&#243; un brote de varios casos de enfermedad febril respiratoria entre soldados de una base militar de Estados Unidos&#46; En 4 de ellos se aisl&#243; una cepa de gripe A H<span class="elsevierStyleInf">1</span>N<span class="elsevierStyleInf">1</span> del cerdo&#44; y uno de los j&#243;venes soldados muri&#243;&#46; Las autoridades sanitarias se alarmaron por la similitud del virus con el causante de la pandemia de 1918&#44; y por su capacidad de transmisi&#243;n entre humanos&#44; y se publicaron varios art&#237;culos en la prensa que alimentaron la preocupaci&#243;n y desestabilizaron la situaci&#243;n&#44; cuando a&#250;n no se hab&#237;an podido tomar decisiones&#44; lo que favoreci&#243; la precipitaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">57</span>&#46; Finalmente&#44; el Gobierno de Estados Unidos decidi&#243; poner en marcha una campa&#241;a de vacunaci&#243;n masiva frente a la gripe ante el temor de la posible emergencia y extensi&#243;n de la cepa porcina&#44; y teniendo en cuenta su elevada virulencia&#46; En los primeros ensayos cl&#237;nicos&#44; se observaron considerables efectos adversos&#44; por lo que los laboratorios farmac&#233;uticos solicitaron al Gobierno que asumiera la responsabilidad de las posibles indemnizaciones&#46; En octubre se comenz&#243; la vacunaci&#243;n&#44; mientras la prensa se hac&#237;a eco de cualquier reacci&#243;n adversa&#44; lo que provoc&#243; la suspensi&#243;n en varios estados<span class="elsevierStyleSup">57</span>&#46; A finales de noviembre se comunican los primeros casos de s&#237;ndrome de Guillain-Barr&#233; &#40;SGB&#41; y a mediados de diciembre se decidi&#243; suspender el programa vacunal tras ser administrada a 40 millones de americanos &#40;la quinta parte de la poblaci&#243;n&#41; y notificarse unos 500 casos de SGB con asociaci&#243;n temporal a la administraci&#243;n de la vacuna&#44; de los que&#44; al menos&#44; 25 murieron<span class="elsevierStyleSup">58</span>&#46; El riesgo relativo en las 6-8 semanas posteriores a la vacunaci&#243;n se estableci&#243; entre 4&#44;0 y 7&#44;6&#44; lo que supon&#237;a algo menos de 10 casos por mill&#243;n de personas vacunadas<span class="elsevierStyleSup">59</span>&#46; Adem&#225;s&#44; la anunciada y temida pandemia nunca lleg&#243; a producirse&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Este hecho favoreci&#243; que durante los a&#241;os siguientes se prestara m&#225;s cuidado a la notificaci&#243;n de los casos de SGB&#59; sin embargo&#44; en los a&#241;os posteriores no se ha podido demostrar un riesgo alto entre vacunados en Estados Unidos&#46; Tan s&#243;lo se pudo determinar un aumento del riesgo en las temporadas 1990-1991 &#40;riesgo relativo &#91;RR&#93; de 3&#44;0&#59; IC del 95&#37;&#44; 1&#44;5-6&#44;3&#41; y la 1993-1994 &#40;RR de 1&#44;7&#59; IC del 95&#37;&#44; 1&#44;0-2&#44;8&#41;&#44; lo que s&#243;lo supon&#237;a 1 caso adicional por cada mill&#243;n de dosis&#44; pero tras ajustar por edad y sexo no se apreciaba siquiera este ligero aumento de riesgo<span class="elsevierStyleSup">59</span>&#46; En otro estudio en el que se aglutinaron los 382 casos declarados al VAERS en un per&#237;odo de 8 a&#241;os&#44; se estim&#243; una incidencia similar &#40;0&#44;95 casos por mill&#243;n de dosis&#41;<span class="elsevierStyleSup">60</span> y se ha calculado que un riesgo 4 veces menor desde el a&#241;o 1994 a 2003<span class="elsevierStyleSup">61</span>&#46; Recientemente&#44; se han analizado las notificaciones al VAERS desde 1990 a 2005&#44; las reacciones graves suponen un 14&#37; y el SGB fue el m&#225;s frecuente de ellos&#44; pero la incidencia era s&#243;lo de 0&#44;7 por mill&#243;n de vacunados<span class="elsevierStyleSup">56</span>&#46; En un estudio realizado en Canad&#225; en pacientes que precisaron ingreso hospitalario por SGB&#44; se encontr&#243; un escaso mayor riesgo entre los vacunados &#40;1&#44;45&#59; IC del 95&#37;&#44; 1&#44;05-1&#44;99&#41;&#59; pero&#44; sin embargo &#8212;contrariamente a lo esperable&#8212; no se encontraron diferencias significativamente estad&#237;sticas entre la incidencia de casos en la poblaci&#243;n antes y despu&#233;s del inicio de las campa&#241;as masivas de vacunaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">62</span>&#44; lo que probablemente indica la asociaci&#243;n del SGB a otros muchos factores aparte de la vacunaci&#243;n &#40;fig&#46; 13&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="72v12n01-90021044fig13.jpg" alt="Figura 13 - N&#250;mero mensual de nuevos ingresos por s&#237;ndrome de Guillain-Barr&#233; en Ontario &#40;Canad&#225;&#41;&#46; Per&#237;odo 1991-200462&#46;"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Figura 13 - N&#250;mero mensual de nuevos ingresos por s&#237;ndrome de Guillain-Barr&#233; en Ontario &#40;Canad&#225;&#41;&#46; Per&#237;odo 1991-2004<span class="elsevierStyleSup">62</span>&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara">En dos estudios publicados en los &#250;ltimos a&#241;os a partir de informaci&#243;n cl&#237;nica obtenida de bases de datos de m&#233;dicos generales en Estados Unidos y el Reino Unido&#44; se llega a conclusiones parecidas&#46; En el primero&#44; Stowe et al<span class="elsevierStyleSup">63</span> no encuentran evidencias de un incremento de riesgo de SGB tras la vacunaci&#243;n antigripal&#44; y estiman la incidencia relativa del SGB en el per&#237;odo de 0-90 d&#237;as tras la vacunaci&#243;n de 0&#44;76 &#40;IC del 95&#37;&#44; 0&#44;41-1&#44;40&#41;&#59; por el contrario la incidencia de SGB a los 90 d&#237;as de haber presentado una enfermedad gripal fue de 7&#44;35 &#40;IC del 95&#37;&#44; 4&#44;36-12&#44;38&#41;&#46; En el segundo&#44; Tam et al<span class="elsevierStyleSup">64</span>&#44; en el Reino Unido&#44; realizaron un estudio de casos y controles anidado donde se evalu&#243; el riesgo de presentar SGB y su relaci&#243;n con infecciones precedentes a partir de la informaci&#243;n de la base de datos cl&#237;nica de atenci&#243;n primaria entre 1991 y 2001&#46; Sus resultados estiman que el riesgo de desarrollar SGB despu&#233;s de tener gripe es 18 veces mayor &#40;OR &#61; 18&#44;6&#59; IC del 95&#37;&#44; 7&#44;5-46&#41; frente al riesgo de desarrollar SGB despu&#233;s de la vacuna antigripal &#40;OR &#61; 0&#44;16&#59; IC del 95&#37;&#44; 0&#44;02-1&#44;25&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el a&#241;o 2000 se detectaron 46 casos de par&#225;lisis de Bell en Suiza durante los 7 meses posteriores a la introducci&#243;n de una nueva vacuna virosomal inactivada de administraci&#243;n intranasal&#46; El propio fabricante suspendi&#243; su distribuci&#243;n y promovi&#243; la investigaci&#243;n de la asociaci&#243;n con la vacuna&#46; El estudio de casos y controles puesto en marcha identific&#243; un total de 773 casos de par&#225;lisis de Bell en Suiza durante el mismo per&#237;odo&#44; incluyendo algo m&#225;s de la mitad &#40;412&#41; en el estudio&#46; En total se encontr&#243; que 68 pacientes &#40;27&#44;2&#37;&#41; y 8 controles &#40;1&#44;1&#37;&#41; hab&#237;an recibido la vacuna y se estim&#243; un riesgo ajustado de 84&#44;0 &#40;IC del 95&#37;&#44; 20&#44;1-351&#44;9&#41; que&#44; en los supuestos m&#225;s conservadores&#44; supon&#237;a un riesgo 19 veces mayor que en los controles<span class="elsevierStyleSup">65</span>&#46; En los ensayos previos a su comercializaci&#243;n realizados en 1&#46;218 voluntarios sanos durante 4 temporadas de invierno &#40;1996-1999&#41;&#44; no se notific&#243; ning&#250;n caso de reacciones adversas graves<span class="elsevierStyleSup">66</span>&#46; Esto supon&#237;a un exceso estimado de casos de 13 por 10&#46;000 vacunados&#46; Al igual que ocurri&#243; con las vacunas frente a rotavirus en desarrollo&#44; tras asociarse la vacuna RotaShield<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> a un riesgo mayor de invaginaci&#243;n intestinal&#44; en este caso tambi&#233;n el Comit&#233; Asesor General de Seguridad Vacunal &#40;GACVS&#41; recomend&#243; que los estudios de cualquier futura vacuna frente a la gripe de administraci&#243;n intranasal deber&#237;an incluir a un n&#250;mero lo suficientemente grande de vacunados como para asegurar tener una potencia que permita descartar este riesgo durante un per&#237;odo de seguimiento de&#44; al menos&#44; 3 meses<span class="elsevierStyleSup">66</span>&#46; A&#241;os m&#225;s tarde&#44; en un estudio observacional se descart&#243; que pudiese tambi&#233;n haber relaci&#243;n causal con la vacuna inactivada trivalente<span class="elsevierStyleSup">67</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En 2004 se notificaron 6 muertes y 4 casos graves de enfermedad en un &#225;rea de Michigan tras ser vacunados con un mismo lote de vacuna inactivada&#46; Se inici&#243; una investigaci&#243;n cuyos resultados publicados en 2009 no muestran un aumento de riesgo de reacciones adversas de este lote con un riesgo relativo comparado con otro lote de 0&#44;9 &#40;IC del 95&#37;&#44; 0&#44;3-3&#44;3&#41;<span class="elsevierStyleSup">68</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El 8 de febrero de 2011&#44; el Comit&#233; Europeo de Medicamentos de la Agencia de Medicamentos de Uso Humano inform&#243; que est&#225; estudiando la posible asociaci&#243;n entre la vacuna antigripal inactivada H<span class="elsevierStyleInf">1</span>N<span class="elsevierStyleInf">1</span> &#40;cepa pand&#233;mica&#41; y la narcolepsia en ni&#241;os y adolescentes<span class="elsevierStyleSup">68&#39;&#44;68&#39;&#39;</span>&#46; Al parecer&#44; desde agosto de 2010&#44; tras el uso masivo de la vacuna pand&#233;mica frente al virus H<span class="elsevierStyleInf">1</span>N<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#44; se han registrado 162 casos de esta enfermedad en 12 pa&#237;ses&#44; tras la administraci&#243;n de la vacuna&#44; en concreto de la vacuna Pandemrix<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> comercializada por los laboratorios GSK&#44; el 70&#37; de ellos en Finlandia y Suecia<span class="elsevierStyleSup">68&#39;&#44;68&#39;&#39;</span>&#46; En Finlandia se han detectado 60 casos en la poblaci&#243;n de 4-19 a&#241;os&#44; de los que 52 hab&#237;an recibido esta vacuna&#46; Seg&#250;n el Instituto Finland&#233;s Nacional de Salud y Bienestar&#44; el riesgo de desarrollar la enfermedad en los vacunados habr&#237;a sido 9 veces mayor que en los no vacunados<span class="elsevierStyleSup">68&#39;&#44;68&#39;&#39;</span>&#46; No se han dado casos en adultos&#46; Todos los ni&#241;os y adolescentes afectados eran portadores del genotipo DQB1&#42;0602<span class="elsevierStyleSup">68&#39;&#44;68&#39;&#39;</span>&#46; De hecho&#44; la narcolepsia tiene una elevada carga gen&#233;tica y s&#243;lo la presentan las personas con este genotipo<span class="elsevierStyleSup">68&#39;&#39;&#39;</span>&#46; El Comit&#233; de Expertos en Seguridad de las Vacunas est&#225; analizando esta posible asociaci&#243;n&#44; pero&#44; si la asociaci&#243;n se confirma&#44; lo m&#225;s probable es que la vacunaci&#243;n no sea realmente un factor causal&#44; sino un <span class="elsevierStyleItalic">trigger</span> o est&#237;mulo que actuar&#237;a sobre una base gen&#233;tica predisponente&#46; El informe definitivo lo emitir&#225; el Comit&#233; en agosto de 2012&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">Puntos clave </span></span></p><p class="elsevierStylePara">&#8212; La vacuna inactivada de la gripe es la vacuna con menor tasa de incidencia de reacci&#243;n adversa entre las vacunas disponibles&#46; No obstante&#44; tras la puesta en marcha de una campa&#241;a de vacunaci&#243;n masiva por temor a la llegada de una gran pandemia en la d&#233;cada de 1970&#44; se comunicaron los primeros casos de s&#237;ndrome de Guillain-Barr&#233; asociados temporalmente a la vacunaci&#243;n&#46; La campa&#241;a se suspendi&#243; y se estableci&#243; un riesgo de menos de 10 casos por mill&#243;n de personas vacunadas&#46; </p><p class="elsevierStylePara">&#8212; Desde entonces se mantiene una estrecha vigilancia sobre esta reacci&#243;n y se han llevado a cabo numerosos estudios con resultados contradictorios&#46; La incidencia&#44; en caso de existir asociaci&#243;n&#44; se ha establecido en 0&#44;7 por mill&#243;n de vacunados&#46; </p><p class="elsevierStylePara">&#8212; El empleo de una vacuna virosomal inactivada de administraci&#243;n intranasal en Suiza en el a&#241;o 2000 provoc&#243; un riesgo 19 veces mayor de par&#225;lisis de Bell entre vacunados que entre no vacunados&#46; La vacuna se retir&#243; y se establecieron recomendaciones para aumentar la potencia de futuros ensayos que permitan descartar este tipo de riesgo&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Vacuna frente a la hepatitis B </span></p><p class="elsevierStylePara">Las primeras vacunas frente a la hepatitis B utilizadas se obten&#237;an mediante filtraci&#243;n de plasma de portadores cr&#243;nicos de ant&#237;geno de superficie de la hepatitis B &#40;HBsAg&#41;&#46; Actualmente&#44; la mayor&#237;a de los pa&#237;ses utiliza una vacuna de ADN recombinado que obtiene HBsAg tras su expresi&#243;n en levaduras <span class="elsevierStyleItalic">&#40;Saccharomyces cerevisiae&#41;</span> transformadas&#46; El beneficio generado por la vacuna no s&#243;lo es visible en t&#233;rminos de reducci&#243;n de incidencia de casos de hepatitis B aguda&#44; sino tambi&#233;n en la disminuci&#243;n de estado de portador y de mortalidad relacionada&#46; La vacuna se comenz&#243; a emplear en 1984 en Taiw&#225;n &#8212;regi&#243;n de elevada endemia&#8212; donde la prevalencia de portadores en menores de 15 a&#241;os disminuy&#243; del 9&#44;8&#37; en 1984 al 0&#44;7&#37; en 1999&#44; y la incidencia de carcinoma hepatocelular en ni&#241;os entre 6 y 14 a&#241;os de 0&#44;7 por 100&#46;000 en el per&#237;odo 1981-1986 a 0&#44;36 por 100&#46;000 entre 1990 y 1994&#44; descendiendo la mortalidad por hepatitis B aguda en los lactantes de forma paralela &#40;de 5&#44;31 a 1&#44;71 por 100&#46;000&#41;<span class="elsevierStyleSup">69</span>&#46; La incidencia de c&#225;ncer en los nacidos entre 1974 y 1984 y en los nacidos entre 1984 y 1986 descendi&#243; significativamente de 0&#44;52 a 0&#44;13 por 100&#46;000 y fue de 0 en los nacidos entre 1986 y 1987<span class="elsevierStyleSup">70</span> &#40;fig&#46; 14&#41;&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><img src="72v12n01-90021044fig14.jpg" alt="Figura 14 - Incidencia de carcinoma hepatocelular en ni&#241;os de 0-5 a&#241;os y de 6-14 a&#241;os de acuerdo al a&#241;o de nacimiento en Taiw&#225;n&#46; Per&#237;odo 1975-198770&#46;"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Figura 14 - Incidencia de carcinoma hepatocelular en ni&#241;os de 0-5 a&#241;os y de 6-14 a&#241;os de acuerdo al a&#241;o de nacimiento en Taiw&#225;n&#46; Per&#237;odo 1975-1987<span class="elsevierStyleSup">70</span>&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara">Otros ejemplos de la eficacia de la vacuna se pueden encontrar en los descensos de la seroprevalencia de HBsAg en Malasia &#40;del 1&#44;6&#37; en 1997 al 0&#44;3&#37; en 2003 en ni&#241;os de 7-12 a&#241;os&#41;&#44; en Alaska &#40;del 3&#44;2&#37; antes de la introducci&#243;n al 0&#37; 10 a&#241;os despu&#233;s en ni&#241;os menores de 10 a&#241;os&#41; o en Gambia &#40;del 10 al 0&#44;6&#37; tras el inicio del programa vacunal&#41;&#46; Asimismo&#44; la incidencia de hepatitis B aguda tambi&#233;n disminuy&#243; de 4&#44;5 por 100&#46;000 en 1990 a 0 en el per&#237;odo 2002-2004 en Hawai&#44; o de 11 por 100&#46;000 en 1987 a 1&#44;6 por 100&#46;000 en 2006 en Italia&#46; En este &#250;ltimo pa&#237;s se ha documentado adem&#225;s un descenso en la incidencia de morbilidad en adolescentes entre 15 y 24 a&#241;os del 17 por 100&#46;000 en 1990 al 0&#44;5 por 100&#46;000 en el a&#241;o 2006<span class="elsevierStyleSup">71</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En Espa&#241;a se comenz&#243; a vacunar a los grupos de riesgo en el a&#241;o 1982&#44; a los adolescentes entre 1992 y 1996 y a los lactantes desde 1992 a 2002&#44; dependiendo de la comunidad aut&#243;noma<span class="elsevierStyleSup">72</span>&#46; Es patente un descenso en la incidencia de hepatitis v&#237;ricas en conjunto y de hepatitis B desde el a&#241;o 1994<span class="elsevierStyleSup">73</span> &#40;fig&#46; 15&#41;&#46; Dado que no comenzaron a declararse las hepatitis individualmente y por separado hasta 1997&#44; las incidencias se estimaban por los datos del Sistema de Informaci&#243;n Microbiol&#243;gica &#40;SIM&#41;&#46; La incidencia de hepatitis B ha seguido disminuyendo considerablemente desde el a&#241;o 1997 &#40;2&#44;94 por 100&#46;000&#41; y se ha mantenido estable desde el a&#241;o 2001 con tasas de incidencia en 2006 de 1&#44;83 y en 2007 de 2&#44;10 por 100&#46;000 habitantes<span class="elsevierStyleSup">72</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="72v12n01-90021044fig15.jpg" alt="Figura 15 - Casos declarados de hepatitis v&#237;rica y casos estimados de hepatitis A y B a partir del Sistema de Informaci&#243;n Microbiol&#243;gica &#40;SIM&#41; en Espa&#241;a&#46; Per&#237;odo 1993-9773&#46; "></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Figura 15 - Casos declarados de hepatitis v&#237;rica y casos estimados de hepatitis A y B a partir del Sistema de Informaci&#243;n Microbiol&#243;gica &#40;SIM&#41; en Espa&#241;a&#46; Per&#237;odo 1993-97<span class="elsevierStyleSup">73</span>&#46; </span></p><p class="elsevierStylePara">La vacuna es una de las m&#225;s seguras del mercado y sus efectos adversos habitualmente s&#243;lo incluyen reacciones locales en el lugar de la inyecci&#243;n y elevaci&#243;n de la temperatura en una frecuencia similar a la que produce el placebo<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En 1991&#44; Herroelen et al<span class="elsevierStyleSup">74</span> publicaron en <span class="elsevierStyleItalic">The Lancet</span> los casos de 2 pacientes con evidencia de desmielinizaci&#243;n del sistema nervioso central tras 6 semanas de la administraci&#243;n de la vacuna frente a la hepatitis B&#46; Ambos pacientes ten&#237;an haplotipos relacionados con la esclerosis m&#250;ltiple &#40;EM&#41; y uno de ellos&#44; incluso&#44; estaba diagnosticado con anterioridad a la vacuna&#46; Aunque concluyen que no se puede establecer una relaci&#243;n causal&#44; estiman que se podr&#237;a desencadenar alg&#250;n mecanismo inmunol&#243;gico&#46; El Instituto de Medicina de Estados Unidos revis&#243; r&#225;pidamente la posible asociaci&#243;n y en 1994 concluy&#243; que no hab&#237;a evidencia cient&#237;fica suficiente para probar o refutar la asociaci&#243;n causal entre la vacuna frente a la hepatitis B y la EM<span class="elsevierStyleSup">23</span>&#46; La vacuna se situ&#243; entonces en el punto de mira y en Francia se inform&#243; de unos 106 posibles casos de comienzo o reactivaci&#243;n de enfermedades desmielinizantes tras la administraci&#243;n de 60 millones de dosis de vacuna frente a la hepatitis B entre 1989 y 1996<span class="elsevierStyleSup">75</span>&#46; A pesar de que la incidencia era menor que la esperada para la misma poblaci&#243;n&#44; la prensa y los grupos antivacunaci&#243;n &#8212;muy organizados en este pa&#237;s&#8212; crearon un ambiente de alarmismo entre la poblaci&#243;n que se negaba a recibir la vacuna&#46; El Gobierno promovi&#243; la realizaci&#243;n urgente de estudios epidemiol&#243;gicos y la Organizaci&#243;n Mundial de la Salud &#40;OMS&#41; reuni&#243; a los expertos del Comit&#233; de Prevenci&#243;n de Hepatitis V&#237;ricas para evaluar la posible asociaci&#243;n&#46; Finalmente&#44; el Gobierno franc&#233;s&#44; muy presionado tras otros esc&#225;ndalos en pol&#237;tica sanitaria&#44; el 1 de octubre de 1998 suspendi&#243; el programa de vacunaci&#243;n escolar por &#34;no poderse excluir&#34; una relaci&#243;n entre la vacunaci&#243;n y des&#243;rdenes neurol&#243;gicos&#44; pero mantuvo la vacunaci&#243;n sistem&#225;tica en lactantes y adultos de grupos de riesgo<span class="elsevierStyleSup">76</span>&#46; La decisi&#243;n se tom&#243; a pesar de que dispon&#237;an de los datos preliminares de 2 estudios de casos y controles realizados en Francia y en el Reino Unido donde no se encontr&#243; una asociaci&#243;n estad&#237;sticamente significativa &#40;OR &#61; 1&#44;7&#59; IC del 95&#37;&#44; 0&#44;5-6&#44;3&#59; y OR &#61; 1&#44;4&#59; IC del 95&#37;&#44; 0&#44;8-2&#44;4&#44; respectivamente&#41;<span class="elsevierStyleSup">77&#44;78</span> y de que tan s&#243;lo unos d&#237;as antes los expertos de la OMS hab&#237;an mantenido una reuni&#243;n en Ginebra y hab&#237;an hecho p&#250;blica su conclusi&#243;n rechazando cualquier relaci&#243;n causal entre ambas<span class="elsevierStyleSup">76</span>&#46; Las coberturas cayeron dr&#225;sticamente y a&#250;n no se han recuperado a niveles anteriores&#46; Una encuesta poblacional de 2002 revel&#243; que la cobertura global frente a la hepatitis B era del 21&#44;7&#37; y s&#243;lo hab&#237;an completado las 3 dosis el 19&#44;8&#37; de los lactantes&#44; el 23&#44;35&#37; de los ni&#241;os y el 46&#44;2&#37; de los adolescentes<span class="elsevierStyleSup">79</span>&#46; La decisi&#243;n de Francia gener&#243; un halo de desconfianza hacia las vacunas que traspas&#243; fronteras&#46; As&#237; en 1999 se decidi&#243; retrasar la dosis de vacuna de hepatitis B que se administraba a los reci&#233;n nacidos en Estados Unidos hasta los 2-6 meses<span class="elsevierStyleSup">80</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Dada la preocupaci&#243;n existente&#44; se iniciaron m&#225;s estudios que pudiesen dejar a&#250;n m&#225;s clara la pol&#233;mica&#46; Entre los a&#241;os 1998 y 2003 se publicaron 5 estudios de casos y controles y uno de cohortes hist&#243;rica&#44; y en ninguno de ellos se pudo encontrar aumento del riesgo estad&#237;sticamente significativo entre la vacuna y un primer episodio de EM u otras enfermedades desmielinizantes<span class="elsevierStyleSup">78&#44;81-85</span> &#40;tabla 1&#41;&#46; Tampoco se encontr&#243; incremento del riesgo realizando un an&#225;lisis agrupado con los resultados de estos estudios&#46; Asimismo&#44; se realiz&#243; otro estudio para analizar el riesgo de rebrote en pacientes con EM que tampoco encontr&#243; asociaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">86</span>&#46; Por su parte&#44; los comit&#233;s de expertos&#44; organizaciones e instituciones analizaron las evidencias disponibles&#44; entre las que destacaron la realizada por la OMS<span class="elsevierStyleSup">87</span> y la del Instituto de Medicina de Estados Unidos88&#44; y concluyeron que no hay asociaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="72v12n01-90021044fig16.jpg" alt="Tabla 1 - Estudios observacionales de casos y controles y cohortes hist&#243;ricas que evaluaron la posible asociaci&#243;n entre la vacuna frente a la hepatitis B y un primer episodio de esclerosis m&#250;ltiple&#46; Per&#237;odo 1998-200389"></img></p><p class="elsevierStylePara">En el a&#241;o 2004&#44; se reabri&#243; una vez m&#225;s la pol&#233;mica a ra&#237;z de la publicaci&#243;n en <span class="elsevierStyleItalic">Neurology</span> del estudio de casos y controles de Hern&#225;n et al<span class="elsevierStyleSup">90</span>&#44; donde&#44; a partir de una importante base de datos&#44; se conclu&#237;a que la vacuna se asociaba a un aumento de riesgo de presentar EM&#46; Este estudio goza de algunos puntos fuertes&#44; pero tambi&#233;n de numerosos sesgos &#40;principalmente de selecci&#243;n e informaci&#243;n&#41; que condicionan los resultados y de problemas para inferirlos a la poblaci&#243;n general&#46; Estos sesgos se resumen de forma magn&#237;fica en el art&#237;culo de Salleras et al<span class="elsevierStyleSup">89</span>&#46; Los expertos de la OMS&#44; y otros autores&#44; respondieron al art&#237;culo descartando que los resultados muestren asociaci&#243;n ni que justifiquen la modificaci&#243;n de los programas vacunales&#44; con lo que zanjaron en buena medida la cuesti&#243;n<span class="elsevierStyleSup">91</span>&#46; Hern&#225;n et al insistieron en reabrir el debate mediante un cruce de cartas al director en los a&#241;os 2006 y 2007<span class="elsevierStyleSup">92-94</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el a&#241;o 2009 la pol&#233;mica reapareci&#243; &#8212;como el cuento de nunca acabar&#8212; con la publicaci&#243;n en <span class="elsevierStyleItalic">Neurology</span> de otro estudio de casos y controles realizado en Francia en ni&#241;os menores de 16 a&#241;os<span class="elsevierStyleSup">95</span>&#46; Los autores no encontraron asociaci&#243;n entre la vacuna y la EM &#40;OR &#61; 0&#44;74&#59; IC del 95&#37;&#44; 0&#44;54-1&#44;02&#41;&#44; como tampoco lo hicieron en un estudio previo&#44; pero esta vez realizando un an&#225;lisis de comparaciones m&#250;ltiples creen encontrar un riesgo mayor entre la vacunaci&#243;n frente a hepatitis B con una marca comercial concreta y EM &#40;OR &#61; 2&#44;77&#59; IC del 95&#37;&#44; 1&#44;23-6&#44;24&#41;&#46; El principal problema ha derivado de la filtraci&#243;n del art&#237;culo a la prensa no especializada antes de su aparici&#243;n en la revista y del consiguiente debate cient&#237;fico&#44; creando una vez m&#225;s una situaci&#243;n de alarma entre la poblaci&#243;n francesa y el desconcierto entre los m&#233;dicos de atenci&#243;n primaria&#46; Los expertos de la OMS han analizado el estudio en profundidad y replicado que no hay evidencias convincentes que soporten esa conclusi&#243;n y que podr&#237;a tratarse de un artefacto com&#250;n en este tipo de an&#225;lisis<span class="elsevierStyleSup">96</span>&#46; En el Reino Unido&#44; donde s&#243;lo se vacuna a los grupos de riesgo&#44; el n&#250;mero de casos de hepatitis B cr&#243;nica se ha duplicado en s&#243;lo 5 a&#241;os&#44; pasando de 180&#46;000 casos en el a&#241;o 2002 a 325&#46;000 en 2007&#46; Este cambio se atribuye al reciente aumento en la inmigraci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">97</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">Puntos clave </span></span></p><p class="elsevierStylePara">&#8212; La vacuna frente a la hepatitis B se vio asociada a enfermedades desmielinizantes del sistema nervioso central a principios de la d&#233;cada de 1990&#46; A pesar de la revisi&#243;n por parte de los expertos del Instituto de Medicina y de la OMS&#44; que no encontraron asociaci&#243;n&#44; el Gobierno franc&#233;s muy presionado social y medi&#225;ticamente decidi&#243; suspender su administraci&#243;n en edad escolar&#46; Este hecho condujo a la ca&#237;da de las coberturas y arrastr&#243; a otros pa&#237;ses&#46; Ninguno de los estudios posteriores pudo encontrar un aumento del riesgo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#8212; Una d&#233;cada despu&#233;s&#44; en el a&#241;o 2004&#44; el debate se reabr&#237;a a prop&#243;sito de la publicaci&#243;n de un estudio de casos y controles que&#44; aunque se nutre de una importante base de datos&#44; tiene numerosos sesgos que ponen en entredicho sus hallazgos&#46; De nuevo la OMS y numerosos expertos no pudieron encontrar asociaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#8212; Finalmente&#44; en 2009&#44; en un nuevo estudio franc&#233;s de casos y controles parece encontrarse asociaci&#243;n entre EM y una marca determinada de vacuna&#44; pero s&#243;lo en el an&#225;lisis de comparaciones m&#250;ltiples sin hallar asociaci&#243;n con el resto&#46; En este caso&#44; el principal problema deriv&#243; de la filtraci&#243;n a los medios antes de su publicaci&#243;n&#44; evitando la deseable discusi&#243;n cient&#237;fica previa y creando un alarmismo inusitado&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#8212; La evidencia cient&#237;fica disponible en la actualidad permite descartar la existencia de una asociaci&#243;n causal entre la vacuna de la hepatitis B y la esclerosis m&#250;ltiple&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Vacuna triple v&#237;rica </span></p><p class="elsevierStylePara">La vacuna triple v&#237;rica es una vacuna que contiene 3 virus atenuados de sarampi&#243;n&#44; rub&#233;ola y parotiditis&#46; Se desarroll&#243; en 1971&#44; pero no sustituy&#243; a las vacunas con los componentes individuales hasta pasada una d&#233;cada&#46; La eficacia para prevenir estas enfermedades infecciosas y sus complicaciones se ha puesto de manifiesto desde la puesta en marcha de los programas vacunales &#40;fig&#46; 16&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="72v12n01-90021044fig17.jpg" alt="Figura 16 - N&#250;mero de casos de sarampi&#243;n&#44; rub&#233;ola y parotiditis en Estados Unidos&#46; Per&#237;odo 1960-200098&#46;"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Figura 16 - N&#250;mero de casos de sarampi&#243;n&#44; rub&#233;ola y parotiditis en Estados Unidos&#46; Per&#237;odo 1960-2000<span class="elsevierStyleSup">98</span>&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara">En Espa&#241;a se introdujo la vacunaci&#243;n sistem&#225;tica en el a&#241;o 1981 y en 2001 se puso en marcha el Plan para la eliminaci&#243;n del sarampi&#243;n&#44; aunque para entonces las coberturas vacunales ya eran superiores al 95&#37; y el descenso en el n&#250;mero de casos muy patente<span class="elsevierStyleSup">72</span> &#40;fig&#46; 17&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="72v12n01-90021044fig18.jpg" alt="Figura 17 - Incidencia anual por 100&#46;000 habitantes y cobertura vacunal frente a sarampi&#243;n&#44; rub&#233;ola y parotiditis en Espa&#241;a&#46; Per&#237;odo 1982-200672&#46;"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Figura 17 - Incidencia anual por 100&#46;000 habitantes y cobertura vacunal frente a sarampi&#243;n&#44; rub&#233;ola y parotiditis en Espa&#241;a&#46; Per&#237;odo 1982-2006<span class="elsevierStyleSup">72</span>&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara">La OMS se propuso el objetivo de erradicar el sarampi&#243;n gracias al empleo de la vacuna &#8212;entre otras medidas&#8212;&#44; pero este objetivo ha ido experimentando retrasos de forma sucesiva dadas las dificultades para implantar el Plan en numerosos pa&#237;ses&#46; No obstante&#44; en 2008 ha ratificado el compromiso que adquiri&#243; el 2005 de disminuir la mortalidad mundial por sarampi&#243;n del a&#241;o 2000 al 2010 en un 90&#37;<span class="elsevierStyleSup">99</span>&#46; Hasta el a&#241;o 2007 el descenso se ha estimado del 74&#37; &#40;de 750&#46;000 muertes a 197&#46;000&#41; teniendo lugar el 90&#37; en menores de 5 a&#241;os &#40;fig&#46; 18&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="72v12n01-90021044fig19.jpg" alt="Figura 18 - N&#250;mero estimado de muertes por sarampi&#243;n a nivel mundial&#46; Per&#237;odo 2000-200799&#46;"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Figura 18 - N&#250;mero estimado de muertes por sarampi&#243;n a nivel mundial&#46; Per&#237;odo 2000-2007<span class="elsevierStyleSup">99</span>&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara">Se notifican alrededor de 16&#44;3 reacciones adversas por cada 100&#46;000 dosis de vacuna<span class="elsevierStyleSup">37</span>&#46; Las m&#225;s frecuentes son dolor&#44; edema e induraci&#243;n en el lugar de administraci&#243;n&#46; Tambi&#233;n pueden darse fiebre y erupci&#243;n cut&#225;nea que suele tener lugar entre los d&#237;as 7 y 12 tras la vacunaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En 1998 Wakefield et al<span class="elsevierStyleSup">100</span> publicaron en <span class="elsevierStyleItalic">The Lancet</span> un art&#237;culo en el que suger&#237;an una posible relaci&#243;n causal entre la vacuna triple v&#237;rica y el autismo&#46; Propon&#237;a que la vacuna produc&#237;a alteraciones intestinales que conduc&#237;an a un s&#237;ndrome de malabsorci&#243;n&#44; que&#44; eventualmente&#44; favorec&#237;a la aparici&#243;n de autismo u otras alteraciones del desarrollo&#44; a partir de una serie de 12 casos en ni&#241;os de los que 8 padec&#237;an autismo&#46; </p><p class="elsevierStylePara">Previamente en 1993 hab&#237;an encontrado evidencias inmunohistopatol&#243;gicas de virus del sarampi&#243;n en tejidos de pacientes con enfermedad de Crohn<span class="elsevierStyleSup">101</span> y en 1995 sugirieron un posible mayor riesgo de enfermedad inflamatoria intestinal en vacunados<span class="elsevierStyleSup">102</span>&#46; El estudio que la asociaba al autismo ten&#237;a importantes defectos&#44; como la falta de un grupo control comparativo adecuado&#44; una inconsistente secuencia temporal que apoyase la causalidad y la ausencia de una definici&#243;n aceptada del s&#237;ndrome<span class="elsevierStyleSup">103</span>&#46; Por otro lado&#44; las alteraciones histopatol&#243;gicas del sistema nervioso central en pacientes autistas se han podido mostrar en fases tempranas del desarrollo embriol&#243;gico&#59; la hiperplasia nodular linfoide intestinal pod&#237;a constituir una variante de la normalidad propia de la edad infantil&#44; y no se ha podido encontrar ant&#237;genos capsulares del virus del sarampi&#243;n en tejido intestinal en otros estudios<span class="elsevierStyleSup">104</span>&#46; Sus resultados tuvieron una repercusi&#243;n enorme y suscitaron un debate cient&#237;fico importante&#46; Diez de los 12 firmantes del art&#237;culo original se retractaron de la interpretaci&#243;n de sus resultados en la misma revista en 2004<span class="elsevierStyleSup">105</span> y se pudo comprobar que Wakefield ten&#237;a un importante conflicto de intereses<span class="elsevierStyleSup">106</span>&#46; Recientemente&#44; una investigaci&#243;n period&#237;stica ha revelado que Wakefield&#44; adem&#225;s&#44; pudo manipular los datos del estudio en un intento de favorecer su hip&#243;tesis<span class="elsevierStyleSup">107</span>&#46; Desde entonces tan s&#243;lo se han publicado 2 estudios que apoyen el mecanismo patog&#233;nico propuesto por Wakefield et al<span class="elsevierStyleSup">108&#44;109</span> y&#44; en cambio&#44; se han publicado 25 estudios &#40;el &#250;ltimo en el a&#241;o 2008&#41; que refutan la asociaci&#243;n entre la vacuna y el autismo<span class="elsevierStyleSup">110</span>&#46; Estos estudios se han realizado en distintos pa&#237;ses&#44; siguiendo variados dise&#241;os &#40;estudios poblacionales&#44; ecol&#243;gicos&#44; de cohortes&#44; etc&#46;&#41; y cuidando la metodolog&#237;a de forma rigurosa&#46; Organismos e instituciones&#44; como por ejemplo el Instituto de Medicina de Estados Unidos&#44; tambi&#233;n han revisado la posible asociaci&#243;n y no han encontrado evidencias que apoyen la asociaci&#243;n a alteraciones del desarrollo neurol&#243;gico&#44; ni a la enfermedad de Crohn o a la colitis ulcerosa<span class="elsevierStyleSup">98&#44;111</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Desgraciadamente&#44; el esc&#225;ndalo provocado por Wakefield et al trascendi&#243; m&#225;s all&#225; de lo cient&#237;fico y se convirti&#243; en uno de los principales temas de salud p&#250;blica&#44; que acapar&#243; una incre&#237;ble atenci&#243;n por parte de los medios de comunicaci&#243;n&#46; En un per&#237;odo de 8 meses se publicaron 561 historias&#44; de las cuales el 66&#37; mencionaba la posible asociaci&#243;n&#44; aunque s&#243;lo el 25&#37; citaba como fuente el art&#237;culo de Wakefield et al<span class="elsevierStyleSup">112</span>&#46; Los resultados provocaron el miedo en la poblaci&#243;n y un importante descenso de las coberturas vacunales de la triple v&#237;rica en el Reino Unido&#44; que pasaron del 92&#37; en 1995-1996 al 80&#37; &#40;el 58&#37; en Londres&#41; en 2003-2006<span class="elsevierStyleSup">112</span>&#44; el nivel m&#225;s bajo desde que se introdujo el programa vacunal en 1988 &#40;fig&#46; 19&#41;&#46; Esto provoc&#243; el aumento en el n&#250;mero de casos y varios brotes&#44; as&#237; como la primera muerte por sarampi&#243;n en m&#225;s de una d&#233;cada<span class="elsevierStyleSup">113</span>&#46; Actualmente&#44; s&#243;lo se han conseguido aumentar las coberturas hasta el 85&#37; en 2006-2008<span class="elsevierStyleSup">114</span>&#44; lejos del 94&#37; necesario para intentar lograr el objetivo marcado por la OMS de la erradicaci&#243;n del sarampi&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="72v12n01-90021044fig20.jpg" alt="Figura 19 - Cobertura vacunal frente a triple v&#237;rica y frente a DTPa&#47;VPI&#47;Hib en ni&#241;os de 2 a&#241;os en el Reino Unido&#46; Per&#237;odo 1997-2008114&#46;"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Figura 19 - Cobertura vacunal frente a triple v&#237;rica y frente a DTPa&#47;VPI&#47;Hib en ni&#241;os de 2 a&#241;os en el Reino Unido&#46; Per&#237;odo 1997-2008<span class="elsevierStyleSup">114</span>&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara">La pol&#233;mica tambi&#233;n alcanz&#243; otros pa&#237;ses donde las coberturas no se han resentido tanto&#44; pero ha conducido a la aparici&#243;n de brotes de sarampi&#243;n&#44; principalmente&#44; partiendo de casos importados que han ido aumentando a&#241;o tras a&#241;o&#46; Estos brotes est&#225;n poniendo en serio peligro el objetivo planteado por la OMS de erradicar el sarampi&#243;n&#46; Por proximidad&#44; los pa&#237;ses europeos han sido los primeros en verse afectados y todav&#237;a en el a&#241;o 2008 se declararon 7&#46;821 casos en 31 de estos pa&#237;ses&#44; el doble que en el a&#241;o anterior<span class="elsevierStyleSup">115</span> &#40;fig&#46; 20&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="72v12n01-90021044fig21.jpg" alt="Figura 20 - Incidencia geogr&#225;fica de casos de sarampi&#243;n en Europa en el a&#241;o 2008115&#46;"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Figura 20 - Incidencia geogr&#225;fica de casos de sarampi&#243;n en Europa en el a&#241;o 2008<span class="elsevierStyleSup">115</span>&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara">En Espa&#241;a&#44; el a&#241;o 2006 fue el de m&#225;xima incidencia de sarampi&#243;n &#40;0&#44;83 por 100&#46;000 habitantes&#41; desde que se inici&#243; el Plan de eliminaci&#243;n de sarampi&#243;n<span class="elsevierStyleSup">72</span>&#46; Se produjeron 7 brotes&#44; que aglutinaron el 94&#37; de los casos&#44; y se identific&#243; la fuente de infecci&#243;n en otro pa&#237;s en 5 de ellos y en 11 de los casos aislados<span class="elsevierStyleSup">116 </span>&#40;fig&#46; 21&#41;&#46; En el a&#241;o 2008 volvi&#243; a subir la incidencia tras detectarse otros 4 brotes<span class="elsevierStyleSup">117</span>&#46; Esos 2 a&#241;os se identific&#243; un &#250;nico per&#237;odo libre de casos&#44; lo que no se apreciaba desde antes del a&#241;o 2001&#46; Tambi&#233;n aumentaron los casos de parotiditis durante los a&#241;os 2006-2007 y se produjo un brote importante de rub&#233;ola en el a&#241;o 2005 que quintuplic&#243; la tasa de incidencia del a&#241;o anterior&#46; Entre los pa&#237;ses no europeos afectados&#44; han destacado Australia&#44; Nueva Zelanda o Estados Unidos donde&#44; por ejemplo en el a&#241;o 2008 se alcanz&#243; el mayor n&#250;mero de casos desde 1996 y el 89&#37; de ellos eran importados en su mayor&#237;a de pa&#237;ses europeos<span class="elsevierStyleSup">118</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="72v12n01-90021044fig22.jpg" alt="Figura 21 - Casos confirmados y compatibles por semana de inicio y s&#237;ntomas y tasa de incidencia por 100&#46;000 habitantes en Espa&#241;a&#46; Per&#237;odo 2001-2008117&#46;"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Figura 21 - Casos confirmados y compatibles por semana de inicio y s&#237;ntomas y tasa de incidencia por 100&#46;000 habitantes en Espa&#241;a&#46; Per&#237;odo 2001-2008<span class="elsevierStyleSup">117</span>&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara">En el a&#241;o 2001&#44; Miller et al<span class="elsevierStyleSup">119</span> publicaron un estudio realizado en el Reino Unido que evaluaba la posible asociaci&#243;n entre la vacuna triple v&#237;rica y la p&#250;rpura trombocitop&#233;nica idiop&#225;tica &#40;PTI&#41;&#44; de la que se hab&#237;an descrito algunos casos en la bibliograf&#237;a con anterioridad y cuya plausibilidad biol&#243;gica hab&#237;a admitido el Instituto de Medicina de Estados Unidos en 1994&#44; apuntando a una posible relaci&#243;n causal&#46; La PTI viene a manifestarse como plaquetopenia y hematomas tras 4-6 semanas de su administraci&#243;n&#46; El estudio encontraba un riesgo relativo de 3&#44;27 y un riesgo atribuible en las primeras 6 semanas de 1 por cada 32&#46;300 dosis<span class="elsevierStyleSup">119</span>&#46; En 2003 se public&#243; un estudio prospectivo realizado en Canad&#225; desde 1992 a 2001<span class="elsevierStyleSup">120</span>&#46; Se notificaron una media de 6 casos al a&#241;o&#44; la mayor&#237;a en las primeras 6 semanas&#44; y se confirmaba la asociaci&#243;n&#46; Al mes del inicio&#44; el 80&#44;7&#37; de los ni&#241;os normaliz&#243; los recuentos de plaquetas y s&#243;lo un 8&#44;2&#37; manten&#237;a la trombocitopenia m&#225;s all&#225; del tercer mes<span class="elsevierStyleSup">120</span>&#46; En otro estudio de 2003&#44; esta vez en Estados Unidos&#44; el riesgo relativo se estim&#243; algo m&#225;s alto en 6&#44;3 en las primeras 6 semanas&#59; sin embargo&#44; el riesgo atribuible es s&#243;lo de 1 por cada 25&#46;000 dosis &#40;IC del 95&#37;&#44; 21&#46;300-89&#46;400&#41;<span class="elsevierStyleSup">121</span>&#46; No obstante&#44; los casos segu&#237;an siendo autolimitados y benignos y se confirmaba la evidencia de que los ni&#241;os con historia previa de PTI no estaban expuestos a un riesgo mayor de recurrencia tras la vacunaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">119&#44;121</span>&#46; En 2008&#44; otro estudio ha confirmado la asociaci&#243;n y se ha encontrado un riesgo similar a los anteriores entre ni&#241;os de 12-23 meses&#44; pero superior si s&#243;lo se tomaba a ni&#241;os entre 12 y 15 meses &#40;RR &#61; 7&#44;10 y riesgo atribuible de 1 por cada 40&#46;000 dosis&#41;<span class="elsevierStyleSup">122</span>&#46; Los autores infieren que el 86&#37; de los casos de PTI en ni&#241;os entre 12 y 15 meses se relaciona con la vacuna&#46; El riesgo entre los ni&#241;os result&#243; casi 5 veces mayor que entre las ni&#241;as&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">Puntos clave </span></span></p><p class="elsevierStylePara">&#8212; A finales de la d&#233;cada de 1990&#44; Wakefield et al publicaron un art&#237;culo que asociaba la vacuna triple v&#237;rica al autismo&#46; El estudio estaba lleno de errores metodol&#243;gicos&#44; el autor principal ten&#237;a importantes conflictos de intereses y 10 de los 12 autores se retractaron de la interpretaci&#243;n de los resultados&#44; pero el da&#241;o que ha supuesto a las coberturas vacunales va m&#225;s all&#225; de la propia triple v&#237;rica y las consecuencias&#44; especialmente en el Reino Unido &#8212;pa&#237;s origen del estudio&#8212;&#44; se siguen pagando hoy&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#8212; La evidencia cient&#237;fica disponible en la actualidad permite descartar la existencia de una asociaci&#243;n entre la vacuna triple v&#237;rica y el autismo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#8212; M&#225;s recientemente&#44; se ha asociado esta vacuna a la aparici&#243;n de p&#250;rpura trombocitop&#233;nica idiop&#225;tica&#46; El Instituto de Medicina de Estados Unidos admiti&#243; su plausibilidad biol&#243;gica&#46; Con varios estudios a&#250;n en marcha&#44; parece haber un riesgo 6-7 veces superior en vacunados y un riesgo atribuible de 1 casos por cada 25&#46;000-40&#46;000 dosis&#46; El riesgo parece mayor cuanto menor es el ni&#241;o &#40;12-15 meses&#41; y entre los varones&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Vacuna frente al rotavirus </span></p><p class="elsevierStylePara">La primera vacuna comercializada frente al rotavirus era una vacuna oral recombinada de virus vivos de mono Rhesus &#40;RotaShield<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#41;&#46; De acuerdo a los ensayos cl&#237;nicos&#44; esta vacuna era considerada m&#225;s react&#243;gena que el placebo&#44; produciendo fiebre&#44; irritabilidad&#44; disminuci&#243;n del apetito y s&#237;ntomas gastrointestinales &#40;heces sanguinolentas&#44; diarrea&#44; v&#243;mitos&#44; dolor abdominal o deshidrataci&#243;n&#41;&#46; En la ficha t&#233;cnica se advert&#237;a de la posibilidad de desarrollar invaginaci&#243;n intestinal &#40;el riesgo en los ensayos cl&#237;nicos se hab&#237;a estimado de 5 por cada 10&#46;054 vacunados&#44; mientras que entre los controles s&#243;lo era de 1 entre los 4&#46;633&#44; aunque la diferencia no fue estad&#237;sticamente significativa&#41;<span class="elsevierStyleSup">123</span>&#46; La incidencia de invaginaci&#243;n intestinal en el primer a&#241;o de vida en Estados Unidos se estima en 18-56 casos por 100&#46;000 ni&#241;os-a&#241;o<span class="elsevierStyleSup">124</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En julio de 1999 el VAERS recogi&#243; en Estados Unidos 15 casos de invaginaci&#243;n intestinal desde la aprobaci&#243;n &#8212;s&#243;lo 8 meses antes&#8212; de la vacuna tetravalente RotaShield<span class="elsevierStyleSup">&#174;125</span>&#46; El VAERS hab&#237;a recogido un total de 708 reacciones adversas&#44; que representaban la tasa m&#225;s alta de todas las vacunas disponibles &#40;156&#44;3 notificaciones por 100&#46;000 dosis&#41;<span class="elsevierStyleSup">37</span>&#46; Dada la gravedad del cuadro de invaginaci&#243;n intestinal &#40;que por otro lado es la principal causa de cirug&#237;a abdominal urgente en la infancia&#41;&#44; se pusieron en marcha 2 importantes estudios epidemiol&#243;gicos&#44; uno de casos y controles con datos de varios estados y otro de cohortes&#44; para evaluar adecuadamente el riesgo potencial de la vacuna<span class="elsevierStyleSup">59</span>&#46; El VAERS recibi&#243; 107 comunicaciones m&#225;s de invaginaci&#243;n intestinal en los 6 meses siguientes&#44; la gran mayor&#237;a de ellos entre julio y agosto<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#44; lo cual muestra hasta qu&#233; punto el asunto centr&#243; la atenci&#243;n de numerosos m&#233;dicos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los resultados preliminares de uno de los centros investigadores del estudio de casos y controles estim&#243; un riesgo relativo de invaginaci&#243;n intestinal de 1&#44;6-1&#44;8 &#40;riesgo atribuible poblacional de 1 caso adicional cada 2&#46;500 a 1 de cada 3&#46;300&#41; que hubiese sido mayor de haberse implementado el programa vacunal completamente<span class="elsevierStyleSup">126</span>&#46; Estos datos fueron suficientes para que en octubre de 1999 el laboratorio fabricante voluntariamente la dejara de distribuir y para que 2 semanas despu&#233;s la Advisory Committee on Immunization Practices suspendiera el uso de la vacuna<span class="elsevierStyleSup">127</span>&#46; Los resultados definitivos del estudio publicados en el a&#241;o 2001 confirmaron el aumento de riesgo de invaginaci&#243;n intestinal tras la administraci&#243;n de la vacuna RotaShield<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#44; aunque era menor de lo inicialmente se&#241;alado&#44; estim&#225;ndose que se producir&#237;a un caso de invaginaci&#243;n intestinal atribuible a la vacuna por cada 4&#46;670 a 9&#46;474 ni&#241;os&#47;as vacunados<span class="elsevierStyleSup">128</span>&#46; El estudio de cohortes calcul&#243; el riesgo en 1 caso de invaginaci&#243;n intestinal por cada 11&#46;000 vacunados<span class="elsevierStyleSup">129</span>&#46; El riesgo era m&#225;ximo &#40;hasta 17-25 veces superior en los vacunados que en los controles&#41; durante los primeros 3-7 d&#237;as&#46; Cuando se estim&#243; el riesgo en un estudio partiendo del an&#225;lisis retrospectivo de los ingresos del conjunto de ni&#241;os menores de 1 a&#241;o result&#243; menor &#40;1 caso adicional por cada 32&#46;000 vacunados&#41;<span class="elsevierStyleSup">130</span>&#46; Otros autores encontraron que el riesgo relativo pasadas las 3 semanas inmediatas a la vacunaci&#243;n era de 0&#44;3 &#40;IC del 95&#37;&#44; 0&#44;1-0&#44;5&#41;<span class="elsevierStyleSup">131</span>&#46; Esto significa que existe un efecto protector que compensa el elevado riesgo temporal inicial haciendo que parezca menor<span class="elsevierStyleSup">132</span> &#40;fig&#46; 22&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="72v12n01-90021044fig23.jpg" alt="Figura 22 - Tendencia en el tiempo del riesgo de invaginaci&#243;n intestinal tras la administraci&#243;n de la vacuna RotaShield&#174;132&#46; RRV-TV&#58; Vacuna Tetravalente Recombinada anti Rotavirus&#46;"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Figura 22 - Tendencia en el tiempo del riesgo de invaginaci&#243;n intestinal tras la administraci&#243;n de la vacuna RotaShield<span class="elsevierStyleSup">&#174;132</span>&#46; RRV-TV&#58; Vacuna Tetravalente Recombinada anti Rotavirus&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara">La edad de administraci&#243;n parec&#237;a desempe&#241;ar un papel importante&#44; ya que el 80&#37; de los casos se produjeron en ni&#241;os vacunados con m&#225;s de 3 meses de edad<span class="elsevierStyleSup">133</span>&#44; por lo que el riesgo pod&#237;a haber sido a&#250;n menor si s&#243;lo se hubiese vacunado a menores de 2 meses y que su relaci&#243;n riesgo-beneficio pod&#237;a haber sido favorable<span class="elsevierStyleSup">132</span>&#46; Los autores indicaron que deb&#237;a tenerse en cuenta que cab&#237;a la posibilidad de que tambi&#233;n existiese un riesgo de invaginaci&#243;n dependiente de la edad para las dos vacunas que en ese momento se encontraban en desarrollo &#40;Rotateq<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> y Rotarix&#174;&#41;&#46; El GACVS de la OMS reevalu&#243; a finales del a&#241;o 2005 los datos del estudio de casos y controles para aclarar esta posibilidad&#46; Se confirm&#243; la asociaci&#243;n con la invaginaci&#243;n intestinal en ni&#241;os mayores de 60 d&#237;as&#44; pero no as&#237; un riesgo m&#225;s bajo en ni&#241;os menores&#44; por ser el n&#250;mero de muestra escaso y superponerse los intervalos de confianza<span class="elsevierStyleSup">134</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La repercusi&#243;n de los primeros 15 casos descritos en julio de 1999 fue enorme y gener&#243; desconcierto entre m&#233;dicos y padres&#46; Por su parte&#44; las autoridades exigieron a las compa&#241;&#237;as responsables de las 2 vacunas en desarrollo en aquel momento &#40;Rotarix<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> y Rotateq&#174;&#41; identificar un riesgo de 1 entre 11&#46;000 a 1 entre 32&#46;000 vacunados antes de solicitar su aprobaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">135</span>&#46; Esto casi paraliza su investigaci&#243;n&#44; pero se continu&#243; con ellas gracias a la prioridad de esta infecci&#243;n en materia de salud p&#250;blica y el inter&#233;s&#44; y apoyo&#44; mostrado por numerosas instituciones y organizaciones&#46; Adem&#225;s&#44; Rotarix<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> es una vacuna atenuada de una cepa humana y Rotateq<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> es una vacuna pentavalente recombinada humana-bovina y no hab&#237;a evidencias de que ninguna cepa de rotavirus salvaje humano se asociase a un riesgo mayor de invaginaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">135</span>&#44; por lo que no todas las vacunas frente a rotavirus ten&#237;an que aumentar el riesgo&#46; Para poder alcanzar la potencia exigida&#44; tuvieron que dise&#241;ar unos ensayos cl&#237;nicos colosales y desconocidos hasta entonces &#40;incluyendo m&#225;s de 60&#46;000 ni&#241;os cada una de las vacunas&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el estudio previo a la comercializaci&#243;n de Rotateq<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#44; se incluy&#243; a 34&#46;035 que recibieron la vacuna y a 34&#46;003 ni&#241;os que recibieron placebo&#44; y se recogieron 6 y 5 casos de invaginaci&#243;n intestinal en los 42 d&#237;as posteriores a la administraci&#243;n&#44; respectivamente &#40;no hubo diferencias estad&#237;sticamente significativas&#41;&#46; Tras su comercializaci&#243;n se mantiene una estrecha vigilancia&#46; En agosto de 2007&#44; con algo m&#225;s de 9 millones de dosis distribuidas&#44; el VAERS hab&#237;a recibido un total de 160 notificaciones de invaginaci&#243;n intestinal &#40;ninguna produjo muerte&#41;<span class="elsevierStyleSup">136</span>&#46; De &#233;stas&#44; solo 47 &#40;29&#37;&#41; se produjeron en los primeros 21 d&#237;as tras la vacunaci&#243;n y 58 &#40;36&#37;&#41; m&#225;s all&#225; del d&#237;a 42&#46; De forma id&#233;ntica a como ocurri&#243; con la vacuna RotaShield&#44; gran parte de las notificaciones se concentraron en las semanas posteriores a la amplia cobertura medi&#225;tica que se le dio al hecho de que en febrero de 2007 se a&#241;adiese a la ficha t&#233;cnica la invaginaci&#243;n intestinal como posible reacci&#243;n adversa&#46; En esta ocasi&#243;n se notificaron hasta 50 &#40;31&#37;&#41; casos en las 8 semanas posteriores&#44; de los cuales el 74&#37; hab&#237;a ocurrido pasados m&#225;s de 21 d&#237;as desde la vacunaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">136</span>&#46; De forma paralela&#44; y quiz&#225;s m&#225;s precisa&#44; el Vaccine Safety Datalink &#40;VSD&#41; &#8212;que controla casos en los 30 d&#237;as siguientes a la vacunaci&#243;n en determinados centros y los compara con controles asignados&#8212; s&#243;lo encontr&#243; 3 casos entre vacunados &#40;de un total de 111&#46;521&#41; y 9 entre no vacunados &#40;186&#46;722&#41;&#44; estimando un riesgo relativo de 0&#44;84 &#40;IC del 95&#37;&#44; 0&#44;14-3&#44;92&#41;&#46; En un estudio que combin&#243; los datos de seguridad de los 8 ensayos cl&#237;nicos previos a la comercializaci&#243;n de Rotarix<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#44; se incluy&#243; a 36&#46;755 ni&#241;os vacunados y a 34&#46;454 ni&#241;os con placebo&#46; En total se produjeron 16 casos tras la administraci&#243;n de la vacuna y 22 tras el placebo en una media de 100 d&#237;as posteriores a la administraci&#243;n&#44; con lo que se estim&#243; un riesgo relativo de 0&#44;69 &#40;IC del 95&#37;&#44; 0&#44;34-1&#44;37&#41; y se concluy&#243; la ausencia de asociaci&#243;n entre la vacuna y la invaginaci&#243;n intestinal<span class="elsevierStyleSup">137</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Estas vacunas se est&#225;n implementando poco a poco en numerosos programas infantiles y sus beneficios directos e indirectos fuera del contexto de los ensayos cl&#237;nicos est&#225;n comenzando a conocerse&#46; Por ejemplo&#44; en Australia&#44; aunque ambas vacunas estaban disponibles desde el a&#241;o 2006&#44; no se introdujeron en el calendario gratuito de vacunaci&#243;n hasta julio de 2007&#46; En este caso&#44; se trat&#243; de Rotateq<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> y su beneficio es ya visible a los 18 meses en el &#225;rea de Queensland con una reducci&#243;n en los casos notificados en ni&#241;os menores de 2 a&#241;os del 53 y del 65&#37; en 2007 y 2008&#44; respectivamente&#44; y un descenso en las determinaciones positivas del 45 y 43&#37;&#44; respectivamente<span class="elsevierStyleSup">138</span> &#40;fig&#46; 23&#41;&#46; Adem&#225;s este estudio muestra por primera vez cambios en la epidemiolog&#237;a entre no vacunados &#40;efecto indirecto&#41; con descensos en las notificaciones y determinaciones en todos los grupos de edad&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="72v12n01-90021044fig24.jpg" alt="Figura 23 - Resultados de las determinaciones de laboratorio y proporci&#243;n de casos positivos en Queensland &#40;Australia&#41;&#46; Per&#237;odo 2000-2008138&#46;"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Figura 23 - Resultados de las determinaciones de laboratorio y proporci&#243;n de casos positivos en Queensland &#40;Australia&#41;&#46; Per&#237;odo 2000-2008<span class="elsevierStyleSup">138</span>&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara">En Estados Unidos se comercializ&#243; la vacuna Rotateq<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> en febrero de 2006 y Rotarix<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> en abril de 2008&#44; y se estim&#243; una cobertura media del 50&#37; desde el verano de 2007&#46; El estudio de su impacto en un &#225;rea como Filadelfia&#44; donde se estim&#243; una cobertura a mediados de 2008 del 60&#37;&#44; mostr&#243; un descenso del 87&#37; en el per&#237;odo 2007-2008 comparado con el mismo per&#237;odo en 2005-2006<span class="elsevierStyleSup">139</span> &#40;fig&#46; 24&#41;&#46; Al igual que en otras partes de Estados Unidos&#44; en este caso se observ&#243; que la aparici&#243;n de los casos se retras&#243; en comparaci&#243;n con las temporadas anteriores&#44; lo que podr&#237;a deberse a un descenso en el n&#250;mero de ni&#241;os susceptibles<span class="elsevierStyleSup">139&#44;140</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="72v12n01-90021044fig25.jpg" alt="Figura 24 - N&#250;mero de casos de rotavirus adquiridos en la comunidad en 4 per&#237;odos estacionales en el Hospital Infantil de Filadelfia139&#46;"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Figura 24 - N&#250;mero de casos de rotavirus adquiridos en la comunidad en 4 per&#237;odos estacionales en el Hospital Infantil de Filadelfia<span class="elsevierStyleSup">139</span>&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara">Recientemente una pol&#233;mica ha salpicado a la vacuna frente al rotavirus&#46; El 17 de marzo de 2010 un organismo independiente&#44; al emplear un nuevo m&#233;todo diagn&#243;stico&#44; comunic&#243; a la Food and Drug Administration &#40;FDA&#41; que hab&#237;a encontrado restos de ADN de circovirus porcino tipo 1 &#40;PCV-1&#41; en 2 lotes de vacuna Rotarix<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> distribuidos en Estados Unidos&#46; Este hallazgo lo confirm&#243; posteriormente la FDA y el laboratorio fabricante &#40;GlaxoSmithKline&#41; que&#44; incluso&#44; lo han detectado en muestras de etapas tempranas del desarrollo cl&#237;nico de la vacuna&#46; Tras un an&#225;lisis inicial&#44; ni la FDA&#44; ni la Agencia Europea del Medicamento &#40;EMA&#41;&#44; ni la Agencia Espa&#241;ola del Medicamento y Productos Sanitarios &#40;AEMPS&#41; consideraron el hallazgo como una amenaza para la salud p&#250;blica<span class="elsevierStyleSup">141-143</span>&#46; No obstante&#44; y teniendo en cuenta el equilibrio riesgo-beneficio&#44; la FDA y la mayor parte de las agencias nacionales de la Uni&#243;n Europea&#44; incluida la AEMPS&#44; recomendaron la suspensi&#243;n temporal del uso de esta vacuna mientras se investigaba en mayor profundidad al respecto<span class="elsevierStyleSup">142&#44;143</span>&#46; Por su parte&#44; la EMA y la OMS&#44; considerando el bajo riesgo para la salud p&#250;blica y el enorme beneficio que aporta para la salud la vacuna en los pa&#237;ses menos favorecidos&#44; han alertado del hallazgo y han instado a su investigaci&#243;n&#44; pero no han modificado sus recomendaciones respecto al uso de la vacuna<span class="elsevierStyleSup">141&#44;144</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Posteriormente&#44; el laboratorio Merck and Co comunic&#243; a la FDA &#40;que lo hizo p&#250;blico el 6 de mayo&#41; que tambi&#233;n hab&#237;a encontrado fragmentos de ADN de PCV-1&#44; y del virus relacionado PCV-2&#44; en su vacuna RotaTeq<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#44; si bien el n&#250;mero de fragmentos de ADN era menor que en el caso anterior<span class="elsevierStyleSup">145</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Estos virus se encuentran habitualmente en ciertas carnes y productos alimentarios de consumo diario&#44; no se multiplican en humanos y no se tiene conocimiento de que produzcan enfermedad en humanos ni animales &#40;el PCV-2 s&#237; podr&#237;a producir enfermedad en cerdos&#41;&#46; Los principales puntos a aclarar en las investigaciones son si podr&#237;a haber presente tambi&#233;n virus intacto y no s&#243;lo fragmentos de ADN&#44; por qu&#233; se encontraban estos fragmentos en dichos lotes y cu&#225;l es la fuente de dicho PCV-1&#46; Para ello se han formado comit&#233;s de expertos que est&#225;n revisando exhaustivamente la bibliograf&#237;a cient&#237;fica y los datos disponibles entre los que se incluyen todos los nuevos resultados de laboratorio que se van generando&#46; En el momento actual no se ha encontrado ADN viral en otras vacunas vivas atenuadas de GSK &#40;Merck and Co se encuentra a&#250;n en una fase inicial de estudio&#41; y nada apunta a que pueda representar un problema de salud p&#250;blica<span class="elsevierStyleSup">145</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara">Mientras se concluye la investigaci&#243;n&#44; el Comit&#233; para los Productos Farmac&#233;uticos de Uso en Humanos &#40;CHMP&#41; de la EMA ha confirmado que no considera necesaria por motivos de seguridad la restricci&#243;n en el uso de Rotarix<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> ni de RotaTeq&#174;&#46; Se esperan nuevos comunicados con m&#225;s recomendaciones de este Comit&#233; en julio de 2010<span class="elsevierStyleSup">146</span> y meses sucesivos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">Puntos clave </span></span></p><p class="elsevierStylePara">&#8212; Al poco tiempo de iniciarse la comercializaci&#243;n de la vacuna RotaShield<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#44; se notificaron al VAERS varios casos de invaginaci&#243;n intestinal que llamaron poderosamente la atenci&#243;n de la comunidad m&#233;dica&#46; Los resultados preliminares de los estudios puestos en marcha para valorar una posible asociaci&#243;n vert&#237;an un riesgo de 1&#44;6-1&#44;8&#44; por lo que el propio laboratorio decidi&#243; su retirada&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#8212; Al finalizar el estudio se comprob&#243; que el riesgo no era tan alto como se estim&#243; inicialmente y que&#44; aunque exist&#237;a durante los 3-5 primeros d&#237;as&#44; se continuaba de un efecto protector a largo plazo&#46; La edad de administraci&#243;n parec&#237;a desempe&#241;ar un papel fundamental cuando era superior a 3 meses&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#8212; Este hecho condicion&#243; el desarrollo cl&#237;nico de las vacunas en investigaci&#243;n por aquel entonces &#40;Rotarix<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> y Rotateq&#174;&#41;&#44; que tuvieron que aumentar sus tama&#241;os muestrales hasta cifras hist&#243;ricas y limitar las edades de administraci&#243;n para poder descartar el desarrollo de invaginaci&#243;n intestinal&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#8212; Estas nuevas vacunas&#44; ya en el mercado&#44; no s&#243;lo se est&#225;n mostrando seguras&#44; sino que tambi&#233;n est&#225;n mostrando beneficios directos e indirectos notables&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#8212; Actualmente las principales agencias mundiales est&#225;n investigando el hallazgo de fragmentos de material gen&#233;tico de un circovirus porcino en las dos vacunas disponibles en el mercado&#46; No se trata de un problema de seguridad&#44; sino de calidad de la fabricaci&#243;n de la vacuna&#44; por lo que no hay ning&#250;n riesgo para los ni&#241;os que hayan recibido vacuna contaminada con dicho virus&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Vacunas combinadas hexavalentes </span></p><p class="elsevierStylePara">Actualmente s&#243;lo hay disponible una vacuna hexavalente &#40;DTPa&#47;HepB&#47;VIP&#47;Hib&#41; &#40;Infanrix Hexa<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#41; que se aprob&#243; en octubre de 2000 en Europa&#46; Una de las principales ventajas que presentan este tipo de vacunas es el menor n&#250;mero de pinchazos que recibe el lactante&#44; pero tambi&#233;n se ha se&#241;alado recientemente que son efectivas para cumplimentar m&#225;s a tiempo el calendario vacunal&#44; disminuir la edad media del vacunado completamente<span class="elsevierStyleSup">147</span> y conseguir una mayor cobertura vacunal<span class="elsevierStyleSup">148</span>&#46; Tanto Infanrix Hexa<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> como Hexavac&#174; &#40;vacuna hexavalente que ya no se comercializa&#41; fueron ampliamente estudiadas para caracterizar la inmunogenicidad&#44; la seguridad y la adaptabilidad a diversos esquemas primarios y de refuerzo cuyos resultados condujeron a su aprobaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La incidencia de reacciones adversas locales y sist&#233;micas despu&#233;s de la administraci&#243;n de las vacunas combinadas hexavalentes eran similares a las que se observan con otras vacunas basadas en la DTPa aprobadas&#46; Tan s&#243;lo en un ensayo cl&#237;nico parec&#237;a haber mayor riesgo de fiebre en el grupo de vacunados con Infanrix Hexa<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> que con Infanrix-VPI&#47;Hib<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#44; aunque no hubo diferencias en la fiebre superior a 38&#44;5 &#176;C&#44; ni para otros s&#237;ntomas locales o sist&#233;micos<span class="elsevierStyleSup">149</span>&#46; Este aumento en general se compensa con la ausencia de inyecciones&#44; y por ende de reacciones locales&#44; en otras extremidades&#46; Las reacciones locales eran m&#225;s frecuentes tras la dosis de recuerdo en el segundo a&#241;o de vida&#46; Se han distribuido m&#225;s de 23 millones de dosis en los primeros 8 a&#241;os desde su aprobaci&#243;n en octubre de 2000&#46; Las reacciones adversas locales fueron&#44; con diferencia&#44; las m&#225;s frecuentes y se presentaron desde 0&#44;7 &#40;eritema&#41; a 5&#44;9 &#40;fiebre&#41; por cada 100&#46;000 dosis<span class="elsevierStyleSup">150</span>&#46; Hasta el momento&#44; ninguna combinaci&#243;n de vacunas ha provocado un tipo de reacci&#243;n nueva&#44; no visto antes con sus componentes&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En abril de 2003 se comunicaron 5 casos de muerte s&#250;bita inesperada &#40;SMS&#41; &#8212;de causa desconocida&#8212; en las 24 horas siguientes a la vacunaci&#243;n con vacunas hexavalentes en Alemania y Austria&#46; Cuatro de los casos se produjeron en ni&#241;os en el segundo a&#241;o de vida tras la dosis de recuerdo de Hexavac<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> y el quinto era un lactante de 4 meses que hab&#237;a recibido la primera dosis con Infanrix Hexa<span class="elsevierStyleSup">&#174;151</span>&#46; Se constituyeron comit&#233;s de expertos y se realiz&#243; un estudio epidemiol&#243;gico preliminar de car&#225;cter retrospectivo que parec&#237;a indicar que los casos en Alemania exced&#237;an el n&#250;mero de casos esperados &#40;3 casos en m&#225;s de 700&#46;000 ni&#241;os vacunados con la dosis de recuerdo de Hexavac<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> entre noviembre de 2000 y junio de 2003&#41;<span class="elsevierStyleSup">152</span>&#46; Por ello&#44; la EMEA decidi&#243; emitir una &#34;se&#241;al&#34; que&#44; lejos de asumir la relaci&#243;n causal&#44; s&#243;lo pretend&#237;a levantar una sospecha para instar a realizar numerosos estudios y an&#225;lisis epidemiol&#243;gicos que pudieran probar o descartar una relaci&#243;n que hasta entonces era desconocida<span class="elsevierStyleSup">152</span>&#46; Tras las concienzudas evaluaciones&#44; la EMEA declar&#243; p&#250;blicamente&#44; primero en abril de 2003&#44; y posteriormente en diciembre del mismo a&#241;o&#44; que no se hab&#237;an producido cambios en el perfil riesgo&#47;beneficio de estas vacunas&#44; por lo que no cab&#237;a realizar modificaciones en sus indicaciones<span class="elsevierStyleSup">152</span>&#46; Asimismo&#44; dejaba claro que no se hab&#237;a podido establecer asociaci&#243;n causal alguna y que&#44; incluso&#44; se reconoc&#237;an ciertas inevitables limitaciones en las fuentes de datos y m&#233;todos empleados para calcular el n&#250;mero esperado de casos en el estudio inicial de Alemania&#46; Dos a&#241;os despu&#233;s&#44; la EMEA&#44; a petici&#243;n de Alemania&#44; volv&#237;a a revisar los datos disponibles sobre seguridad de Hexavac<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#44; y en abril de 2005 publicaron las mismas conclusiones alcanzadas con anterioridad<span class="elsevierStyleSup">153</span>&#46; De forma similar&#44; la OMS a trav&#233;s del GACVS manifest&#243; en enero de 2005 que no existen datos que apoyen una relaci&#243;n causal entre vacunas hexavalentes y muerte s&#250;bita inesperada del lactante<span class="elsevierStyleSup">154</span>&#44; y en julio del mismo a&#241;o&#44; tras analizar los datos de mortalidad infantil de Italia y Alemania&#44; se reafirm&#243; p&#250;blicamente de nuevo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En un an&#225;lisis de casos de SMS observados frente a esperados tras la vacunaci&#243;n con Infanrix Hexa<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> basado en una cohorte nacional de nacimientos en Alemania entre 2000 y 2007&#44; se apreci&#243; que los casos de SMS ocurridos en los 14 d&#237;as siguientes a la vacunaci&#243;n era menor del esperado tanto para ni&#241;os de 1 como de 2 a&#241;os&#44; mientras que los casos observados en los primeros 5 d&#237;as tras la vacunaci&#243;n en ni&#241;os de 2 a&#241;os eran comparables a los esperados<span class="elsevierStyleSup">150</span>&#46; En la misma l&#237;nea&#44; en un metaan&#225;lisis de 9 estudios de casos y controles realizado para estudiar la posible asociaci&#243;n entre las vacunas DTP y el SMS en menores de 1 a&#241;o&#44; se encontr&#243; un efecto protector de la vacuna entre los vacunados &#40;OR &#61; 0&#44;54&#59; IC del 95&#37;&#44; 0&#44;39-0&#44;76&#41;<span class="elsevierStyleSup">155</span> &#40;figs&#46; 25 y 26&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="72v12n01-90021044fig26.jpg" alt="Figura 25 - Vacunaci&#243;n con DTP y riesgo de SMS&#46; An&#225;lisis univariante155&#46;"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Figura 25 - Vacunaci&#243;n con DTP y riesgo de SMS&#46; An&#225;lisis univariante<span class="elsevierStyleSup">155</span>&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara"><img src="72v12n01-90021044fig27.jpg" alt="Figura 26 - Vacunaci&#243;n con DTP y riesgo de SMS&#46; An&#225;lisis multivariante155&#46;"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Figura 26 - Vacunaci&#243;n con DTP y riesgo de SMS&#46; An&#225;lisis multivariante<span class="elsevierStyleSup">155</span>&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara">Ning&#250;n pa&#237;s europeo tom&#243; medidas reguladoras contra estas vacunas respecto a este asunto&#46; En Espa&#241;a en noviembre de 2003 se estableci&#243; para estas vacunas un principio de precauci&#243;n&#44; seg&#250;n el cual se acord&#243; no promover su uso y establecer una se&#241;al de farmacovigilancia&#46; Se trata de una estrategia que se aplica a la gesti&#243;n del riesgo en aquellas situaciones donde hay incertidumbre cient&#237;fica sobre los efectos que en la salud o el medio ambiente puede producir una actividad determinada<span class="elsevierStyleSup">104</span>&#46; Finalmente&#44; las autoridades sanitarias retiraron el principio de precauci&#243;n en julio de 2005<span class="elsevierStyleSup">156</span>&#46; Tras la retirada posterior de comercializaci&#243;n de Hexavac<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> en Europa&#44; actualmente la &#250;nica vacuna en el mercado &#40;Infanrix-Hexa<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#41; se ha implementado en el programa de vacunaci&#243;n de varias comunidades aut&#243;nomas de Espa&#241;a&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">Puntos clave </span></span></p><p class="elsevierStylePara">&#8212; Las vacunas combinadas hexavalentes se asociaron a la muerte s&#250;bita inesperada tras la comunicaci&#243;n de 5 casos en las 24 horas siguientes a su administraci&#243;n en el centro de Europa&#46; La EMEA emiti&#243; una &#34;se&#241;al&#34; y se iniciaron r&#225;pidamente estudios para poder confirmar o descartar su asociaci&#243;n que finalmente no se logr&#243; hallar&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#8212; A los 2 a&#241;os&#44; la EMEA volv&#237;a a evaluar las evidencias disponibles sobre la seguridad de estas vacunas sin poder encontrar datos que apoyasen una relaci&#243;n causal&#46; Ning&#250;n pa&#237;s europeo tom&#243; medidas reguladoras contra las vacunas y en Espa&#241;a se levant&#243; el principio de precauci&#243;n&#44; seg&#250;n el cual se hab&#237;a acordado no promover su uso temporalmente y establecer una se&#241;al de farmacovigilancia&#46; Actualmente&#44; la &#250;nica vacuna hexavalente en el mercado &#40;Infanrix-Hexa<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#41; forma parte del calendario vacunal de algunas comunidades aut&#243;nomas&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Vacuna frente al virus del papiloma humano </span></p><p class="elsevierStylePara">Una de las &#250;ltimas vacunas en incorporarse a los recursos profil&#225;cticos ha sido la vacuna que previene la infecci&#243;n por el virus del papiloma humano &#40;VPH&#41; y de las lesiones precancerosas en el cuello del &#250;tero a las que se asocia&#46; Por tanto&#44; cabe esperar que prevenga tambi&#233;n el c&#225;ncer subsiguiente a ese estadio previo&#44; y se convierta en la segunda vacuna &#8212;tras la de la hepatitis B&#8212; en prevenir un c&#225;ncer&#46; Se dispone de 2 preparados comerciales&#44; pero ambos utilizan en su composici&#243;n part&#237;culas similares al virus &#40;VLP&#41; que no son infecciosas&#44; ya que &#250;nicamente tienen la principal prote&#237;na de la c&#225;pside y no su material gen&#233;tico&#46; Tanto Gardasil<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> &#40;Sanofi Pasteur MSD&#41; como Cervarix<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> &#40;GSK&#41; incluyen los tipos 16 y 18&#44; pero s&#243;lo la primera aporta tambi&#233;n el 6 y 11&#44; responsables de casos de condilomas acuminados&#46; Otra diferencia entre ellas se encuentra en el adyuvante&#44; siendo en el primer caso una sal de aluminio y en el segundo&#44; el sistema adyuvante AS04 &#40;una mezcla de monofosforil l&#237;pido A y sal de aluminio&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En Espa&#241;a&#44; en febrero de 2007&#44; el Consejo Interterritorial del Ministerio de Sanidad y Consumo acord&#243; la recomendaci&#243;n de su inclusi&#243;n en los calendarios vacunales&#44; que deb&#237;a tener lugar&#44; de forma progresiva&#44; antes del a&#241;o 2010 en las distintas comunidades aut&#243;nomas&#46; Una de las vacunas &#40;Gardasil<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#41; se utilizaba previamente en otros pa&#237;ses desde el a&#241;o 2006&#46; Hasta agosto de 2009 se han distribuido&#44; en todo el mundo&#44; 45 millones de dosis de Gardasil<span class="elsevierStyleSup">&#174;157</span>&#46; Ambas vacunas han mostrado una elevada eficacia para evitar la infecci&#243;n y prevenir las lesiones preneopl&#225;sicas&#44; cuyas tasas de incidencia son cada vez menores seg&#250;n pasa el tiempo desde la vacunaci&#243;n &#40;fig&#46; 27&#41;<span class="elsevierStyleSup">158</span>&#46; Aun as&#237;&#44; dado el lapso de tiempo necesario para desarrollar las lesiones tumorales&#44; es muy pronto para poder evaluar el impacto real de la vacuna en la incidencia de c&#225;ncer de c&#233;rvix y en la mortalidad&#46; Adem&#225;s el compromiso &#233;tico exigible probablemente s&#243;lo permita realizar estimaciones&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="72v12n01-90021044fig28.jpg" alt="Figura 27 - Curvas tiempo hasta episodio para CIN2 o superior relacionado con VPH6&#47;11&#47;16&#47;18 para vacunados con Gardasil&#174; y con placebo158&#46;"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Figura 27 - Curvas tiempo hasta episodio para CIN2 o superior relacionado con VPH6&#47;11&#47;16&#47;18 para vacunados con Gardasil<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> y con placebo<span class="elsevierStyleSup">158</span>&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara">Respecto a las verrugas genitales&#44; ocurre algo parecido&#59; no obstante&#44; en Australia &#8212;donde se utiliza la vacuna tetravalente de forma sistem&#225;tica en mujeres menores de 27 a&#241;os desde julio de 2007&#8212;&#44; unos investigadores ya han evaluado su impacto en una zona de Melbourne&#46; El resultado ha sido un r&#225;pido y marcado descenso estad&#237;sticamente significativo en la incidencia de verrugas entre las mujeres menores de 28 a&#241;os&#44; as&#237; como entre los varones heterosexuales&#44; lo que&#44; adem&#225;s&#44; indica un posible beneficio indirecto &#40;fig&#46; 28&#41;<span class="elsevierStyleSup">159</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="72v12n01-90021044fig29.jpg" alt="Figura 28 - Consultas por verrugas genitales entre mujeres menores de 28 a&#241;os&#44; mujeres de 28 a&#241;os o m&#225;s&#44; varones homosexuales &#40;MSM&#41; y varones heterosexuales &#40;MSW&#41; y consultas por herpes simple &#40;HSV&#41;159&#46;"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Figura 28 - Consultas por verrugas genitales entre mujeres menores de 28 a&#241;os&#44; mujeres de 28 a&#241;os o m&#225;s&#44; varones homosexuales &#40;MSM&#41; y varones heterosexuales &#40;MSW&#41; y consultas por herpes simple &#40;HSV&#41;<span class="elsevierStyleSup">159</span>&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara">En Estados Unidos hasta junio de 2009 se hab&#237;an administrado 25 millones de dosis de Gardasil<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> y se notificaron al VAERS &#40;sistema de vigilancia de reacciones adversas a vacunas de car&#225;cter pasivo y notificaci&#243;n voluntaria de los Estados Unidos&#41; 14&#46;072 reacciones adversas&#44; de las cuales el 93&#37; de ellas fueron leves o moderadas &#40;reacciones locales&#44; cefalea&#44; n&#225;useas&#44; fiebre y s&#237;ncope&#41; y s&#243;lo el 7&#37; se consideraron graves<span class="elsevierStyleSup">160</span>&#46; En el an&#225;lisis de las notificaciones registradas hasta diciembre de 2008 publicado por Slade et al<span class="elsevierStyleSup">161</span> en agosto de 2009&#44; se estima una incidencia de 53&#44;9 por 100&#46;000&#46; Las principales reacciones notificadas se resumen en la tabla 2&#46; Dado el car&#225;cter pasivo de este registro&#44; no se puede inferir ninguna relaci&#243;n causal entre la vacuna y las reacciones adversas&#46; Entre las notificaciones no graves m&#225;s frecuentes llam&#243; la atenci&#243;n la presencia del s&#237;ncope vasovagal&#44; que en el 74&#37; de las notificaciones hab&#237;a ocurrido tras la administraci&#243;n de Gardasil<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> como &#250;nica vacuna y que aun siendo una reacci&#243;n leve&#44; podr&#237;a provocar traumatismos de diversa gravedad si no se toma una precauci&#243;n tan simple como que la persona vacunada permanezca sentada o tumbada&#46; Entre las 772 &#40;6&#44;2&#37;&#41; notificaciones consideradas graves destacan 32 casos de muerte &#40;4&#44;1&#37;&#41;&#44; 39 de fen&#243;menos tromboemb&#243;licos venosos &#40;5&#44;0&#37;&#41; y 31 de SGB&#46; Entre las notificaciones de muerte s&#243;lo 20 se pudieron verificar mediante registros m&#233;dicos&#44; de las cuales s&#243;lo 4 eran de causa desconocida&#46; El riesgo de muerte calculado no reun&#237;a criterios para emitir una se&#241;al&#46; Entre las tromboembolias s&#243;lo se pudieron evaluar 31 casos&#44; de los cuales 28 ten&#237;an previamente factores de riesgo conocidos&#46; Respecto al SGB&#44; se estim&#243; un riesgo relativo de 0&#44;3 por 100&#46;000 personas-a&#241;o insuficiente tambi&#233;n para emitir una se&#241;al&#46; Recientemente se han publicado tambi&#233;n los resultados de seguridad en grupos de mujeres de mayor edad&#44; hasta los 45 y los 55 a&#241;os para Gardasil<span class="elsevierStyleSup">&#174;162</span> y Cervarix&#174;163&#44; respectivamente&#44; sin que se encontraran grandes diferencias con los grupos de menor edad&#44; ni con el grupo comparador de placebo&#46; Es destacable que en uno de ellos se encontr&#243; un descenso en las notificaciones de efectos adversos&#44; tanto locales como sist&#233;micos&#44; seg&#250;n aumentaba la edad<span class="elsevierStyleSup">163</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="72v12n01-90021044fig30.jpg" alt="Tabla 2 - Reacciones adversas frente a Gardasil&#174; notificadas de forma m&#225;s frecuente al VAERS de Estados Unidos&#46; Per&#237;odo junio 2006-diciembre 2008161"></img></p><p class="elsevierStylePara">Otro de los pa&#237;ses que m&#225;s tiempo lleva vacunando es Australia&#44; donde en agosto de 2009 se hab&#237;an administrado ya 5&#44;8 millones de dosis de Gardasil<span class="elsevierStyleSup">&#174;157</span>&#46; All&#237; se han notificado 1&#46;394 sospechas de reacciones adversas tras la vacunaci&#243;n&#44; la gran mayor&#237;a de ellas leves y habituales como las relacionadas con el lugar de inoculaci&#243;n&#46; Un 20&#37; se consideraron episodios &#34;psic&#243;genos&#34; &#40;mareo&#44; ataques de p&#225;nico y s&#237;ncopes&#41;&#46; Entre las graves&#44; se notificaron 126 reacciones urticariales y 13 anafil&#225;cticas&#44; la incidencia de estas &#250;ltimas se estim&#243; de 2&#44;5 por mill&#243;n de dosis<span class="elsevierStyleSup">157</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara">En 2008 se describi&#243; un caso de encefalomielitis aguda diseminada &#40;ADEM&#41;&#44; en el que los autores indicaban un potencial papel desencadenante de la vacuna frente al VPH<span class="elsevierStyleSup">164</span>&#46; En el a&#241;o 2009&#44; un art&#237;culo describi&#243; otro caso&#44; de curso cl&#237;nico muy agresivo&#44; asociado temporalmente con la vacuna<span class="elsevierStyleSup">165</span> y en otro m&#225;s se describieron 5 casos con enfermedades desmielinizantes&#44; aunque s&#243;lo 2 se iniciaron tras la vacunaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">166</span>&#46; Ninguno de los autores sugiere una relaci&#243;n causal&#44; aunque consideran que se debe descartar que la vacuna pudiese desencadenar o influir en la naturaleza o gravedad de la inflamaci&#243;n del sistema nervioso central y que&#44; pese a que no se deben modificar las actuales recomendaciones&#44; ni siquiera en pacientes con enfermedades neurol&#243;gicas previas&#44; instan a realizar estudios que aporten datos m&#225;s significativos en este tipo de pacientes&#46; El sistema de farmacovigilancia de Australia ha calculado que la incidencia de alteraciones desmielinizantes no es mayor de la esperada por el azar<span class="elsevierStyleSup">157</span>&#46; Por su parte&#44; los expertos de la OMS analizaron los resultados de estos estudios y no encontraron evidencias convincentes que apoyasen una asociaci&#243;n entre las enfermedades desmielinizantes y la vacuna frente al VPH<span class="elsevierStyleSup">167</span>&#46; Ser&#237;a interesante conocer hasta qu&#233; punto estos casos de encefalopat&#237;a se pueden asociar a otra causa que no sea una vacuna&#44; tal como ya se ha indicado para muchas reacciones neurol&#243;gicas que se asociaban a la vacuna frente a la tos ferina<span class="elsevierStyleSup">168</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las conclusiones de seguridad en grupos especiales son m&#225;s dif&#237;ciles de obtener&#44; por haber menos datos disponibles&#46; No obstante&#44; en mujeres embarazadas &#8212;aunque se debe evitar la vacunaci&#243;n&#8212; no se han asociado reacciones adversas en aqu&#233;llas que fueron vacunadas de forma inadvertida&#44; al igual que ocurre con madres en lactancia &#40;estos datos s&#243;lo est&#225;n disponibles para Gardasil<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#41;<span class="elsevierStyleSup">169</span>&#46; Respecto a pacientes inmunodeprimidas tampoco hay datos suficientes para sacar conclusiones&#59; no obstante&#44; en pacientes con infecci&#243;n por el VIH&#44; por ejemplo&#44; donde el beneficio puede ser especialmente grande &#8212;debido a su mayor riesgo de enfermedades relacionadas con la infecci&#243;n por el VPH&#8212;&#44; no se debe demorar su administraci&#243;n y ni tan siquiera est&#225; recomendada la realizaci&#243;n de un test frente a VIH previo a la vacunaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">169</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En Espa&#241;a en febrero de 2009 se produjeron en la Comunidad Valenciana dos casos de &#34;convulsiones&#34; en adolescentes&#44; tras la administraci&#243;n de la segunda dosis a las pocas horas de ser vacunadas&#44; que despertaron un gran inter&#233;s y seguimiento por parte de los medios de comunicaci&#243;n&#46; Las dos adolescentes vacunadas desarrollaron un cuadro de s&#237;ncope acompa&#241;ado de movimientos tonicocl&#243;nicos que pueden semejarse a las convulsiones&#44; que requirieron ingreso hospitalario&#46; Estos casos supusieron una crisis en salud p&#250;blica por su excesivo impacto medi&#225;tico&#44; y entre otras medidas se adopt&#243; la inmovilizaci&#243;n del lote de vacuna como medida de precauci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">170</span> en toda Espa&#241;a&#44; y en algunos pa&#237;ses donde tambi&#233;n se hab&#237;a distribuido el lote implicado&#46; </p><p class="elsevierStylePara">Las dudas en la poblaci&#243;n sobre su seguridad provocaron un descenso de las coberturas vacunales&#44; en especial la segunda y la tercera dosis en la Comunidad Valenciana<span class="elsevierStyleSup">171</span> &#40;figs&#46; 29A y 29B&#41;&#44; y el cambio de estrategia vacunal&#44; pues desde ese momento s&#243;lo se est&#225; vacunando en centros de salud y no en centros escolares&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><img src="72v12n01-90021044fig31.jpg" alt="Figura 29A - Coberturas vacunales en la Comunidad Valenciana&#46; Cohorte de adolescentes nacidas en el a&#241;o 1994&#46;"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Figura 29A - Coberturas vacunales en la Comunidad Valenciana&#46; Cohorte de adolescentes nacidas en el a&#241;o 1994&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara"><img src="72v12n01-90021044fig32.jpg" alt="Figura 29B - Coberturas vacunales en la Comunidad Valenciana&#46; Cohorte de adolescentes nacidas en el a&#241;o 1995&#46;"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Figura 29B - Coberturas vacunales en la Comunidad Valenciana&#46; Cohorte de adolescentes nacidas en el a&#241;o 1995&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara">Hasta ese momento se hab&#237;an distribuido 1&#46;146&#46;000 dosis y el Sistema Espa&#241;ol de Farmacovigilancia hab&#237;a registrado 103 notificaciones de sospechas de reacciones adversas asociadas a la vacuna&#44; de las cuales 35 se consideraron graves&#46; Entre ellas se detectaron un total de 5 casos de convulsiones&#44; dos de ellas eran conocidas y consecuencia de un s&#237;ncope&#44; uno ten&#237;a antecedentes de alteraciones neurol&#243;gicas y los otros 2 eran los casos que por su repercusi&#243;n medi&#225;tica despertaron la alarma<span class="elsevierStyleSup">170</span>&#46; Entre otras medidas&#44; la AEMPS form&#243; un Comit&#233; de Expertos para examinar todos los casos comunicados y evaluar en mayor profundidad los 2 &#250;ltimos&#46; Entre las conclusiones alcanzadas respecto a los cuadros cl&#237;nicos de las adolescentes&#44; se encontraban que las caracter&#237;sticas cl&#237;nicas y la ausencia de signos el&#233;ctricos&#44; de neuroimagen y anal&#237;ticos indicaban que los episodios parox&#237;sticos no se correspond&#237;an con una enfermedad o lesi&#243;n neurol&#243;gica&#44; cardiol&#243;gica o sist&#233;mica&#59; que la estrecha asociaci&#243;n temporal puede indicar un papel precipitante&#44; pero en ning&#250;n caso hay pruebas que apoyen una relaci&#243;n biol&#243;gica con la vacuna&#59; que la AEMPS y la EMEA descartan los defectos de calidad del lote administrado&#44; lo cual&#44; a su vez&#44; es coherente con el hecho epidemiol&#243;gico de que no se hayan detectado ni en Espa&#241;a ni en la Uni&#243;n Europea casos con un patr&#243;n cl&#237;nico similar a los dos casos de Valencia&#44; a pesar de haberse distribuido decenas de miles de dosis del mismo lote&#44; y&#44; finalmente&#44; que los equipos m&#233;dicos actuaron de forma correcta en todo momento<span class="elsevierStyleSup">172</span>&#46; Estas agencias consideraron que no se ha encontrado ninguna prueba que apoye una relaci&#243;n biol&#243;gica con la vacuna&#46; Por otro lado&#44; respecto a la evaluaci&#243;n de las vacunas frente al VPH y las notificaciones de convulsiones&#44; concluyen que puede existir asociaci&#243;n entre la vacuna y los s&#237;ncopes &#40;sin mayor incidencia que otras vacunas que se administran en la adolescencia&#41; y que &#233;stos pueden provocar movimientos musculares que semejan convulsiones&#46; No obstante&#44; no encontraron evidencias cient&#237;ficas de que las vacunas frente al VPH aumenten el riesgo de convulsiones&#44; por lo que&#44; junto a la ausencia de una base biol&#243;gica&#44; &#34;hace muy improbable que dichos cuadros puedan considerarse como reacciones adversas a ellas&#34; y&#44; por consiguiente&#44; &#34;la relaci&#243;n beneficio-riesgo de las vacunas frente al VPH no ha experimentado variaci&#243;n y sigue siendo favorable&#34;<span class="elsevierStyleSup">172</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">A consecuencia de un informe de la AEMPS&#44; la EMEA tambi&#233;n revis&#243; exhaustivamente los casos de ambas adolescentes y tampoco encontr&#243; asociaci&#243;n con la vacunaci&#243;n&#46; Recomend&#243; continuar con la vacunaci&#243;n en los pa&#237;ses miembros que la han implementado en sus calendarios y record&#243; que los beneficios de esta vacuna sobrepasan con creces su riesgo<span class="elsevierStyleSup">173</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En abril de 2009 la OMS public&#243; su posicionamiento respecto a la vacuna frente al VPH&#44; tras revisar todos los aspectos relativos a ella<span class="elsevierStyleSup">167</span>&#46; En materia de reactogenicidad se evaluaron tanto los estudios poscomercializaci&#243;n y los datos de los sistemas de farmacovigilancia&#44; especialmente los de Estados Unidos sobre Gardasil<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#46; Los expertos de la OMS no encontraron diferencias con respecto a los ensayos previos a su comercializaci&#243;n ni evidencia alguna de relaci&#243;n de causalidad con efectos adversos sist&#233;micos graves<span class="elsevierStyleSup">167&#44;169</span>&#46; Concluyen que las dos vacunas disponibles tienen un buen perfil de seguridad y se reafirman en el informe previo de su Comit&#233; Asesor General de Seguridad en Vacunas de diciembre de 2008 &#8212;donde se revisaron exhaustivamente los casos de anafilaxia y de s&#237;ncope&#44; entre otros&#8212;&#44; en el cual recomendaban que las precauciones habituales de cualquier vacuna son suficientes tambi&#233;n para las vacunas frente al VPH<span class="elsevierStyleSup">169</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">Puntos clave </span></span></p><p class="elsevierStylePara">&#8212; Las vacunas frente al virus del papiloma humano se mostraron muy seguras en los ensayos cl&#237;nicos&#46; Los estudios poscomercializaci&#243;n&#44; con millones de dosis administradas&#44; llamaron la atenci&#243;n sobre la elevada notificaci&#243;n de casos de s&#237;ncope vasovagal entre las chicas vacunadas&#44; pero no se encontr&#243; un riesgo suficientemente alto para emitir se&#241;ales de farmacovigilancia respecto a efectos adversos graves&#46; </p><p class="elsevierStylePara">&#8212; En febrero de 2009 se produjeron 2 casos de convulsiones en adolescentes pr&#243;ximos geogr&#225;ficamente y asociados temporalmente con la administraci&#243;n de la vacuna&#44; y cuyo amplio seguimiento medi&#225;tico supuso una crisis en salud p&#250;blica&#46; Finalmente&#44; tras el estudio por los expertos&#44; se descart&#243; que el estatus epil&#233;ptico con mioclon&#237;as que presentaban las vacunadas tuviera relaci&#243;n biol&#243;gica con la vacuna&#46; </p><p class="elsevierStylePara">&#8212; Los distintos estudios puestos en marcha&#44; no s&#243;lo por la AEMPS&#44; sino tambi&#233;n por la propia EMEA&#44; con los datos de varios sistemas de farmacovigilancia&#44; no han logrado encontrar asociaci&#243;n entre la vacunaci&#243;n y las convulsiones&#44; aunque s&#237; con los s&#237;ncopes que en ocasiones pueden asemejarse&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Glosario </span><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">Acontecimiento adverso </span></span></p><p class="elsevierStylePara">Reacci&#243;n no deseada que tiene lugar tras administrar una vacuna y que puede guardar o no relaci&#243;n con ella&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">Adyuvante </span></span></p><p class="elsevierStylePara">Sustancia a&#241;adida&#44; a veces&#44; a una vacuna para mejorar la respuesta inmunitaria&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">Agudo&#47;a </span></span></p><p class="elsevierStylePara">Cualquier enfermedad que sea grave y de inicio repentino&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">Anafilaxia </span></span></p><p class="elsevierStylePara">Reacci&#243;n al&#233;rgica brusca y grave que produce bajada de la presi&#243;n arterial con p&#233;rdida de conciencia e&#44; incluso&#44; puede llegar a producir la muerte si no se trata a tiempo&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">Antig&#233;nico </span></span></p><p class="elsevierStylePara">Capaz de provocar una respuesta inmunitaria o de reaccionar con determinados anticuerpos&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">Ant&#237;geno </span></span></p><p class="elsevierStylePara">Mol&#233;cula de un microorganismo que lo identifica como agente extra&#241;o al organismo &#40;distinto a los componentes habituales&#41; estimulando al sistema inmune a atacarlo&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">Atenuaci&#243;n </span></span></p><p class="elsevierStylePara">Proceso por el que se modifica un virus o una bacteria para reducir su capacidad de producir enfermedad sin disminuir su habilidad para inducir respuesta inmunol&#243;gica&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">Bacteria </span></span></p><p class="elsevierStylePara">Microorganismo compuesto por una &#250;nica c&#233;lula&#44; de tama&#241;o menor que una c&#233;lula humana&#44; pero mayor que un virus&#44; que forma colonias y vive en el medio ambiente&#44; plantas y animales&#44; y que en ocasiones puede producir enfermedades infecciosas&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">Brote </span></span></p><p class="elsevierStylePara">N&#250;mero anormalmente elevado de casos de enfermedad que se presentan en torno al mismo tiempo y en la misma zona&#46; Las personas van enfermando por contagio de una misma fuente o unos de otros&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">Contagioso </span></span></p><p class="elsevierStylePara">Capaz de transmitir una enfermedad a otras personas&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">Contraindicaci&#243;n </span></span></p><p class="elsevierStylePara">Raz&#243;n por la que una vacuna no debe administrarse&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">Cr&#243;nico&#47;a </span></span></p><p class="elsevierStylePara">Enfermedad con frecuentes reca&#237;das o prolongada en el tiempo&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">Encefalitis </span></span></p><p class="elsevierStylePara">Inflamaci&#243;n del cerebro&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">Encefalopat&#237;a </span></span></p><p class="elsevierStylePara">T&#233;rmino para describir varias enfermedades que afectan al cerebro&#44; incluida la encefalitis&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">Endemia </span></span></p><p class="elsevierStylePara">Infecciones end&#233;micas son las presentes de forma habitual en la comunidad&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">Ensayo cl&#237;nico </span></span></p><p class="elsevierStylePara">Estudio experimental para determinar la eficacia y la seguridad de una vacuna en humanos&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">Ensayo precl&#237;nico </span></span></p><p class="elsevierStylePara">Pruebas de laboratorio necesarias para probar una vacuna antes de administrarla en humanos en un ensayo cl&#237;nico&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">Epidemia </span></span></p><p class="elsevierStylePara">Infecciones epid&#233;micas son las que se diseminan r&#225;pidamente en una comunidad&#44; ciudad o&#44; incluso&#44; pa&#237;s&#46; Las peque&#241;as epidemias son llamadas con frecuencia brotes&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">Exposici&#243;n </span></span></p><p class="elsevierStylePara">Contacto con los microorganismos que producen la enfermedad infecciosa&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">Hepatitis </span></span></p><p class="elsevierStylePara">Inflamaci&#243;n del h&#237;gado&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">Inactivaci&#243;n </span></span></p><p class="elsevierStylePara">Proceso por el que mueren virus o bacterias completas mediante sustancias qu&#237;micas o calor&#44; para poder utilizarlas en algunas vacunas&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">Infecci&#243;n </span></span></p><p class="elsevierStylePara">Se produce cuando un microorganismo invade el organismo&#44; si este es incapaz de luchar contra ella producir&#225; enfermedad&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">Inflamaci&#243;n </span></span></p><p class="elsevierStylePara">Respuesta del sistema inmunitario a la infecci&#243;n&#44; irritaci&#243;n u otra lesi&#243;n&#44; que suele producir enrojecimiento&#44; calor&#44; hinchaz&#243;n y dolor en la zona afectada&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">Inmune </span></span></p><p class="elsevierStylePara">Que tiene inmunidad&#46; Lo contrario es susceptible&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">Inmunidad </span></span></p><p class="elsevierStylePara">Protecci&#243;n frente a la enfermedad&#44; aunque se est&#233; expuesto a ella por la habilidad del organismo para resistir o luchar contra ciertas infecciones&#46; Esta protecci&#243;n se puede adquirir de forma natural&#44; tras sufrir la enfermedad o entrar en contacto con el agente causante&#44; o de forma artificial&#44; tras ser vacunado contra ella&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">Inmunidad colectiva o de grupo </span></span></p><p class="elsevierStylePara">Resistencia frente a una infecci&#243;n conseguida al evitar el contacto con el agente cuando un n&#250;mero determinado de personas est&#225;n vacunadas frente a la infecci&#243;n&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">Inmunizaci&#243;n </span></span></p><p class="elsevierStylePara">Proceso de inducci&#243;n de inmunidad frente a un agente infeccioso mediante la administraci&#243;n de una vacuna&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">Inmunodepresi&#243;n </span></span></p><p class="elsevierStylePara">Situaci&#243;n en la que el sistema inmunitario est&#225; debilitado o no funciona correctamente&#44; bien por una enfermedad o por la administraci&#243;n de un agente farmacol&#243;gico&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">Inmunodepresor </span></span></p><p class="elsevierStylePara">Que produce inmunodepresi&#243;n&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">Inyecci&#243;n intrad&#233;rmica </span></span></p><p class="elsevierStylePara">Inyecci&#243;n en las capas superficiales de la piel&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">Inyecci&#243;n intramuscular </span></span></p><p class="elsevierStylePara">Inyecci&#243;n en el interior del m&#250;sculo&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">Inyecci&#243;n subcut&#225;nea </span></span></p><p class="elsevierStylePara">Inyecci&#243;n en la grasa bajo la piel inmediatamente antes del m&#250;sculo&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">Meningitis </span></span></p><p class="elsevierStylePara">Inflamaci&#243;n de las membranas que recubren el cerebro o la m&#233;dula espinal&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">Microbio </span></span></p><p class="elsevierStylePara">Organismo microsc&#243;pico&#46; Microorganismo&#46; Incluyen bacterias&#44; virus&#44; hongos y c&#233;lulas simples de plantas y animales&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">Pandemia </span></span></p><p class="elsevierStylePara">Epidemia que se produce a nivel mundial&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">Polivalente </span></span></p><p class="elsevierStylePara">Vacuna combinada que contiene m&#225;s de un ant&#237;geno protegiendo frente a m&#225;s de una enfermedad&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">Portador </span></span></p><p class="elsevierStylePara">Persona que experimenta una infecci&#243;n&#44; que puede durar a&#241;os y seguir activa&#44; y transmitirse a otras personas&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">Sistema inmunitario </span></span></p><p class="elsevierStylePara">Conjunto de c&#233;lulas y tejidos especializados en proteger al organismo de la infecci&#243;n&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">Susceptible </span></span></p><p class="elsevierStylePara">Vulnerable a una enfermedad&#46; T&#233;rmino contrario a inmune&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">Toxina </span></span></p><p class="elsevierStylePara">Agente producido por bacterias y plantas habitualmente muy da&#241;ino para las c&#233;lulas&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">Toxoide </span></span></p><p class="elsevierStylePara">Toxinas tratadas qu&#237;micamente&#44; por calor o irradiaci&#243;n&#44; que pierde su capacidad para producir enfermedad&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">Transmisi&#243;n </span></span></p><p class="elsevierStylePara">Forma en que una enfermedad infecciosa pasa o se contagia de una persona a otra&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">Vacuna </span></span></p><p class="elsevierStylePara">Producto obtenido de extractos de microorganismos muertos o vivos debilitados para estimular una respuesta inmune que proteja frente a la infecci&#243;n&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">Vacunaci&#243;n </span></span></p><p class="elsevierStylePara">Administraci&#243;n de una vacuna&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">Virulencia </span></span></p><p class="elsevierStylePara">Capacidad para producir enfermedad&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">Virus </span></span></p><p class="elsevierStylePara">Microorganismo de peque&#241;o tama&#241;o&#44; menor que una bacteria&#44; que puede producir infecci&#243;n&#46; Para poder crecer y reproducirse necesitan infectar una c&#233;lula viva y utilizar su maquinaria&#46; Pueden producir muchas enfermedades&#44; pudiendo mutar&#44; o cambiar&#44; en cada persona infectada&#44; resultando m&#225;s dif&#237;cil su tratamiento&#46; </p><hr></hr><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Correspondencia&#58; </span>Dr&#46; J&#46;J&#46; Picazo&#46;<br></br> Correo electr&#243;nico&#58; <a href="mailto&#58;jpicazo&#64;microb&#46;net" class="elsevierStyleCrossRefs">jpicazo&#64;microb&#46;net</a></p><p class="elsevierStylePara"> &#42;Coordinador&#46;</p>"
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