El lupus eritematoso (LE) es una enfermedad autoimmune cuyo espectro clínico es amplio y heterogéneo, tanto en lo que hace referencia a la semiología como al pronóstico. En un extremo se encuentran aquellos pacientes que desarrollan manifestaciones potencialmente letales cumpliendo criterios de lupus eritematoso sistémico (LES) y en el otro, los pacientes con lupus eritematoso cutáneo (LEC), que presentan únicamente manifestaciones cutáneas sin complicaciones en otros órganos. En este caso, el riesgo para la vida del paciente es mínimo pero no debe olvidarse la morbilidad que las lesiones cutáneas de LE pueden ocasionar por su extensión, cronicidad, riesgo de cicatrices y desfiguramiento de la apariencia física. Por otra parte, la existencia de lesiones de LEC no excluye la posibilidad de que el paciente pueda desarrollar enfermedad sistémica en algún momento de su evolución.

Las lesiones cutáneas del LE constituyen una de las manifestaciones más visibles y frecuentes de esta enfermedad. Estas lesiones muestran una gran variabilidad, tanto en su expresión clínica como microscópica, lo que confiere cierta dificultad a la hora de clasificarlas y facilita el uso de una prolífica terminología, en muchas ocasiones, mal aplicada(1). En la tabla I se recoge una propuesta personal de su clasificación que se basa en la experiencia propia y la extraída de la literatura(1,2). En un primer grupo se englobarían todas aquellas lesiones cutáneas específicas de la enfermedad que traducen, desde el punto de vista microscópico, la presencia de una dermatitis de la interfase como cambio más prominente. Cualquiera de estas lesiones permiten establecer por sí mismas el diagnóstico de lupus eritematoso y se identifican bajo el término genérico de lupus eritematoso cutáneo (LEC). A su vez, en el LEC se distinguen tres subgrupos importantes -el lupus eritematoso cutáneo crónico (LECC), el lupus eritematoso cutáneo subagudo (LECS) y el lupus eritematoso cutáneo agudo (LECA)-que se definen por las características clínicas y evolutivas de las lesiones cutáneas; dentro de cada sub- grupo se identifican distintas variantes. Un segundo grupo está constituido por un número amplio de lesiones cutáneas muy polimorfas, que no son exclusivas del LE ya que pueden verse en el contexto de otras enfermedades autoinmunes, y no permiten por sí solas establecer el diagnóstico de LE. Se engloban bajo el término genérico de lesiones cutáneas inespecíficas y en la microscopia de las mismas no es posible observar una dermatitis de la interfase como es característico en las lesiones cutáneas específicas del primer grupo. Finalmente, consideraremos un tercer grupo provisional de lesiones cutáneas de difícil clasificación, entendiendo como tal aquéllas lesiones para las que no existe, hasta el momento, unanimidad a la hora de decidir en cuál de los grupos anteriores deberían incluirse. En esta revisión nos centraremos en la descripción de las lesiones cutáneas específicas y de alguna de las entidades incluida en este último grupo que nos parece de mayor interés.

El LE es una enfermedad multisistémica que puede afectar a varios órganos o localizarse exclusivamente en la piel. Su etiopatogenia es compleja y se ve influenciada por factores genéticos, ambientales y hormonales. Por otra parte, los mecanismos patogénicos que inducen la lesión de uno u otro órgano probablemente no sean idénticos.

Por lo que respecta a las manifestaciones cutáneas del LE, la fotosensibilidad tiene un papel central en la etiopatogenia. Por otro lado, la luz solar, además de provocar dichas lesiones, es posible que también pueda jugar un papel como desencadenante de las manifestaciones sistémicas del LES(3,4). Los mecanismos que median entre la exposición a la radiación ultravioleta (RUV) y la aparición de lesiones no han sido aún completamente dilucidados, aunque se ha avanzado sustancialmente en su conocimiento. Los principales eventos que podrían intervenir en el mecanismo patogénico de las lesiones cutáneas de LE se representan en la figura 1.

Figura 1.

Principales eventos que podrían intervenir en el mecanismo patogénico de las lesiones cutáneas de LE.

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De forma general, la RUV a dosis intermedias o altas conduce a la liberación por parte de las células epidérmicas de citocinas como el TNF-α y la IL-1 que a su vez desencadenan la síntesis de otras citocinas proinflamatorias. Esto conlleva la activación de los linfocitos y la expresión de moléculas de adhesión en las células endoteliales y los queratinocitos (p.e. ICAM- 1)(5). Por otra parte, la RUV induce la apoptosis de los queratinocitos y la expresión de autoantígenos en su superficie(6).

En condiciones normales, las células apoptóticas son eliminadas de forma rápida del organismo para evitar la liberación de las enzimas intracelulares y la exposición de autoantígenos. Posibles anomalías en la eliminación de las células apoptóticas han adquirido relevancia como posible origen de las manifestaciones en el LE, tanto en el LES como en el LEC(7,8). De esta forma, la RUV, a través de la apoptosis celular que provoca en los queratinocitos, sería el principal desencadenante de las lesiones cutáneas. No obstante, no está claro si el fallo radica en un déficit en los mecanismos de eliminación de las células apoptóticas con el consiguiente acumulo de las mismas(9), o en una eliminación "inflamatoria"(10,11). Por otra parte, no se conoce el motivo por el cual los pacientes con LE presentarían esta anomalía en estos mecanismos de eliminación de las células apoptóticas o de la respuesta inflamatoria. Si bien en el LES existen alteraciones que lo podrían justificar, como el déficit en el sistema del complemento(12), éste no se da en la gran mayoría de casos de LE con afectación exclusivamente cutánea.

En cualquier caso, parece evidente el papel de las células apoptóticas como iniciadoras de la respuesta autoinmune. Como consecuencia de los déficits en su procesamiento, las células apoptóticas sufren una necrosis secundaria y se desencadenan estímulos proinflamatorios. Este proceso conduce a la exposición de autoantígenos en la superficie celular(7,13), los cuales a su vez sufren modificaciones durante la apoptosis (oxidación, fosforilación o citrulinación) que los hacen más inmunogénicos(14). La unión de autoanticuerpos a estos antígenos daría lugar a una respuesta inflamatoria y la consiguiente producción de citocinas(13,15,16). De estos autoanticuerpos, los anti-Ro son los más conocidos y han sido los más estudiados en relación a la fotosensibilidad. Se ha demostrado que la RUV puede inducir la expresión de antígenos Ro/SS-A en la superficie celular(17) y la posterior unión de los anticuerpos anti-Ro a la superficie de los queratinocitos(18,19). Por otro lado, es bien conocida la relación entre la presencia del anticuerpo anti- Ro en la sangre periférica y el desarrollo de enfermedad, fundamentalmente cutánea y cardiaca, en el lupus neonatal como consecuencia del paso transplacentario de anti-Ro desde una madre portadora al feto(20). No obstante, no se ha podido demostrar in vivo en los pacientes con LE una relación directa entre la presencia de estos anticuerpos y la fotosensibilidad, por lo que el papel de estos autoanticuerpos sigue siendo un tema controvertido(21). Además, como se mencionará más adelante, no todos los pacientes con lesiones cutáneas de LE, en especial las formas de LECC y lupus eritematoso tumidus (LET) (Tabla I), se asocian a la presencia de autoanticuerpos en sangre. De hecho, esto es así tan sólo en el LES y el LECS y, por tanto, sería en estas formas donde la participación de los autoanticuerpos, al menos de los que se conocen hasta el momento actual, podría jugar un papel en el desarrollo de la enfermedad.

No obstante, la RUV genera respuestas proinflamatorias por mecanismos alternativos a la unión de los autoanticuerpos a las células. La RUV puede inducir la producción de quimiocinas por parte de los queratinocitos (CCL5, CCL20, CCL22 y CXCL8), además de IL-1 y TNF- α. Por otra parte, de forma secundaria a su apoptosis, las células de la capa basal epidérmica liberan quimiocinas homeostásicas (CCL27) hacia la dermis. Todas estas quimiocinas constituyen probablemente la señal para el reclutamiento de los primeros linfocitos T, productores de interferón γ, y células dendríticas plasmacitoides (CDp), a su vez productoras de interferón α(22).

Las CDp constituyen un tipo de precursor de las células dendríticas cuya función principal es la secreción de grandes cantidades de interferón tipo I (interferón α y β)(23) en respuesta a las infecciones virales. Estas células reconocen el DNA o RNA viral a través de unos receptores endosómicos llamados TLR7 y 9(24). Estudios recientes han demostrado que las CDp también tienen un papel central en la fisiopatología del LE. Se ha demostrado su presencia en las lesiones cutáneas de LE, tanto de pacientes con lesiones cutáneas exclusivamente(22,25–27) como de pacientes con lesiones cutáneas y enfermedad sistémica (LES)(22,25,26,28). De la misma manera, los niveles de interferón α se encuentran elevados en la sangre periférica de los pacientes con LES(29) y en la piel se ha encontrado aumentada la expresión de MxA, una proteína que es inducida por el interferón α(26–28). El interferón α, junto con el interferón γ producido por los linfocitos T, induce la producción de una serie de quimiocinas (CXCL 9, 10 y 11) por parte de las células estructurales de la piel (queratinocitos, células endoteliales y fibroblastos), que a su vez atraen a más linfocitos T y CDp. De esta manera se establecería un sistema de amplificación de la respuesta inflamatoria(22).

Sin embargo, dentro de esta hipótesis queda una pregunta importante por resolver, que es cómo se activan las CDp. Se ha propuesto que en los pacientes con LES se formarían inmunocomplejos que serían internalizados en las CDp a través del receptor FcγRIIa y, de esta manera, se unirían al receptor TLR intracelular(30). Se ha demostrado también que las células apoptóticas y necróticas liberan material que, unido a IgG de pacientes con LES, induce la producción de interferón α por las CDp(31). Pero una vez más este mecanismo no es extrapolable a las formas de LEC que cursan sin autoanticuerpos en sangre como el LECC o el LET. En este sentido, se ha propuesto en el LEC(32) un mecanismo de activación de las CDp similar al descrito por Lande et al.(33) en la psoriasis. Estos autores identificaron un péptido antimicrobiano llamado LL37 capaz de formar complejos con DNA autólogo que son internalizados en las CDp para activar el receptor TLR 9(33).

En cuanto al LET, se han publicado hasta la fecha dos estudios dirigidos a investigar el papel de estas células. Obermoser et al.(34) hallaron CDp, interferón α y MxA tanto en lesiones espontáneas como en lesiones fotoprovocadas de forma experimental, con una disposición perivascular y perianexial, en concordancia con la localización del infiltrado inflamatorio en el LET. Muy interesantes han sido también los resultados obtenidos por Wackernagel et al.(35). Estos autores observaron la presencia de CDp en varias formas de LEC, incluyendo el LET, y su ausencia en las lesiones de erupción polimorfa lumínica (EPL) (ver más adelante), lo que apoyaría por un lado, la existencia de mecanismos patogénicos completamente diferentes en ambas entidades (LET y EPL) y, por otro, el origen lúpico del LET, un aspecto clave que, como se comentará más tarde, ha sido cuestionado por algunos autores.

El LEC puede constituir la única manifestación clínica de la enfermedad. Sin embargo, se debe tener siempre en cuenta que en cualquier momento pueden aparecer síntomas de enfermedad visceral. El riesgo de que ello ocurra es muy variable y depende del tipo de lesión cutánea que el paciente desarrolle. En el LECC las complicaciones viscerales son raras; sólo entre un 5 y 10% de los pacientes pueden en algún momento cumplir 4 o más de los criterios de la AAR para el diagnóstico de LES y, en general, éstos son los pacientes que desarrollan lesiones extensas de LECC (LECC generalizado). En el LECS, alrededor del 50% de los enfermos cumplen estos 4 criterios, lo que indica una mayor probabilidad de hallar afección visceral o trastornos inmunológicos acompañantes. Sin embargo, esta actividad visceral no suele ser grave y, en general, se manifiesta en forma de complicaciones músculoarticulares; sólo en el 10% de los casos cabe esperar complicaciones renales o neurológicas graves(61,76). En el LECA, las lesiones cutáneas constituyen, en general, una manifestación clínica más y con poca repercusión dentro de la constelación de síntomas que presentan los pacientes con afección sistémica y en la mayor parte de los casos se trata de pacientes con LES grave. En la figura 3 se representa de una forma gráfica el espectro de la actividad sistémica de un paciente con lesiones cutáneas de LE.

Figura 3.

Esquema que ilustra el riesgo de cada uno de los tipos de LEC para desarrollar enfermedad sistémica (LES).

(0.04MB).

La finalidad del tratamiento del LEC es, ante todo, mejorar la apariencia del paciente y prevenir el desarrollo de cicatrices, atrofia o trastornos de la pigmentación. Con el objeto de medir o cuantificar la actividad y las secuelas del LEC, así como la respuesta al tratamiento, recientemente se ha propuesto el sistema CLASI (del inglés, cutaneous lupus erythematosus disease area and severity index)(77).

Entre las recomendaciones generales, en primer lugar, es necesario excluir la posibilidad de que se trate de un LEC inducido por fármacos (ver en el apartado LECS). En segundo lugar, es importante recomendar a los pacientes fumadores con un LEC, que abandonen este hábito ya que el tabaco podría actuar como un agravante de las lesiones cutáneas o bien interferir en el mecanismo de acción de los fármacos antipalúdicos.

Los tres pilares del tratamiento del LEC son la fotoprotección, los corticoides tópicos y los antipalúdicos de síntesis(78,79). La fotosensibilidad es un fenómeno frecuente en los pacientes con LEC y los estudios de fotoprovocación han demostrado que el espectro de radiación ultravioleta (UV) capaz de desencadenar lesiones de LE incluye a los UVA, UVB y, a veces, la luz visible. Por tanto, el uso de fotoprotectores resulta fundamental en el tratamiento de estos pacientes y el fotoprotector ideal debería ser de amplio espectro y resistente al agua. Además, es importante recomendar otras medidas de fotoprotección como evitar la exposición solar entre las 10 de la mañana y las tres de la tarde, y utilizar prendas de vestir no excesivamente escotadas.

La aplicación tópica de corticoides resulta muy útil cuando las lesiones son escasas y están limitadas a una pequeña área de piel, como ocurre con frecuencia en el LECC y el LE túmido. Cuando las lesiones no responden al tratamiento tópico o, por su extensión, éste resulta insuficiente, el tratamiento sistémico de primera línea son los antipalúdicos de síntesis. Se pueden utilizar tres antipalúdicos: sulfato de hidroxicloroquina, fosfato de cloroquina y mepacrina (o quinacrina en USA). Dado que sulfato de hidroxicloroquina parece tener menos riesgo de toxicidad ocular respecto a fosfato de cloroquina, suele indicarse aquél como el de primera elección. Si en un plazo de 2–3 meses no se obtiene una respuesta favorable, puede substituirse por fosfato de cloroquina. Mepacrina o quinacrina, que no está comercializada en nuestro país, puede ser una alternativa en caso de falta de respuesta a los anteriores. No se aconseja su prescripción aislada sino en asociación con alguno de los otros dos antipalúdicos.

Los glucocorticoides orales resultan poco eficaces en el tratamiento del LECC y sólo tienen cierta utilidad en el tratamiento de las formas agudas e intensas del LECS, el

LECA y en las lesiones de vasculitis que pueden verse en un LE complicado. En caso de prescribirse es recomendable hacerlo junto con los antipalúdicos y a dosis bajas o intermedias. En general, debería evitarse el uso crónico de glucocorticoides orales o intramusculares a menos que sea necesaria su administración por la enfermedad sistémica. En cuanto a la posología, con el objeto de reducir al máximo el riesgo de retinopatía, se recomienda no sobrepasar las dosis de mantenimiento que corresponden a algo menos de 4 mg/kg/día de cloroquina y 6,5 mg/kg/día de hidroxicloroquina, calculando en relación al peso ideal, y siempre que la función renal y hepática del paciente sea normal.

El resto de fármacos propuestos en el tratamiento del LEC tienen una utilidad limitada(80). El acitretino, un retinoide oral, puede ser eficaz en los pacientes que desarrollan un LECC hipertrófico o cuando las lesiones asientan en las palmas y las plantas(81). La talidomida se ha demostrado, en diversos estudios abiertos, que resulta altamente eficaz en el tratamiento del LEC, pero es un fármaco teratogénico, los efectos secundarios son frecuentes y la recaída tras dejar el fármaco la norma(82). La lenalidomida, un derivado de talidomida con menos efectos secundarios, sobre todo neurológicos, podría ser una alternativa. Los agentes inmunosupresores se han descrito útiles en el tratamiento del LEC recalcitrante. La azatioprina es uno de los más utilizados, pero quizás metotrexato y micofenolato mofetilo sean de los más beneficioso . Respecto a los fármacos biológicos existe muy escasa experiencia en el tratamiento del LEC y, por el momento, ninguno de ellos ha demostrado eficacia y seguridad en esta enfermedad.

Aunque desde un punto de vista general algunos de los mecanismos etipoatogénicos del LE han sido ampliamente estudiados, es posible que existan modificaciones en estos mecanismos patogénicos que contribuyan a la inducción de lesiones en uno u otro órgano. La definición precisa de estos mecanismos así como de los componentes celulares responsables en cada caso contribuirán sin duda a un mejor diagnóstico y tratamiento de cada una de las entidades enunciadas.