En varones sanos, la edad avanzada se acompaña de modificaciones de la composición corporal; la masa grasa aumenta desde el 22% de los jóvenes hasta el 30%, mientras que la masa libre de grasa disminuye un 30%77. Variaciones similares se han observado en varones con hipogonadismo comparándolos con grupos eugonadales de la misma edad y con el mismo IMC78, lo que indica que estos cambios puedan estar relacionados con las concentraciones de andrógenos78. Numerosos trabajos79-86 parecen probar una relación entre las bajas concentraciones de testosterona y la disminución de masa muscular (sarcopenia), la fuerza de contracción muscular, la resistencia y la capacidad física del individuo, así como el aumento de la masa grasa, especialmente de la grasa visceral o intraabdominal, con alteración, en definitiva, de la composición corporal; la acumulación de grasa favorecería el sobrepeso y la obesidad. Por el contrario, la TRT revierte estas alteraciones87-92 y consigue una reducción del 6% de la masa grasa y un incremento de un 3-4% de la masa magra y la densidad mineral ósea, según se deduce del metaanálisis de Isidori et al92.

Las bajas concentraciones de testosterona se asocian a disminución de la densidad mineral ósea, por mayor reabsorción ósea, y a mayor riesgo de caídas y fracturas86,93-96. La TRT mejora la densidad mineral ósea 89,92,97-105.

Ya se ha mencionado la mayor frecuencia de hipogonadismo entre los pacientes diabéticos23-25. Las concentraciones bajas de testosterona y SHBG se encuentran no sólo en diabéticos tipo 2, sino también en prediabéticos, de forma que constituyen un factor predictor independiente para el síndrome metabólico y para la diabetes mellitus tipo 2 en varones de mediana edad106,107. Otros autores108-110 insisten en la relación de las bajas concentraciones de testosterona con el aumento de resistencia a la insulina y la alteración de tolerancia a la glucosa, motivados por la disminución de la masa muscular, el aumento de grasa en depósitos intraabdominales (obesidad superior) y aumento de la producción y el metabolismo de los glucocorticoides. En el mismo sentido, algunos trabajos controlados y aleatorizados han mostrado una mejoría en la sensibilidad a la insulina por acción de la TRT111,112, aunque esto no ha sucedido en todos los casos113. Las concentraciones séricas de testosterona se correlacionan negativamente con las de triglicéridos y con la dislipemia114,115, mientras que la TRT disminuye el colesterol de las lipoproteínas de baja densidad (cLDL) y aumenta el de las lipoproteínas de alta densidad (cHDL)116,117.

La testosterona favorece la eritropoyesis y estimula directamente la producción de eritropoyetina en los riñones118. Por eso es frecuente una discreta anemia en los varones de edad avanzada con disminución de concentraciones séricas de testosterona y pueden beneficiarse de la TRT119. Por la misma razón, el exceso de testosterona puede conducir a eritrocitosis120, y por ello en las recomendaciones de ISA, ISSAM y EAU7,53 se establecen medidas de determinación de la hemoglobina, previa al tratamiento y durante la monitorización.

El síndrome de HIT se acompaña de alteraciones en piel y en vello corporal121,122. En un estudio llevado a cabo en varones mayores de 50 años y con bajas concentraciones séricas de testosterona, se encontró una disminución del vello púbico en el 70% y del vello axilar en el 55%123. El vello facial disminuye, con pelos más finos y necesidad de afeitado en plazos más dilatados.

La testosterona parece influir de forma importante en el estado de ánimo y en las funciones cognitivas del individuo124. Síntomas de nerviosismo, irritabilidad, ansiedad, tristeza, cansancio e insomnio se han relacionado con bajas concentraciones de testosterona en varones de edad avanzada7 y en algunos estudios se ha comprobado su mejoría con la TRT125. También se ha asociado el déficit de testosterona con una mayor frecuencia de síndromes depresivos126,127 y la TRT se ha mostrado favorable en los cuadros de comienzo tardío128 y en depresiones rebeldes al tratamiento con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), pacientes en los que se daba una alta tasa de hipogonadismo129,130. De la misma manera, ciertas alteraciones de la memoria, la capacidad mental y la actividad intelectual se han puesto en relación con el descenso en los valores de testosterona sérica7,124,131,132. En estos casos el papel de la TRT no está bien dilucidado, pues según algunos estudios133,134, la TRT no alivia estas alteraciones, pero según otros sí mejora significativamente la cognición espacial135, la memoria espacial y verbal136 y el rendimiento en trabajos de memoria137. Por otra parte, las bajas concentraciones séricas de testosterona parecen facilitar la enfermedad de Alzheimer138,139 (tabla 2).

Fue desarrollado por Morley y Perry142 y se trata de un cuestionario autoaplicable muy simple que consta de 10 preguntas a las que se debe responder "sí" o "no". Las cuestiones hacen referencia a la percepción "presente o ausente" de la pérdida de libido (1.a), falta de energía vital (2.a), disminución de fuerza muscular (3.a), pérdida de estatura (4.a), disminución de ganas de vivir (5.a), sensación de tristeza y/o malhumor (6.a), disminución/pérdida de erecciones (7.a), disminución en la capacidad para los deportes (8.a), somnolencia tras la cena (9.a) y disminución de la capacidad de trabajo (10.a). Se considera positivo este test si se contesta afirmativamente a las preguntas 1.a y 7.a o al menos 3 de las restantes preguntas. Se adjunta a este documento un modelo de este cuestionario, como anexo 1. En un grupo de 316 médicos voluntarios canadienses, con edad media de tan sólo 52 (intervalo, 40–80) años, el cuestionario mostró una sensibilidad del 88% y una especificidad del 60% para identificar a los sujetos con bajas concentraciones de BT, definidas en este estudio por concentraciones<70ng/dl; con estas cifras resultó un 25% del grupo142. Legros et al143, utilizando una versión francesa de este cuestionario en 754 varones con una media de edad de 59,5 (50–70) años que estaban tomando parte en un cribado de cáncer de próstata y aceptaron voluntariamente una evaluación adicional para el síndrome de HIT, observaron una sensibilidad del 80% pero con una especificidad de tan sólo el 32% para identificar a individuos con FT por debajo del límite normal de los jóvenes (< 7ng/dl). Su baja especificidad incrementa los casos de falsos positivos, lo que se relaciona con síntomas depresivos144.

Propuesto por Heinemann et al145 y basado en la evaluación subjetiva de los síntomas, pretende cuantificar el síndrome de HIT; aunque no validado frente a las concentraciones séricas de andrógenos, ha demostrado ser una herramienta útil para el cribado de la deficiencia androgénica146. Consiste en 17 preguntas sobre síntomas relacionados con la deficiencia androgénica y, en caso de haberlos, valora la intensidad con una puntuación de 2 a 5 (1 punto en caso de que no los haya). Por encima de 37 puntos se estima que hay síntomas de hipogonadismo moderado y por encima de 50 se lo considera grave (se adjunta como anexo 2 un modelo de este cuestionario). Utilizando este test, T'Sjoen et al147 encontraron cierta correlación con las concentraciones séricas de FT y BT en 161 varones sanos de edades entre 74 y 89 años.

Smith et al148 han propuesto otra escala de 8 ítems basada no sólo en valoración subjetiva de síntomas, sino además de la edad, el IMC y posible comorbilidad (diabetes mellitus, asma, cefalea, etc.). Tiene también una baja especificidad, de sólo un 49%, para una sensibilidad del 75% (valor predictivo positivo entre el 28 y el 52%).

Aunque puedan ser herramientas útiles para el cribado de posibles pacientes con síndrome de HIT, hay que tener en cuenta que los síntomas climatéricos masculinos no son predictores de las concentraciones de andrógenos149,150 y por sí solos y sin estudio clínico completo y determinaciones bioquímicas no son suficientes para el diagnóstico del síndrome de HIT. Más valor tienen, en caso de ser negativos, para eximir a estos individuos de ulteriores estudios.

Nieschlag et al158 señalan que restaurando las concentraciones séricas de testosterona hasta el nivel de normalidad de los adultos jóvenes se puede mejorar muchos de los síntomas del hipogonadismo, especialmente las alteraciones del estado de ánimo y el nivel de energía vital y, por ello, de la sensación de bienestar, las alteraciones de la función sexual (especialmente la libido, pero también la función eréctil si su alteración está relacionada con el hipogonadismo), las alteraciones en la masa magra corporal, las de la eritropoyesis (mejorando la anemia si la hubiera y se debiera al hipogonadismo) y las alteraciones de la densidad mineral ósea.

Los grupos de Behre et al160 y Zitzmann et al161 han demostrado con toda claridad los efectos beneficiosos de la TRT en la densidad mineral ósea de los varones con hipogonadismo, que se mantienen a lo largo de varios años. La eficacia de la TRT en la densidad mineral ósea es tan evidente que su mejoría ha sido considerada como marcador de eficacia de la TRT. El efecto en la densidad mineral ósea puede observarse pasados los primeros 6 meses y continúa durante 2 o 3 años162, incluyendo la posibilidad de mejorar la arquitectura estructural del hueso163. La testosterona actúa sobre el hueso tanto por acción sobre los osteoblastos como sobre los osteoclastos y tanto a través de los receptores androgénicos como de los receptores estrogénicos, previa transformación en estrógenos por la aromatasa. Tanto andrógenos como estrógenos influyen en el remodelado óseo por medio de citocinas del microambiente óseo (acción autocrina y paracrina)164. Para algunos autores165 los estrógenos tendrían importancia en el mantenimiento de la formación ósea, aunque para otros los efectos beneficiosos de la testosterona serían independientes de la acción estrogénica166.

Los efectos de la TRT en la composición corporal (masa grasa y masa magra) y la fuerza muscular en varones de edad avanzada con hipogonadismo han sido ampliamente estudiados. En todos los casos, en mayor o menor medida, se ha comprobado una tendencia a la disminución de la masa grasa y al aumento de la masa magra o masa libre de grasa. Isidori et al167 han realizado un metaanálisis con 29 trabajos controlados y aleatorizados que incluyeron a 1.083 individuos con una media de edad de 64,5 (49,9-77,6) años; se trató a 625 con testosterona y a 427 con placebo y 31 constituyeron un grupo control. La TRT logró una reducción de 1,6kg (intervalo de confianza [IC], 2,50,6) de la grasa corporal total (el 6,2% [IC, 9,2-3,3] de la masa grasa total inicial) y un aumento de 1,6kg (IC, 0,6-2,6) de la masa libre de grasa o masa magra (el 2,7% [IC, 1,1-4,4] del peso inicial de masa magra), sin que se apreciaran cambios en el peso total corporal. Los resultados de los efectos de la testosterona sobre la fuerza muscular fueron más heterogéneos, con tendencia a la mejoría y aumento solamente en la fuerza de extensión de rodillas y de contracción de la mano del brazo dominante.

Los beneficios de la TRT en la disfunción sexual de los varones hipogonadales de edad avanzada han sido controvertidos; mientras algunos autores admitían efectos beneficiosos, otros no los encontraban. Dos metaanálisis recientes nos ayudan a concretar mejor estos efectos. El primero, de Isidori et al168, en 2005, engloba 17 trabajos aleatorizados y controlados con placebo, realizados sobre 656 individuos, de los que 284 seguían tratamiento con testosterona, 284 con placebo y 88 con tratamiento cruzado; la duración media de los estudios era de 3 (1–36) meses. Los varones con concentraciones de testosterona<12nmol/l mejoraron moderadamente en cuanto al número de erecciones nocturnas, pensamientos sexuales y motivación, número y éxito de encuentros, mejor función eréctil y mayor satisfacción sexual general, mientras que la testosterona no fue eficaz en los varones con disfunción eréctil eugonadal. La función eréctil, pero no la libido, estaba inversamente relacionada con las concentraciones basales de testosterona. El segundo metaanálisis, de Boloña et al61 en 2007, incluye también 17 trabajos aleatorizados y controlados con placebo, sobre 862 participantes. Concluye que la utilización de testosterona mejora en pequeña medida la satisfacción de la función eréctil y de forma moderada la libido; este último efecto era más acusado en los varones con concentraciones iniciales de testosterona más bajas. Los efectos en la satisfacción sexual general no fueron significativos. De todas formas, para valorar con más seguridad los efectos beneficiosos de la TRT en la función sexual, no debemos olvidar que el hipogonadismo no es un hallazgo común en la disfunción eréctil; ocurre sólo en torno al 5%61 o al 18,7%28 de los casos, y no se ha encontrado relación entre las concentraciones de testosterona normal o biodisponible o de las concentraciones de la SHBG con la disfunción eréctil169,170. Lo que sí parece evidente es lac mejoría de la disfunción eréctil con la TRT en varones con hipogonadismo, incrementándose la respuesta a los inhibidores de la 5-DPE74,75,170.

Los estudios sobre la relación entre las concentraciones séricas de andrógenos y la capacidad cognitiva en el varón no son concluyentes171. En la mayoría de los casos parece demostrarse tal relación7,53,124,131-134, pero en otros no se comprueba172-174. A pesar de esta polémica, Kaufman et al171 sostienen que las bajas concentraciones séricas de FT y BT contribuyen al deterioro de la capacidad mental del varón de edad avanzada. En concreto, parece probado que la testosterona sí mejoraría significativamente la cognición espacial135, la memoria espacial y verbal136 y el rendimiento en trabajos de memoria137. Por otra parte, la falta de testosterona parece facilitar la enfermedad de Alzheimer138,139. También se ha relacionado las concentraciones séricas bajas de testosterona con una mayor frecuencia de síndromes depresivos126,127, aunque Kaufman et al171 consideran que la disminución de testosterona relacionada con la edad no constituye un factor de riesgo clínicamente significativo de depresión, sin poder excluir que tenga su importancia en el estado de ánimo depresivo. La TRT se ha mostrado beneficiosa en los síndromes depresivos de comienzo tardío128, así como en depresiones rebeldes al tratamiento con ISRS, pacientes en los que se encuentra una alta tasa de hipogonadismo129,130.

Numerosos trabajos han contrastado las concentraciones bajas de testosterona y el TRT con factores de riesgo cardiovascular, aterosclerosis y alteraciones cardiovasculares (cardiopatía isquémica, insuficiencia cardíaca crónica). Como referencia de interés, exponemos los resultados del metaanálisis de Haddad et al175, publicados este mismo año, que incluye 30 trabajos que engloban a 1.642 varones, de los que 808 estaban con TRT; tras estudiar glucemia, presión arterial, perfil lipídico y eventos cardiovasculares, la conclusión fue que no hay evidencia de que la TRT se asocie a efectos cardiovasculares importantes. Isidori et al140 admiten que la TRT es relativamente segura en relación con la salud cardiovascular y Malkin et al176 parecen demostrar efectos positivos en numerosos parámetros metabólicos (sensibilidad insulínica, control de glucemia, adiposidad visceral, hiperlipemia) en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 o con insuficiencia cardíaca crónica. Nieschlag et al158, respecto a este problema, concluyeron que no hay evidencia de efectos adversos de la TRT en la cardiopatía isquémica o la insuficiencia cardíaca crónica, y que incluso puede ser importante la TRT en las enfermedades cardiovasculares del varón. En apoyo de esto estaría el efecto vasodilatador arterial de la testosterona, que a concentraciones fisiológicas ha demostrado tener una importante acción inhibitoria de los canales del calcio tipo L en los vasos177. Otros trabajos, en consonancia con lo expuesto, demuestran un importante beneficio en varones hipogonadales con angina e isquemia de inicio con testosterona intramuscular176 o con parches transdérmicos de testosterona178. También se ha observado mejoría de la capacidad funcional cardíaca y disminución de la resistencia vascular periférica en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica sometidos a TRT con testosterona oral179 o intramuscular180. En relación con los efectos de la TRT en las concentraciones de las distintas fracciones de lípidos en sangre, muchos trabajos encontraron descensos del colesterol total y del cLDL117,118 y concentraciones de triglicéridos en correlación negativa con las concentraciones séricas de testosterona7,53; incluso se ha propuesto que la testosterona sería el factor hormonal más importante para estimular el aumento del cHDL115. Sin embargo, el metaanálisis de Haddad et al175 no ha confirmado estos resultados. Finalmente, algún trabajo ha señalado que la TRT induce mejoría en la homeostasis de la glucosa en diabéticos con moderado hipogonadismo181; este hecho está en concordancia con la idea defendida por otros autores de que las concentraciones bajas de testosterona pueden ser predictoras de síndrome metabólico y diabetes mellitus tipo 2107.

Es evidente que la calidad de vida disminuye con la edad, tanto por factores endógenos (limitaciones físicas, comorbilidad) como exógenos (familiares, sociales, laborales, económicos). Hasta el presente, no se ha podido comprobar una relación directa entre las concentraciones séricas de FT o BT y la calidad de vida170 ni se ha podido demostrar utilizando cuestionarios del tipo de SF-36147.

De todos los efectos adversos, el que causa mayor preocupación es el posible estímulo del crecimiento del cáncer de próstata. Hasta ahora, no hay evidencia de que la testosterona inicie el desarrollo del cáncer de próstata183,184. En una revisión de 461 varones tratados con TRT durante 3–36 meses, la tasa de aparición de cáncer de próstata fue la misma (5 casos, 1,1%) que en los no tratados185. Tampoco hay evidencia de que la testosterona estimule la progresión del cáncer de próstata; en varones diagnosticados de neoplasia intraepitelial prostática (PIN), la TRT, durante 1 año, no aumentó el riesgo de progresión del cáncer significativamente (1,3%) respecto al grupo control186. Las siguientes observaciones y hallazgos disminuirán la preocupación sobre el riesgo de la TRT para el cáncer de próstata:

• –

  Los cánceres de próstata empiezan a aparecer a edades en las que suele ir descendiendo la concentración sérica de testosterona.

• –

  No hay correlación entre concentraciones séricas de testosterona y concentraciones de PSA, que es el marcador tumoral del cáncer de próstata187.

• –

  Bajas concentraciones de testosterona previas al diagnóstico de cáncer de próstata, predicen mal pronóstico y mayor agresividad188.

• –

  Contrariamente, los pacientes con concentraciones más altas de testosterona sérica previas al diagnóstico gozan de mayor supervivencia189.

En una reciente revisión, Morgentaler190 concluye que no hay, ni nunca ha habido, base científica para creer que la testosterona estimula el crecimiento del cáncer de próstata. No obstante, las recomendaciones actuales7,53 incluyen descartar la posibilidad de un cáncer de próstata para el inicio de la TRT mediante la realización de un tacto rectal y una determinación de PSA a los varones mayores de 45 años. Si la PSA fuese>4ng/ml o el tacto rectal fuera sospechoso, se recomienda realizar una biopsia transrectal guiada por ultrasonidos (ecografía), para verificar el posible diagnóstico. También se recomienda seguir con controles de seguridad durante el tratamiento con TRT, como se expondrá más adelante. La preocupación por el cáncer de próstata es comprensible, dado que es el cáncer más frecuente en varones; hasta un 50% de los varones mayores de 50 años tienen un cáncer de prostata oculto191, aunque sólo en una minoría, y en función de factores endógenos, genéticos y exógenos, se desarrollará. La TRT incluso podría realizarse en pacientes hipogonadales después de la resolución quirúrgica192,193 o por braquiterapia194 del cáncer de próstata, siguiendo los controles clínicos y bioquímicos (PSA) precisos. En relación con la hiperplasia benigna de próstata (HBP), hallazgo muy prevalente en varones de edad avanzada, se admite195 que no hay evidencia de que la TRT ocasione HBP en varones hipogonadales; Morales196 señala que, aunque puedan producirse discretos aumentos del tamaño de la próstata y del PSA durante la TRT, éstos se mantienen siempre dentro de la normalidad. No obstante, se considera contraindicaciones de la TRT la HBP con obstrucción grave de la emisión de orina y la HBP asociada a síntomas del tracto urinario bajo, aunque en este caso la contraindicación sea parcial o temporal7,53,196.

Como ya se expuso al revisar la clínica del síndrome de HIT, la testosterona estimula la eritropoyesis incrementando la síntesis de eritropoyetina renal117, por lo que no es infrecuente encontrar discretas anemias en los afectados por este síndrome que mejoran con la TRT118,157. Pero a dosis suprafisiológicas la testosterona puede producir policitemias7,53; en un 6-25% de los pacientes tratados con TRT desarrollan eritrocitosis con incrementos del hematocrito superiores al 50%171. El riesgo podría estar en función de la vía de administración de la testosterona, un 3-15% para las aplicaciones transdérmicas y el 44% para la testosterona por vía intramuscular185. La determinación del hematocrito o de la concentración sanguínea de hemoglobina es uno de los cuidados incluidos en la monitorización de la TRT. En caso de presentarse, se deben tomar medidas adecuadas (interrupción temporal del tratamiento, reajuste de dosis, flebotomía) para evitar riesgos cardiovasculares7,53.

Algunos trabajos195-198 han señalado que la TRT podría inducir o exacerbar la apnea del sueño, especialmente en sujetos obesos, con enfermedad pulmonar obstructiva crónica y fumadores. También Liu et al199 han observado un incremento de hipoxemia con la administración a corto plazo de dosis altas de testosterona en varones ancianos sanos, aunque estas alteraciones no han sido confirmadas por otros autores162.

Además de los efectos adversos ya mencionados, ocasionalmente pueden aparecer otros que no podemos dejar de mencionar aunque sean menos comunes185. Rara vez puede observarse una retención clínicamente significativa de líquidos con dosis moderadas de testosterona, pero esto debe tenerse en cuenta en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva o insuficiencia renal. La ginecomastia es una complicación benigna que puede ocurrir ocasionalmente durante el tratamiento con testosterona, como consecuencia de la aromatización periférica de la testosterona y su conversión en estrógenos en el tejido adiposo. Suele estar incrementada en varones de edad avanzada. Su diagnóstico al inicio o durante el tratamiento obliga a modificarlo aunque el carcinoma de mama sea raro en varones. La afección hepática por preparados de testosterona se circunscribe exclusivamente al uso oral de los derivados alquilados; por lo tanto no aparece cuando se utiliza la vía cutánea o la intramuscular. Las alteraciones locales, intramuscular en casos de inyectables o dérmica en preparados para vía cutánea, no son infrecuentes, pero en general de escasa importancia; las cutáneas son más frecuentes con las preparaciones en parches que con las de tipo gel.

Es un derivado de la DHT (1α-metil-5α-dihidrotestosterona) y ocupa un lugar especial entre las preparaciones de andrógenos. Tras su administración oral, la mesterolona es bien absorbida y protegida del metabolismo hepático por el grupo metilo. Una simple toma de 30mg produce unas concentraciones séricas de mesterolona equivalentes a la fisiológica de testosterona. Su máxima acción se consigue a las 3h y tiene una vida media de unas 7h. Hay que administrar hasta 150mg al día divididos en 3–4 dosis. No se convierte a estradiol o testosterona por el cuerpo, por lo que no puede desarrollar completamente las acciones biológicas de los andrógenos. Puede tener indicación en ciertos hipogonadismos leves.

Está disponible en muchos países en cápsulas de 40mg. Tiene más de dos décadas de experiencia sin efectos secundarios, obtiene buena virilización y restaura la potencia y la libido de los varones hipogonadales. Es un compuesto lipofílico, éster de testosterona con ácido graso, que se absorbe en el intestino por vía linfática, con lo que se evita el primer paso hepático. Produce concentraciones de testosterona en el límite normal-bajo e incrementa moderadamente la DHT. Tiene una vida media corta, alcanza la máxima concentración sérica de testosterona en unas 5h y necesita la administración de 160–240mg diarios divididos en 3–4 dosis diarias, lo que lo restringe a pacientes que no toleran las vías transdérmica e intramuscular. Además tiene el inconveniente de su baja biodisponibilidad y la gran variabilidad de absorción individual e interindividual.

Ha sido aprobado recientemente por la FDA. Se presenta como una pequeña tableta que contiene 30mg de testosterona y se adhiere a la mucosa bucal (en la parte superior de las encías bajo las fosas nasales) cada 12h. La tableta se va disolviendo y liberando testosterona, que se absorbe a través de la mucosa. Evita el primer paso hepático. Tras la segunda aplicación se consigue concentraciones estables de testosterona en sangre, dentro del límite normal. Las concentraciones de DHT y estradiol corren en paralelo con las de testosterona. Sólo la tercera parte de los pacientes que la han utilizado la encuentran inaceptable, pero no hay datos de eficacia clínica34.

Hasta los años setenta, estos compuestos eran utilizados en tratamiento sustitutivo para el hipogonadismo masculino por su administración oral y por evitar el primer paso hepático del metabolismo. Sin embargo, son necesarias dosis relativamente altas (159mg/ día) de metiltestosterona para obtener el efecto clínico. La fluoximesterona es igualmente efectiva y con dosis más bajas (20mg/día). Pero todos los andrógenos 17α-alquilados son hepatotóxicos, además de los efectos adversos en el perfil lipídico y el riesgo cardiovascular, y en muchos países ya no se comercializan.

Es un 17β-éster que se libera muy rápidamente desde la inyección depot, debido a su cadena lateral muy corta, y produce una alta concentración sérica de testosterona muy rápidamente. La administración intramuscular de 50mg produce una concentración máxima de testosterona suprafisiológica a la mitad del día, pero que cae a concentraciones por debajo del límite normal a los 2–3 días. Su vida media es de sólo 19h. Para el tratamiento sustitutivo a largo plazo precisa de 2 inyecciones semanales; por ello este preparado está en desuso.

Como la duración del efecto de los ésteres de testosterona depende de la longitud de la cadena lateral alifática esterificada en la posición 17β, el enantato de testosterona tiene vida media y duración del efecto mucho mayores que los del propionato de testosterona. Son las preparaciones de testosterona más utilizadas. Se tiene experiencia de más de 50 años y la función androgénica se restaura completamente.

En dosis de 200–250mg cada 2–3 semanas por vía intramuscular, produce adecuada sustitución a largo plazo, aunque 24–48h después de la inyección las concentraciones séricas de testosterona se hacen suprafisiológicas, lo que se sigue de un descenso exponencial a concentraciones infranormales antes de la siguiente inyección. Estas fluctuaciones en las concentraciones séricas de testosterona pueden producir cambios clínicos no deseados, por lo que, en individuos que se quejan de fluctuaciones en la respuesta, la dosis puede modificarse a 100mg cada 7–10 días202.

De reciente introducción en el mercado, se prepara en una formulación con base oleosa que proporciona una liberación de testosterona más estable y duradera a la circulación. Este preparado es de vida media más larga y mucho mayor duración del efecto que el enantato. La vida media después de la inyección intramuscular es de 50–60 días. Estudios farmacocinéticos34 han demostrado una acumulación significativa a intervalos de 6 semanas entre inyecciones, lo que indica que las concentraciones medias de testosterona aumentan significativamente en la primera semana después de una inyección intramuscular de 1.000mg. Después las concentraciones de testosterona disminuyen progresivamente y mantienen un nivel normalbajo durante unas 12 semanas, sin aparentes efectos secundarios. Así, sólo son necesarias 4 inyecciones intramusculares de undecanoato de testosterona por año para la sustitución a largo plazo34.

Hasta el desarrollo de las preparaciones inyectables de testosterona, el procedimiento normal de sustitución era el implante subcutáneo de testosterona (pellets). De uso muy popular en Reino Unido y Australia, actualmente están en desuso en el resto del mundo. Los implantes subcutáneos de testosterona (100 o 200mg) son preparaciones cristalinas de testosterona que, con anestesia local e incisión de la piel, se colocan en el tejido adiposo subcutáneo del abdomen. Sólo un 3-5% de los pacientes experimentan efectos adversos locales. Tienen la más larga duración del efecto de todas las preparaciones de testosterona utilizadas. Proporciona concentraciones de testosterona constantes y dentro del límite normal. El implante dura alrededor de 6 meses, por lo que la mayoría de los pacientes necesita dos implantes anuales. Inmediatamente después de la implantación se producen concentraciones suprafisiológicas de testosterona durante 1–2 días, pero no mayores que la máxima producida por el enantato. Los valores en el límite alto de la normalidad permanecen durante 2 meses y luego retornan a concentraciones infranormales al sexto mes. Tiene el inconveniente de necesitarse un procedimiento quirúrgico menor, para su implante, el riesgo de infecciones (menos del 1%), la extrusión del implante (sobre el 8%) y la necesidad de quitarlo si surgen problemas con el tratamiento sustitutivo203.

La 19-nortestosterona, también conocida como nandrolona, se produce por el reemplazo de un grupo metilo del 10C por un átomo de hidrógeno. Este esteroide posee mayor efecto anabolizante y menor efecto androgénico. La 19-nortestosterona se une más fuertemente que la testosterona al receptor androgénico, pero esta unión es menos fuerte para la 19-nordihidrotestosterona que para la DHT natural. Por ello, los tejidos en que la testosterona tiene efecto directo (muscular y óseo) presentan mayor estimulación, mientras que los tejidos dependientes de la DHT (piel y próstata) no se estimulan tanto. Se ha estudiado estas diferentes propiedades del efecto selectivo de los distintos órganos usando el potente andrógeno sintético 7α-metil-19-nortestosterona (MENT)204. La MENT es 10 veces más potente que la testosterona en cuanto a efectos anabólicos (mantener la función muscular, renal y hepática, entre otras), antiandrógenos (supresión de LH/FSH) y de comportamiento (libido, etc.), pero sólo la mitad de efectiva en la próstata que la testosterona. La MENT es resistente a la enzima 5α-reductasa. Esto hace que no pueda ser reducida a dihidro-19- nortestosterona y el efecto selectivo de tejido sea más potente que el de la testosterona. Y además tiene poca potencia en bioanálisis en que la testosterona amplifica la actividad de 5α-reductasa, como la estimulación del tamaño de la próstata en animales castrados. Esto puede tener ventajas en el tratamiento a largo plazo. Pero, por el contrario, la MENT puede aromatizarse fácilmente a estradiol y podría por ello mantener la masa ósea, pero esto tiene que ser demostrado todavía. La MENT no se une a la proteína transportadora SHBG y por ello se elimina rápidamente de la circulación. Para su administración se usa el acetato de MENT; sus características de difusión son más convenientes para uso en implantes y dan posibilidades a una terapia a largo plazo. Pero también podría desarrollarse una preparación de MENT en gel. A la dosis empleada (2 implantes, cada uno con 115mg de acetato de MENT insertado subcutáneo en el brazo y retirado a las 6 semanas) no tiene efectos tóxicos. Los resultados de un ensayo experimental en humanos demuestran que la MENT tiene efectos similares en las esferas sexual y psicológica que la testosterona en los varones hipogonadales. La MENT podría llegar a ser el primer modulador selectivo del receptor androgénico (SARM). Así, las MENT tendrían un efecto androgénico beneficioso en la musculatura, el hueso, la psique (libido) y otros tejidos diana que dependen de la testosterona, mientras que evitarían los potenciales efectos adversos en la próstata (crecimiento, proliferación celular) y la piel (acné). Todo esto hace que la evaluación de las MENT para uso en la inhibición de la fertilidad masculina (anticoncepción) y en el HIT sea particularmente interesante. Además, la existencia de 2 tipos de receptores androgénicos (AR-A y AR-B), con diferente distribución en los tejidos, podría contribuir al desarrollo de los SARM.

El desarrollo de preparados transdérmicos de testosterona se produce a finales de los años ochenta y supuso un importante avance en la terapia androgénica. El primer parche del mercado (Testoderm®) se aplicaba en la región escrotal para permitir una adecuada absorción. A las 4–8h de su aplicación consigue alcanzar en suero concentraciones de testosterona en la zona media del límite normal y las mantiene durante 24h. Estas concentraciones fisiológicas se mantienen bastante estables y son mejores que las fluctuaciones no fisiológicas de los ésteres inyectables. La respuesta clínica es buena, pero tiene el inconveniente de que el lugar de aplicación es inaceptable para muchos varones, y en algunos con hipogonadismo prepuberal, el área escrotal es pequeña para la dimensión del parche. La piel escrotal posee altas concentraciones de 5α-reductasa, y se producen concentraciones elevadas de DHT. Su aplicación es diaria y el preparado es caro.

Posteriormente han aparecido parches de aplicación no escrotal, en los que la liberación transdérmica de testosterona se produce por un sistema de reservorio que contiene la testosterona en una base de alcohol (Androderm®). Cada parche contiene 12,2mg de testosterona en una preparación alcohólica; con un área de liberación de 7,5cm2, que libera 2,5mg de testosterona al día. Existe otra preparación de 5mg. Tiene la ventaja de producir concentraciones de testosterona, testosterona biodisponible, DHT y estradiol dentro de concentraciones fisiológicas y con patrón circadiano, en varones hipogonadales de cualquier edad. Los sitios preferentes de aplicación de mayor a menor absorción son: espalda, muslos, brazo y abdomen. Pero tiene el inconveniente de que produce irritación de la piel en un 10-30% de los pacientes. La previa aplicación de cremas de corticoides mejora el prurito y el eritema, pero obliga al 10% de los sujetos a dejar el tratamiento.

Existen otras formulaciones transdérmicas (Testoderm TTS®), con una superficie de aplicación amplia pero sin reservorio, que producen menos irritación de la piel. La liberación de testosterona y su acción androgénica son buenas, tanto en jóvenes hipogonadales como en mayores con hipogonadismo relativo. Pero estos parches no siempre se adhieren bien a la piel, sobre todo con el ejercicio intenso, tienen poca flexibilidad en cuanto a la dosificación y son caros.

Es un sistema abierto de aplicación dérmica de testosterona. Se aplica a la piel en una solución de gel hidroalcohólico. El gel se seca rápidamente y el esteroide se absorbe en el estrato córneo, que sirve de reservorio; de ahí se libera a la circulación lentamente en varias horas manteniendo concentraciones constantes. A los 30min de la aplicación aumenta la concentración de testosterona en suero y se obtiene concentraciones constantes a las 18–24h. La biodisponibilidad es de un 9-14% de la dosis aplicada. La aplicación de 100mg/día en un solo sitio o en cuatro sitios separados de la piel produce concentraciones de testosterona en el límite alto de la normalidad, con un 23% más cuando se aplica en cuatro zonas distintas. La farmacocinética muestra un aumento de estradiol. Las concentraciones de DHT están aumentadas, pero la relación DHT/T aumenta muy poco. Estudios con aplicación de testosterona en gel durante 2 años han demostrado que mejora la función sexual y psicológica, aumenta la masa magra y la fuerza muscular y disminuye la masa grasa de los varones hipogonadales de cualquier edad205. El gel se tolera mejor y produce menos irritación de la piel, con lo que se producen menos abandonos del tratamiento. Tiene mayor flexibilidad en la dosificación. Como inconvenientes, muestra un aumento discreto del hematocrito, dependiente de la dosis, y aumento de los concentraciones de PSA, pero siempre dentro de límites normales. No se han observado cambios en el perfil lipídico. Es caro.

La DHT en gel está disponible en 25 y 50mg DHT/g, se emplea a la dosis de 125–250mg/día y produce concentraciones de DHT dentro del límite fisiológico. En varones mayores sanos, se producen concentraciones fisiológicas con dosis menores (32- 64mg/día). La DHT no se aromatiza a estradiol. Esto supone efectos beneficiosos en las mamas, al no producirse ginecomastia, y en la próstata, donde los estrógenos estimulan la proliferación de la estroma. Por el contrario, probablemente sea inactiva en los huesos.