La edad de inicio en el trastorno bipolar es crucial para establecer el pronóstico y el tratamiento. Hay una gran controversia sobre si existen dos o tres subgrupos diferenciados de inicio y si éstos difieren lo suficiente como para clasificar la enfermedad en función de su edad de aparición. Nuestro objetivo es agrupar una muestra representativa en función de su edad de inicio, y comparar características clínicas de subgrupos.
MétodoSe incluyó a 169 pacientes bipolares tipo I tras firmar el consentimiento informado. Se realizó un estudio de los grupos de edad de inicio mediante un análisis mixto. Se consideraron antecedentes familiares, intentos de suicidio y síntomas psicóticos. Los grupos obtenidos se compararon con estas variables. El seguimiento duró 6 años.
ResultadosEncontramos 3 subgrupos de edades de inicio. El primero tuvo un inicio a los 18,2±2 años (el 34% de los pacientes). El segundo, a los 26,1±5,5 años (el 44% de los pacientes); el tercero inició a los 50,9±9,1 años (el 22% de los pacientes). Hubo diferencias significativas del tercer subgrupo con respecto a los otros grupos. Los pacientes del primer grupo y el intermedio tuvieron más antecedentes familiares de trastorno bipolar, más síntomas psicóticos e intentos de suicidio y mayor riesgo de historia de consumo de drogas que el grupo de inicio tardío.
ConclusionesNuestros resultados indican que hay tres grupos de edad de inicio de trastorno bipolar, aunque pueden agruparse en dos en cuanto a las características familiares, clínicas y pronósticas. Hay resultados diferenciados en el grupo de inicio tardío.
Age at onset in bipolar disorder is related to prognosis and to treatment response. However, it is not clear if there are three or two subgroups in relation to age at onset. The objective of this study is to analyze the number of subgroups in relation to age at the beginning of the disease in a representative sample of bipolar I patients and to compare the subgroups in relation to clinical variables.
MethodWe included 169 patients diagnosed with bipolar I disorder. Normal mixture analysis was performed. The subgroups of patients formed above were compared regarding clinical characteristics. Patients were followed-up during six years.
ResultsWe found three ages at onset subgroups. The early onset group (18.2±2 years) included 34% of the patients. The second group (26.1±5.5 years) included 44% of the patients. The third group (50.9±9.1 years) included 22% of the patients. Early and intermediate onset groups were not significantly different, and had more family history of affective disorders, more psychotic symptoms, more history of suicide attempts and more history of drug abuse history than the late onset group.
ConclusionsOur results suggest that there are three groups of age at onset but early and intermediate groups are similar in relation to clinical variables. The late onset group includes almost a quartile of patients and has different clinical profile.
La edad de inicio en el trastorno bipolar ha sido ampliamente estudiada debido al posible valor pronóstico de esta variable y su capacidad para predecir subtipos genéticamente determinados. Además, la edad de inicio tiene importancia por las políticas de intervención precoz que hoy en día están siendo llevadas a cabo en todo el sistema sanitario. No obstante, se ha generado una polémica importante sobre qué aspectos son determinantes a la hora de clasificar subgrupos en el trastorno bipolar; para algunos autores lo primordial es la edad de inicio como forma de clasificación del trastorno y para otros, la agrupación de los pacientes debe hacerse en función de las características clínicas. De hecho, hasta la actualidad ningún sistema de clasificación tiene en cuenta la edad de inicio para la agrupación de subtipos clínicos.
Debemos indicar que aunque la edad de inicio se ha estudiado en diversas investigaciones, no hay muchos estudios que realicen una comparación entre los subgrupos y sus características clínicas. Bellivier et al1 realizan un estudio con 211 pacientes bipolares tipo I procedentes de Francia. Este grupo es el primero que concluye que la edad de inicio del trastorno se puede clasificar en 3 subgrupos diferenciados (precoz, intermedio y tardío). Esta investigación tuvo una importante relevancia, y ha dado lugar a varias investigaciones ulteriores que han intentado aclarar los hallazgos del equipo de investigadores. Posteriormente, ellos mismos realizaron una réplica del primer estudio con 368 pacientes bipolares2, considerándolo como una evidencia nueva para la confirmación de estos tres subgrupos de edad de inicio.
Sin embargo, con posterioridad Moorhead et al3 (2003) realizan un estudio con 277 pacientes bipolares y concluyen que los pacientes bipolares tipo I, con una edad de inicio de la enfermedad de más de 50 años, pueden pertenecer a un diferente subgrupo etiológico. Además, señalan que el grupo sin antecedentes familiares contiene significativamente más sujetos con un primer ingreso después de los 50 años.
En el presente estudio, se aporta información sobre los subgrupos de edad de inicio que encontramos en una muestra representativa de la población bipolar tipo I, incluidos todos los pacientes en tratamiento en la Red de Salud Mental de Álava en el periodo 1994-1996. El objetivo de este estudio es agrupar a los pacientes bipolares tipo I en función de su edad de inicio y de las características clínicas estudiadas durante un seguimiento de 6 años.
MétodoSujetosLas características de la muestra han sido descritas en estudios previos4,5. Brevemente, se incluyó a 169 pacientes bipolares tipo I, estudiados por primera vez entre febrero de 1994 y mayo de 1996, en 5 centros extrahospitalarios y un hospital general (98 mujeres, 71 varones; media de edad, 46 ± 16 años). La muestra representaba, en aquel momento, a todos los pacientes que se encontraban en tratamiento en el área de la provincia de Álava. El Hospital Santiago recibía a todos los pacientes de un área de 310.000 habitantes y era el único hospital para pacientes agudos del área. Un psiquiatra investigador (AGP) realizó los diagnósticos mediante la entrevista semiestructurada SCID-P para el DSM IV. La información clínica se obtuvo tanto de la entrevista como de los registros hospitalarios, del servicio de urgencias, los psiquiatras responsables del tratamiento de los pacientes y el seguimiento anual de los pacientes y, al menos, un familiar para conocer su evolución. Los pacientes fueron incluidos tras la firma del consentimiento informado.
Las variables clínicas fueron recogidas en un protocolo estructurado extraído de la entrevista diagnóstica SCID-I para el DSM IV6 en el que se incluían datros sobre diagnóstico, sexo, consumo de sustancias y alcohol, y síntomas psicóticos. También se recogió información de antecedentes familiares mediante la entrevista clínica estructurada RDC-FH, que considera datos de familiares tanto de primero como de segundo grado7. Sólo se incluyó a pacientes que tuvieran, al menos, un familiar para obtener la información. Además, se utilizaron los registros psiquiátricos del área y los servicios de urgencias para completar los datos obtenidos.
Se consideró edad de comienzo la edad del primer tratamiento médico por un trastorno afectivo.
Se definió intentos de suicidio como un acto autodestructivo que se realiza con la intención de acabar con la propia vida. Se incluyeron todos los intentos de suicidio que fueron lo suficientemente graves para necesitar atención en el hospital o por servicios médicos y los que requirieron hospitalización. Se consideraron tanto los intentos violentos como los no violentos, pero en su mayoría fueron intoxicaciones por medio de fármacos psicotrópicos.
Los intentos de suicidio se midieron tanto de forma retrospectiva como prospectiva a lo largo de los 6 años de seguimiento. Lo mismo se tuvo en cuenta para la valoración de los síntomas psicóticos, el abuso de drogas y la historia familiar de trastornos afectivos.
Análisis estadísticoSe realizó un análisis de mezclas (mixture analysis)8 de la edad de inicio, según el método utilizado por Bellivier et al1,2. En un sistema de pasos, en primer lugar buscamos el número de distribuciones normales de la edad de inicio que había en nuestra muestra según técnicas de mezclas univariadas. En un segundo paso, estudiamos las probabilidades de que cada paciente perteneciera a cada uno de los grupos con distribución normal encontrados en el primer paso. Se incluía a los pacientes en el grupo en el que se ajustaban con una probabilidad más alta8. Por lo tanto, cada uno de los subgrupos encontrados en el primer paso constituyó un subgrupo de pacientes, y no hubo solapamientos entre grupos, es decir, cada paciente sólo se incluyó en uno de ellos. Para hacer la clasificación sólo se tuvo en cuenta la edad de inicio, y no se consideró ninguna de las características clínicas de los pacientes para su clasificación. Para la realización de los análisis utilizamos el software Normix9. Después de esto, se comparó a los pacientes en función de sus características clínicas. Se utilizaron técnicas de regresión logística múltiple para controlar las comparaciones en función de sexo y duración de la enfermedad.
La asunción de que la edad de inicio es una mezcla de diferentes distribuciones normales se examinó teniendo en cuenta las consecuencias de esa decisión, es decir, que hay varios subgrupos de edad de inicio. Se utilizaron dos pruebas estadísticas para medir si son diferentes con respecto a estas consecuencias. La primera es el test Dip de unimodalidad10. En esta prueba la hipótesis nula es que sólo hay un grupo de edad de inicio, y la hipótesis alternativa es que hay más de un grupo. Los análisis se realizaron con el programa Fortran11. La segunda prueba utilizada fue el test Silverman de unimodalidad4,12. Para analizar la hipótesis nula de una única distribución frente a la hipótesis alternativa de varias distribuciones, se estudia la ventana ĥ1 de menor tamaño que produce una única distribución de Gauss. Cuanto mayor es ĥ1, habrá más evidencias frente a la hipótesis nula. La significación de ĥ1 se calculó mediante la estimación bootstrap. Se diseño un programa SAS IML13 para realizar el test de Silverman. Se utilizaron 500 muestras de bootstrap para probar la hipótesis nula.
ResultadosEl análisis de mezclas (mixture analyses) mostró que hay tres grupos de distribución normal de la edad de inicio (fig. 1; test comparativo de tres y dos subgrupos, χ2 = 15,1; df = 3; p = 0,002; cuatro y tres, χ2 = 4,2; df = 3; p = 0,2). Por lo tanto, la muestra se clasificó en tres subgrupos (inicio temprano, media ± desviación estándar, 18,2 ± 2 años, el 34% de los pacientes; inicio intermedio, 26,1 ± 5,5 años, el 44% de los pacientes, e inicio tardío, 50,9 ± 9,1 años, el 22% de los pacientes) (fig. 2). Los porcentajes de mujeres en los grupos de inicio temprano, intermedio y tardío fueron del 55, el 59 y el 61%. Las diferencias en estos porcentajes no fueron estadísticamente significativas (χ2 = 0,39; df = 2; p = 0,8).
Probabilidad de distribución de la edad de inicio de los pacientes bipolares, bajo la presunción de que la edad de inicio tiene una distribución normal mixta. El gráfico indica que la edad de inicio se distribuye de acuerdo a 3 modelos. Sin embargo, las pruebas estadísticas encuentran que no hay evidencia de la existencia de más de un modelo, y no se da apoyo a esta asunción y, por lo tanto, a la distribución.
Los pacientes de los grupos de inicio temprano e intermedio no fueron significativamente diferentes en ninguna de las variables clínicas estudiadas (tabla 1). Sólo el grupo de inicio tardío fue diferente de los otros dos (tabla 1).
Comparación de subgrupos obtenidos de un análisis de mezcla normal de la edad de comienzo en 169 pacientes bipolares
| Grupo (n) | Al menos 1 intento de suicidio (%)a,b,c | Historia de consumo de drogas (%)b,d | Síntomas psicóticos durante episodios de humor (%)b,e | Historia familiar de trastornos del humor (%)f | Ratio de predisposición genética media ± DE)g,h |
| 1. Comienzo temprano (67) | 45 | 15 | 87 | 60 | 7,6 ± 13,8 |
| 2. Comienzo intermedio (66) | 36 | 12 | 88 | 53 | 5,6 ± 8,7 |
| 3. Comienzo tardío (36) | 19 | 0 | 64 | 39 | 3,7 ± 6,3 |
DE: desviación estándar; df: grados de libertad; OR: odds ratio; IC: intervalo de confanza.
Comienzo temprano frente a intermedio, χ2 = 0,89; df = 1; p = 0,3. Combinado comienzo temprano e intermedio frente a comienzo tardío, OR = 2,8; IC, 1,1-6,9.
Los datos de suicidio fueron recogidos durante 6 años adicionales, lo cual asegura un periodo de seguimiento de al menos 6 años desde el comienzo en todos los pacientes.
Comienzo temprano frente a intermedio, χ2 = 0,11; df = 1; p = 0,7. Combinado comienzo temprano e intermedio frente a comienzo tardío, OR = 11; IC, 1,7 + INF.
Comienzo temprano frente a intermedio, χ2 = 0,005; df = 1; p = 0,9. Combinado comienzo temprano e intermedio frente a comienzo tardío, OR = 5,4; IC, 2,1-13,9.
Comienzo temprano frente a intermedio, χ2 = 0,6; df = 1; p = 0,4. Combinado comienzo temprano e intermedio frente a comienzo tardío, OR = 2, χ2 = 3,5; df = 1; p = 0,06.
Las tres formas de edad de inicio encontradas con el análisis de mezclas no alcanzan evidencia estadísticamente significativa con el test Dip ni con el test Silverman (Dip = 0,035503; p > 0,05. Test Silverman, ĥ, = 5,3432387; p = 0,312.). Por lo tanto, no es posible confrmar la hipótesis de que haya tres grupos con una distribución normal de la edad de inicio en el trastorno bipolar tipo I.
DiscusiónEncontramos que la edad de inicio del trastorno bipolar se distribuye en tres grupos relativamente similares a los que encontraron Bellivier et al12. Las medias de edades que encontramos en nuestra área (18,2, 26,1 y 50, 9) son relativamente similares a las descritas por Bellivier, tanto en su primer estudio1 (16,9, 26,9 y 46,2) como en el segundo2 (17,6, 24,6 y 39,2). Sin embargo, aunque los datos de edad de inicio coinciden en estos dos puntos distintos de Europa, las pruebas estadísticas que estudian las consecuencias de esta asunción no apoyan la existencia de tres grupos con distribución normal en nuestro estudio. Estos resultados coinciden parcialmente con los encontrados por Lin et al14 (2006) que, al igual que Bellivier, hallan tres grupos de edad de inicio en una gran muestra de pacientes bipolares (16,6, 26 y 34,7). En este caso dividieron posteriormente la muestra en dos grupos tomando como referencia los 21 años, y encontraron que el grupo menor de 21 tenía mayor riesgo de abuso de drogas y alcohol.
Además, es importante hacer mención a las pruebas estadísticas utilizadas en los estudios sobre edad de inicio. Los análisis de mezclas asumen que la edad de inicio de una población se compone de varias submuestras con distribuciones normales. Esta asunción no siempre está justifcada en la búsqueda de subtipos biológicos15,16. Por ello, es necesario comprobar si esta asunción es correcta o no, algo que con frecuencia no se ha realizado.
Aún más, al analizar la edad de inicio en trastornos crónicos, como en el caso del bipolar, es absolutamente necesario controlar los años de duración de la enfermedad al comparar las variables clínicas. Eso es especialmente relevante para variables como los intentos de suicidio, ya que evidentemente los pacientes con menor evolución tienen menos probabilidades de haberlos intentado. En ese sentido, los estudios transversales o de seguimiento corto es difícil que detecten intentos de suicidio en pacientes con inicio tardío, lo que puede alterar notablemente los resultados de la investigación. Nuestro estudio ha controlado el tiempo de enfermedad, y ha seguido a los pacientes durante 6 años para mejorar la calidad de la investigación.
El análisis clínico por subgrupos apoyaría mejor la existencia de dos edades de inicio diferentes. En realidad, el grupo de inicio temprano y el intermedio son muy similares en todas las variables estudiadas. Esto mismo ocurría en el estudio de Bellivier et al1,2. Sin embargo, el grupo de inicio tardío presenta menos sintomatología psicótica, menos antecedentes familiares y menos intentos de suicidio. Nuestros resultados coinciden también con los encontrados por Moorhead et al3. En una muestra de 237 pacientes con trastorno bipolar tipo I encontraron que el trastorno bipolar no familiar incluía a más sujetos mayores de 50 años3. No encontramos diferencias a este respecto entre varones y mujeres, tal y como sucedió en el estudio inglés3 y a diferencia de lo encontrado en una muestra alemana de pacientes bipolares I. En ese estudio, realizado con 217 pacientes alemanes, encontraron que las mujeres sin antecedentes familiares tenían edades de inicio de enfermedad más tardía, sin diferencias en los varones17.
La edad de inicio temprana-intermedia representa un grupo de pacientes más severo que el de inicio tardío. De hecho, previamente ya se había descrito que la edad de inicio temprana conllevaba mayor riesgo de suicidio y más consumo de sustancias5 y síntomas psicóticos incongruentes18.
En conclusión, aunque encontramos que hay tres edades diferentes de inicio, no hay evidencias de que se trate de tres subgrupos con distribución normal. Además, todavía es más relevante que no hay diferencias clínicas que apoyen la clasificación en tres subgrupos, sino que parece que sería más adecuado trabajar con dos grupos de edad de inicio, uno temprano e intermedio y un segundo de inicio tardío, con un inicio al final de la década de los 40 o principios de los 50. Este grupo es diferente en cuanto a la clínica (menos síntomas psicóticos, menos historia de consumo de sustancias), el pronóstico (menos intentos de suicidio) y la etiología (menor carga familiar). Nuestro estudio tiene varias fortalezas y limitaciones. La principal diferencia con estudios previos es que el grupo representa a los pacientes bipolares de un área y que tenemos datos de seguimiento prospectivo de las variables clínicas. En cuanto a las limitaciones, probablemente hay un grupo importante de pacientes bipolares que no se encuentran en tratamiento psiquiátrico en un periodo concreto, y que, por lo tanto, no fueron incluidos en el estudio. Es posible que esos pacientes no tratados tengan trastornos más leves, que no estarían representados en la mayoría de los estudios realizados con muestras clínicas. No obstante, nuestros datos nos permiten afirmar, con suficiente seguridad, que la edad de inicio es una variable fundamental con respecto a la clínica y el pronóstico del trastorno bipolar, y que dos subgrupos pueden ser mejor que tres.
AgradecimientosA todos los profesionales de salud mental de Álava por su colaboración.
FinanciaciónPreparation of this report was supported by Health Research Funds from the Spanish Government (FIS: PI052761; PI061416; RD06/0011/0014; FI05/00763, RETICS RD06/0011 (REM-TAP) Network, CIBER CB07/09/0024; EC07/90435; EC07/90666), European Regional Development Funds (FE-DER), and by local grants (200411016; 2006111025; 2007/04 and Caja Vital 2006). Dra. González Pinto has been awarded by a Specific collaborative agreement between Spanish Governement (SCIII) and Basque Government to stabilize and intensify research in the National Health System (Boe n.° 21 de 24 de enero de 2007). The research psychiatric department in Santiago Apóstol Hospital is supported by the Stanley Research Foundation (03-RC-003).