La hipercolesterolemia familiar (HF) es el trastorno genético más frecuente asociado con enfermedad coronaria prematura (ECP), debido a elevadas concentraciones de colesterol LDL (cLDL) desde el nacimiento1,2. Su mecanismo de transmisión es autosómico dominante y aproximadamente la mitad de la descendencia de una persona afectada presentará el trastorno. Se produce principalmente por mutaciones en el gen del receptor LDL (RLDL), y menos frecuentemente por mutaciones del gen de la apolipoproteínaB (APOB) y del gen Proprotein Convertase Subtilisin/kexin type 9 (PCSK9)1. Su prevalencia es de aproximadamente una de cada 300-500 personas en la población general, estimándose en 100.000 los españoles que padecen este trastorno1,3. El diagnóstico clínico se basa en concentraciones elevadas de cLDL, historia familiar de hipercolesterolemia, antecedentes de ECP y la presencia de xantomas y/o arco corneal1. La HF acelera la enfermedad ateroesclerótica coronaria de una a 4décadas4. En España, el 55% de los varones y el 24% de las mujeres en la década de los 50años han presentado manifestaciones de enfermedad coronaria5. La prevalencia y el elevado riesgo de desarrollar ECP hacen de la HF un problema de salud pública. A pesar del elevado riesgo cardiovascular (RCV), la mayoría de los pacientes están sin diagnosticar ni tratar. Su diagnóstico precoz permite utilizar medidas preventivas. Entre ellas, el tratamiento crónico con estatinas ha demostrado en los pacientes con HF sin enfermedad coronaria previa una marcada reducción del RCV, similar al de la población general6.

Para la elaboración de este documento de consenso se han seguido las recomendaciones del protocolo Appraisal of Guidelines REsearch & Evaluation (AGREE)9. La Fundación Hipercolesterolemia Familiar promovió la creación de un panel de expertos formado por 6 internistas de clínicas de lípidos, 3 cardiólogos, 2 pediatras, un médico de AP, un endocrinólogo, una investigadora en ateroesclerosis, un genetista clínico, un responsable en salud y 2 personas con HF. Se realizó una búsqueda en las bases Medline, PubMed y Cochrane de todos los temas relacionados con la HF.

Se realizaron 2 reuniones de trabajo presenciales y 2 videoconferencias en el primer semestre de 2013. Después de la revisión sistematizada de la evidencia, se discutieron y consensuaron las recomendaciones basadas en la mejor evidencia disponible, en la opinión de expertos y en la buena práctica clínica. Las recomendaciones finales se han clasificado de acuerdo a los criterios modificados del National Health and Medical Research Council10 en: a)es de confianza para guiar la práctica clínica; b)puede ser de confianza para guiar la práctica clínica en la mayoría de las situaciones; c)puede ser utilizada para guiar la práctica clínica, pero se debe tener precaución en su aplicación.

El diagnóstico de la HF se basa en niveles elevados de cLDL (generalmente >220mg/dl), historia familiar de hipercolesterolemia, presencia de ECP y depósitos de colesterol en forma de xantomas y/o arco corneal (tabla 1 y fig. 1). La obtención del árbol familiar es esencial para evaluar la probabilidad de HF y para posteriormente realizar la detección familiar. Existen 3 herramientas diferentes para establecer el diagnóstico clínico de la HF en el caso índice (CI): el programa MedPed11, el Simon Broome británico12 y los criterios de la red de clínicas de lípidos holandesa (RCLH)13, siendo estos últimos los que se utilizan en España, ya que han sido validados con el diagnóstico genético que es el gold standard14,15 (tabla 2). El diagnóstico clínico es de certeza cuando la puntuación es ≥8 y de probabilidad cuando la puntuación es ≥613.

Figura 1.

Signos de hipercolesterolemia familiar. A, B)Xantomas en el tendón de Aquiles y en los extensores de la mano. C)Arco corneal completo en un varón <45años. D)Xantomas eruptivos y planos en manos y rodillas de un niño de 5años con HFHo. (Fotos cortesía de la Fundación Hipercolesterolemia Familiar.) Reproducido de Expert Review of Cardiovascular Therapy, March 2013, Vol. 11, No. 3, Pages 327-342, con permiso de Expert Reviews Ltd.

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Los niveles plasmáticos elevados de triglicéridos no excluye el diagnóstico de HF cuando la historia familiar lo apoya. Los xantomas tendinosos son patognomónicos de HF; sin embargo, se encuentran en menos del 30% de los casos con diagnóstico genético de HF8,16, por lo que su ausencia no excluye el diagnóstico de HF. El diagnóstico diferencial de la HF se debe realizar con la hiperlipidemia familiar combinada, la hipercolesterolemia poligénica con agregación familiar y otras causas de hipercolesterolemia secundaria.

El diagnóstico se puede sospechar en presencia de niveles de cLDL>190mg/dl o bien con cLDL>150mg/dl cuando se tiene la confirmación genética de HF o al menos la evidencia de transmisión vertical de la hipercolesterolemia y/o ECP en uno de los progenitores. Se ha demostrado que los niveles de cLDL discriminan bien entre aquellos niños con y sin HF antes de los 10años17. Para el diagnóstico, se recomienda obtener la media de 2 determinaciones del perfil lipídico con al menos 2 meses de diferencia debido a la variabilidad biológica en la edad infantil y descartar las causas de hipercolesterolemia secundaria en la infancia-adolescencia.

No hay un criterio único respecto a la edad en la que se debe hacer el diagnóstico de HF. En general se recomienda el diagnóstico entre los 2 y los 10años11,12,18-20. Su importancia es que cuanto antes se realice, más fácil será la adherencia a los hábitos de vida saludables. Este panel recomienda que el diagnóstico se debe realizar a partir de los 2años, especialmente cuando uno de los progenitores ya está diagnosticado, y a ser posible antes de los 8años.

La hipercolesterolemia familiar homocigota (HFHo) es una forma rara de HF que se produce cuando se hereda la misma mutación en el gen del RLDL de ambos progenitores. Las mutaciones en los genes APOB, PCSK9 y la hipercolesterolemia autosómica recesiva (HAR) también pueden producir un fenotipo similar que varía en gravedad1,21. Se estima que afecta a un caso por millón de personas, aunque es mayor en determinadas regiones o países, presumiblemente debido a un efecto fundador y al aislamiento de una población.

El diagnóstico de HFHo se debe realizar alrededor de los 2años o inclusive antes y se basa en: concentración plasmática de cLDL sin tratamiento >500mg/dl o cLDL con tratamiento >300mg/dl, presencia de xantomas antes de los 10años (fig. 1) e historia de hipercolesterolemia o de diagnóstico genético en ambos progenitores21. Ambos padres deberían tener hipercolesterolemia y/o ser heterocigotos obligados para la misma mutación causante de HF.

Habitualmente se desarrolla una ateroesclerosis grave y generalizada que suele manifestarse clínicamente como enfermedad coronaria en edades muy jóvenes, así como con estenosis aórtica, y que si no se tratan pueden producir la muerte antes de los 20años21.

La principal ventaja de la detección de una variante funcional con efecto patogénico en los genes descritos anteriormente es que establece el diagnóstico inequívoco de la HF y facilita el cribado en cascada familiar22. En España se han descrito más de 400 mutaciones en el gen del RLDL asociadas a HF23. El diagnóstico genético solo se debe ofrecer a los CI con una puntuación ≥6 según los criterios de la RCLH, ya que tienen la mayor sensibilidad y especificidad15,24, se debe realizar en un laboratorio acreditado y debe incluir la secuenciación completa para identificar mutaciones puntuales y deleciones/inserciones para el gen del RLDL y de la APOB y PCSK9.

La detección de la HF cumple los criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS) para el cribado sistemático de una enfermedad13 y es coste-efectiva para detectar nuevos casos de HF25-27. Una estrategia sistemática es esencial para la detección de los CI con HF. El CI es el primer miembro de una familia en ser diagnosticado y es fundamental para iniciar el cribado familiar en cascada. Los criterios diagnósticos de la RCLH (tabla 2) solo se deben utilizar para el diagnóstico del CI mayor de 18años y nunca en sus familiares13,15.

En la AP, se deben buscar los CI mediante la detección oportunista basada en la historia personal y/o familiar de hipercolesterolemia y ECP (antes de los 55años en varones y de los 60años en mujeres). A nivel hospitalario los CI se deben buscar entre los pacientes menores de 60años con enfermedad coronaria e hipercolesterolemia.

Para realizar el cribado en los familiares de primer grado de un CI diagnosticado de HF se recomienda usar una combinación de niveles de cLDL y análisis genético si se dispone de los recursos necesarios12,20,28-30. Diferentes estudios han demostrado que hasta el 24% de los familiares con un colesterol inferior al percentil 90 tienen un diagnóstico genético positivo, lo que justificaría realizar el análisis genético, ya que estas personas pueden transmitir el trastorno a su descendencia y expresar la hipercolesterolemia en edades más tardias14,27,31.

Con el fin de una mejor utilización de los recursos, se recomienda que el cribado sistemático en cascada sea coordinado por un servicio especializado y dedicado que colabore estrechamente con la AP e idealmente con una organización de pacientes12,19,27. Los pacientes deben ser informados de su RCV, de la importancia de informar a sus familiares para la detección precoz, así como de realizar el estudio genético si está disponible.

Los pacientes con HF son considerados de alto RCV24,29. Sin embargo, el riesgo puede variar entre individuos en función de la presencia de otros factores de RCV (FRCV), especialmente la lipoproteína(a) [Lp(a)] y el tabaco, así como la presencia de ateroesclerosis subclínica24,32-34. La estratificación en niveles de riesgo ayuda al médico a individualizar la intensidad del tratamiento y permite una mejor utilización de los recursos.

La estratificación del riesgo basada en Framingham o el SCORE no es adecuada en la HF, ya que lo infravaloran sistemáticamente, especialmente en los jóvenes11,12,24,29. En estos, una medida del RCV a largo tiempo basada en la imagen de ateroesclerosis subclínica podría ser adecuada.

La evaluación de la aterosclerosis coronaria subclínica se puede realizar de forma no invasiva, mediante la prueba de esfuerzo ECG, ecocardiografía de estrés, gammagrafía radioisotópica y el angio-TAC coronario32,35,36. La evaluación de otros territorios vasculares incluye la ecografía carotídea y la determinación del índice tobillo-brazo. Se recomienda evaluar la presencia de ateroesclerosis a partir de los 30años en varones y de los 40años en mujeres, o antes, si hay FRCV (fig. 2). En el caso de que alguna de las pruebas de imagen (angio-TAC y ecografía carotídea) muestre ateroesclerosis significativa (estenosis >50%) o una de las otras pruebas sea positiva, el paciente debe ser evaluado por Cardiología o Cirugía Vascular.

Figura 2.

Hipercolesterolemia familiar. Evaluación y estratificación del riesgo cardiovascular en adultos. c-HDL: colesterol transportado por lipoproteínas de alta densidad; DM: diabetes mellitus; ECP: enfermedad coronaria prematura (<55años en varones y <60años en mujeres); ECV: enfermedad cardiovascular; FRCV: factores de riesgo cardiovascular; HF: hipercolesterolemia familiar; HTA: hipertensión arterial (elevación de la presión arterial sistólica ≥140mmHg, de la presión arterial diastólica ≥90mmHg, o ambas).

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Las Guías Internacionales en HF del 2004 estratificaron el RCV en alto, intermedio y bajo32. La presencia de un grupo de bajo riesgo dentro de un trastorno que globalmente se considera de alto riesgo puede inducir a confusión. Por tanto, este panel de expertos recomienda clasificar aquellos pacientes con HFHo, HF con enfermedad coronaria o con diabetes mellitus tipo2 (DM2), o aquellos con evidencia de enfermedad ateroesclerótica subclínica significativa como de muy alto RCV29. Los pacientes con al menos un FRCV deben considerarse de alto RCV y el resto de pacientes, especialmente los jóvenes, se podrían considerar de RCV moderado (fig. 2).

Este documento recomienda un objetivo en cLDL plasmático <100mg/dl en adultos con al menos un FRCV y <70mg/dl si existe enfermedad coronaria, DM2 o la presencia de enfermedad ateroesclerótica subclínica significativa. En el resto de los pacientes (varones <30años y mujeres <40años) que no tienen otro FRCV, un cLDL <130mg/dl se podría considerar aceptable (fig. 3). Sin embargo, debido a la dificultad de conseguir este objetivo en la mayoría de los pacientes7,8, una reducción del cLDL≥50% puede considerarse como un objetivo secundario más realista.

Figura 3.

Algoritmo terapéutico en adultos con hipercolesterolemia familiar. c-LDL: colesterol transportado por las lipoproteínas de baja densidad; FRCV: factores de riesgo cardiovascular; RCV: riesgo cardiovascular.

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Todo adulto con HF debe ser tratado con medidas dietéticas y con fármacos hipolipemiantes desde el momento del diagnóstico. Varios estudios han demostrado que el tratamiento hipolipemiante intensivo tiene efectos beneficiosos en la reducción del grosor íntima-media carotídeo y en la mejora de la función endotelial37,38. Además, estudios observacionales han confirmado el beneficio cardiovascular de las estatinas en los pacientes con HF6,39. La base del tratamiento es el uso de una estatina potente como atorvastatina o rosuvastatina en monoterapia o en combinación con ezetimiba y/o resinas si no se consigue el objetivo terapéutico.

Recomendamos que la mayoría de estos pacientes sean seguidos en AP, y los casos complejos, en centros especializados.

Existe acuerdo en que los objetivos de tratamiento en cLDL en los niños no necesitan ser tan bajos como en los adultos y no existe evidencia para un objetivo absoluto o relativo18,19. Este panel recomienda un cLDL plasmático <130mg/dl a partir de los 14años y <160mg/dl en los menores de 14años, excepto si hay otro FRCV o antecedentes de enfermedad coronaria muy prematura en el progenitor afecto, en que los objetivos pueden ser más estrictos.

La alimentación es la base del tratamiento de la HF en niños y adolescentes, consiguiéndose reducciones en cLDL de hasta un 15%20,40. Es esencial un aporte adecuado de energía y nutrientes para mantener un adecuado crecimiento y peso corporal. Además de una correcta alimentación, debe promoverse la actividad física así como no fumar.

No existe unanimidad sobre a qué edad se debe comenzar el tratamiento con estatinas en niños con HF y no hay datos de seguridad antes de los 8años11,12. En los heterocigotos, se recomienda el uso de estatinas a partir de los 10años en niños y preferiblemente después de la menarquia en las niñas18-20, y en los homocigotos la medicación debe ser iniciada en el momento del diagnóstico18. Las estatinas son seguras y eficaces en la población infantil41. Se puede utilizar cualquier estatina aprobada por las agencias reguladoras titulando la dosis según la respuesta clínica y la edad. Si con las estatinas no se consiguen los objetivos en cLDL, se debe valorar el añadir resinas o ezetimiba. Las estatinas están contraindicadas en el embarazo, por lo que debe advertirse a las adolescentes.

Es el tratamiento de elección para los pacientes con HFHo y ha demostrado tener un efecto beneficioso en la ateroesclerosis aórtica y coronaria41, mejorando la supervivencia. Permite la eliminación específica de cLDL y Lp(a) con una disminución plasmática del 50-75% cuando se usa de forma semanal o cada 2semanas42. El tratamiento con estatinas se debe mantener para retrasar el efecto rebote en el aumento del cLDL.

Con la evidencia disponible se puede recomendar su indicación en las siguientes situaciónes42,43: a)HFHo a partir de los 6años y siempre antes de los 10años; b)HF con enfermedad coronaria sintomática y cLDL>200mg/dl a pesar de tratamiento farmacológico intenso, y c)HF con enfermedad coronaria progresiva sin posibilidades de revascularización y cLDL>125mg/dl y Lp(a)>60mg/dl a pesar de tratamiento farmacológico intenso.

Se estima que en España hay unas 100.000 personas con HF, y la esperanza de vida de estos pacientes puede verse reducida de 20 a 30años, lo que se traduciría en la pérdida potencial de 2 millones de años de vida. Además, el paciente con HF tiene una buena calidad de vida, que empeora con la presencia de enfermedad coronaria44.

Una organización de pacientes con HF desempeña una importante función en el apoyo a los pacientes y sus familias, promoviendo el conocimiento de la HF en la comunidad, los médicos y sistemas de salud. Además, una organización de pacientes puede proporcionar los medios para establecer un registro tanto de pacientes como de los servicios disponibles, incluyendo los centros que realizan el cribado en cascada para la detección de la HF.

En 1997, y de acuerdo con las recomendaciones de la OMS, se crea en España la Fundación de Hipercolesterolemia Familiar (FHF), organización benéfica asistencial sin ánimo de lucro (www.colesterolfamiliar.org). Su misión es informar, educar, detectar y apoyar a las familias con HF. Entre los logros importantes destaca la obtención de la aportación reducida al tratamiento crónico con estatinas y ezetimiba.

En los últimos años, algunas comunidades autónomas están realizando el diagnóstico genético de HF financiado por el sistema de salud, y en la actualidad hay más de 6.000 pacientes en España identificados genéticamente, cerca del 50% gracias al programa de detección de la FHF en colaboración con centros hospitalarios de toda España (http://safeheart.colesterolfamiliar.org/).

En España, las comunidades de Aragón, Castilla y León, Cataluña, La Rioja, Madrid, Navarra y País Vasco han implementado diferentes estrategias de detección de la HF, incluyendo el diagnóstico genético.

Castilla y León ha sido la única comunidad que en su estrategia de detección ha incluido a los médicos de AP (http://www.saludcastillayleon.es). Esta comunidad, en colaboración con la FHF, viene desarrollando desde 2009 el Programa de detección precoz de la HF, que incluye la formación de los médicos y la creación de un registro ad hoc. El médico de AP o de atención especializada selecciona el CI siguiendo los criterios diagnósticos de la RCLH (puntuación ≥6). Una vez identificado, se solicita el estudio genético en muestra de saliva. Si se confirma el diagnóstico se procede a realizar la detección en cascada familiar a los familiares de primer grado. Hasta la fecha se han diagnosticado genéticamente unos 1.000 pacientes con HF. Este programa debería servir de modelo para el resto de comunidades que todavía no lo están realizando y para impulsar una estrategia homogénea a nivel nacional.

Este trabajo ha sido apoyado por la Fundación Hipercolesterolemia Familiar. El programa de detección genética de la HF en cascada familiar ha contado con fondos de la Red de Hiperlipemias Genéticas del Instituto de Salud CarlosIII (ISCIII) G03/181, Centro Nacional de Investigación Cardiovascular (CNIC) 08-2008 y FIS PI12/01289 del ISCIII.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.