La hipercolesterolemia familiar (HF; OMIM #143890) es un trastorno genético autosómico codominante del metabolismo de las lipoproteínas caracterizado por concentraciones plasmáticas muy altas de colesterol unido a las lipoproteínas de baja densidad (cLDL), xantomas tendinosos y un riesgo muy alto de enfermedad coronaria prematura1. La penetrancia de la HF es próxima al 100%, lo que significa que la mitad de la descendencia de una persona afectada tendrá el cLDL elevado desde el nacimiento, sin diferencias entre sexos.

La causa de la HF fue descrita por los investigadores Goldstein y Brown2, quienes encontraron que la enfermedad era consecuencia de un defecto en la captación celular de las LDL. Ellos describieron el metabolismo de las partículas LDL, el receptor celular responsable de su captación (LDLr) y el gen encargado de la síntesis del receptor LDL (LDLR). Además, detallaron las primeras mutaciones en el LDLR responsables de la enfermedad. La gran mayoría de los casos de HF son causados por mutaciones en el LDLR, pero también se produce por mutaciones en la apolipoproteína (apo) B, que es el ligando en las LDL para el LDLr, o en el gen PCSK9, una serin-proteasa que regula el reciclado intracelular del LDLr. La frecuencia de mutaciones en APOB y PCSK9 causantes de HF no supera el 10% de los casos de HF en la mayoría de las poblaciones estudiadas. Además, en torno al 20-40% de los sujetos con características clínicas de HF no presentan mutaciones en estos 3genes, por lo que otros loci tienen que estar implicados en la HF o bien pueden representar formas poligénicas. Muy recientemente se ha propuesto como causa adicional de HF una mutación en el gen de la apoE (p.Leu167del), que es una deleción del aminoácido 149 de apoE3.

La HF es uno de los trastornos hereditarios más frecuentes. Se estima una prevalencia en la población en torno a 1:500 y 1:1.000.000 para heterocigotos y homocigotos, respectivamente. En algunas poblaciones con cierto aislamiento genético y elevada consanguinidad, como canadienses franceses, libaneses cristianos, sudafricanos Afrikaner, o judíos Ashkenazi, la prevalencia puede llegar a 1:100sujetos, y entonces un pequeño número de mutaciones en el LDLR son responsables de gran parte de los casos de HF4. Sin embargo, en la mayor parte de poblaciones, incluida la española, con mayor variabilidad genética, la HF es causada por cientos de mutaciones diferentes. Solamente en España se han descrito más de 250mutaciones diferentes en el LDLR como causantes de la enfermedad5.

El LDLr se sintetiza como una proteína de 120kDa y se concentra en la membrana celular en invaginaciones de la membrana recubiertas de clatrina. El LDLr reconoce y une a las apoB de las LDL y también a la apoE de las partículas remanentes. Tras un complejo proceso de endocitosis migra a los endosomas, donde por la acidificación de los endosomas la partícula LDL se metaboliza, y el LDLr se recicla a la superficie celular (fig. 1).

Figura 1.

El receptor LDL (LDLr) se sintetiza como un precursor de 120kDa y se procesa en el aparato de Golgi, desde donde es transportado a la superficie celular a las invaginaciones recubiertas de clatrina de la membrana. Allí se une a la partícula LDL. El complejo se transporta a los endosomas, donde se disocia y se libera el LDLr a la superficie celular. La unión de PCSK9 con el LDLr acelera su degradación lisosomal.

(0.21MB).

La producción del LDLr está estrechamente regulada por un mecanismo de retroalimentación en respuesta a las variaciones en la concentración intracelular de esteroles y la demanda celular de colesterol. El gen LDLR modifica su expresión en respuesta a la concentración de esteroles gracias a la presencia en su zona promotora de secuencias, denominadas sterol regulatory element (SRE), que interactúan con el factor de transcripción sterol regulatory element-binding proteins (SREBP-2), un sensor intracelular de esteroles.

El gen que codifica el receptor de LDL se divide en 18exones. El exón1 codifica el péptido señal de 21aminoácidos necesario para el transporte a la superficie celular. Los exones 2 al 6 codifican la región de unión a apoB y consta de 7repeticiones en tándem de 40aminoácidos cada una. Los exones 7 al 14 codifican la zona con alta homología con el precursor factor de crecimiento epidérmico (EGF). Este dominio es necesario para la disociación de las LDL del LDLr en el endosoma y posterior reciclado del receptor. El exón15 es un dominio de glucosilación cuya función es desconocida, pero se cree que se relaciona con la estabilización del receptor. El exón16 codifica el dominio transmembrana del receptor esencial para el anclaje de la LDLr a la membrana celular, y los exones 17 y 18 codifican el dominio citosólico. El receptor de LDL puede ser descrito como una proteína quimérica. Se compone de una serie de dominios funcionalmente distintos que pueden funcionar independientemente uno del otro.

Hoy en día se han descrito más de 1.000mutaciones en LDLR en pacientes con HF a lo largo de muchas poblaciones (http://www.ucl.ac.uk/fh;http://www.umd.necker.fr). Las mutaciones causantes de HF en el LDLR se han clasificado en 5clases funcionales6.

Las mutaciones clase1 se conocen como «alelos nulos». En estos tipos de mutaciones no se produce proteína funcional. Las mutaciones clase2 son alelos defectuosos para el transporte entre el retículo endoplasmático y el aparato de Golgi; estas mutaciones se encuentran dentro de los exones que codifican la unión del ligando y el precursor EGF. Las mutaciones clase3 son alelos defectuosos en las que el LDLr se sintetiza y se transporta a la superficie celular, pero no es capaz de unirse a las partículas de LDL. Las mutaciones clase4 se conocen como alelos defectuosos para la internalización del complejo LDL-LDLr. Finalmente, las mutaciones clase5 codifican los LDLr que no son capaces de liberar las partículas de LDL en los endosomas, evitando que el LDLr se recicle a la superficie celular. Parte de la heterogeneidad en las manifestaciones clínicas de la HF se atribuye al tipo de mutación responsable. Recientemente, un estudio llevado a cabo por nuestro grupo, con 436pacientes españoles HF con mutaciones conocidas en el LDLR clasificados como alelos nulos o alelos defectuosos, ha demostrado que pacientes con mutaciones tipo alelo nulo muestran un fenotipo clínico más grave y mayor aterosclerosis carotídea que aquellos con mutaciones defectuosas, independientemente de la edad, el género y otros factores de riesgo lipídicos y no lipídicos7.

Algunos pacientes presentan mutaciones en APOB como responsables de la HF. En estos casos, la hipercolesterolemia se denomina apoB-100 defectuosa familiar (FDB)8. La primera y principal mutación en APOB causante de HF resulta de la sustitución del aminoácido 3500 de glutamina por arginina (R3500Q).

Datos recientes revelan que, en comparación con pacientes con HF con mutaciones LDLR, los pacientes con FDB tienen el cLDL un 20-25% más bajo, responden mejor a las estatinas y tienen un menor riesgo de enfermedad coronaria.

Mutaciones en la proproteína convertase subtilisin/kexin tipo 9 (PCSK9) se asocian a HF. Al ser el tercer responsable, a la hipercolesterolemia secundaria a PCSK9 se la conoce con HF3. PCSK9 es una proteína sérica que se une al LDLr en la superficie celular y favorece su degradación en el lisosoma. Las mutaciones en PCSK9 que producen ganancia de su función se asocian con una disminución en el número de LDLr en la superficie celular debido a un menor reciclado del mismo y un fenotipo clínico semejante a la HF9. En un estudio reciente realizado por Talmud et al.10 se ha sugerido que muchos de los pacientes en los que no se detecta la mutación a pesar de tener criterios clínicos para el diagnóstico podrían representar una forma poligénica de la enfermedad en la que varias mutaciones de genes con efectos discretos sobre la colesterolemia se transmitieran hereditariamente de forma conjunta.

Los pacientes heterocigotos suelen tener concentraciones de cLDL que doblan a la media de la población desde el nacimiento. En la edad adulta suelen encontrarse entre 250-350mg/dl en los heterocigotos y por encima de 600mg/dl en los homocigotos desde el nacimiento. Este aumento de cLDL se acompaña de un aumento del número total de partículas LDL circulantes debido a un catabolismo disminuido y, por tanto, una vida media aproximadamente doble de lo normal. Las características de las partículas LDL en la HF no se diferencian de las LDL de la población normolipémica, salvo que su concentración plasmática es superior. Las concentraciones de triglicéridos suelen ser normales o solamente discretamente elevadas y suele ser un dato diferencial con otra hipercolesterolemia genética, la hiperlipidemia familiar combinada. La concentración de colesterol de las lipoproteínas de alta densidad (cHDL) es normal.

La presencia de xantomas tendinosos es frecuente en personas mayores de 40años heterocigotos y casi constantes en la primera década de la vida en los sujetos homocigotos. Su localización más característica es el tendón de Aquiles, pero también son frecuentes en codos y extensores de los dedos de las manos. La presencia de xantomas tendinosos se asocia con un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular prematura, especialmente en mujeres, y mayor riesgo de tendinitis. En los últimos años, y gracias a la posibilidad de tratamientos eficaces para la hipercolesterolemia desde la juventud, la prevalencia de xantomas tendinosos ha descendido mucho. El arco corneal en las primeras décadas de la vida es otro depósito lipídico superficial característico de la HF que en ocasiones se utiliza como criterio diagnóstico en algunos algoritmos.

La enfermedad coronaria es el problema clínico fundamental de la HF. Sin tratamiento, y con el estilo de vida occidental actual, aproximadamente el 85% de los varones y el 50% de las mujeres sufrirían un episodio coronario antes de los 65años de edad, y es responsable del 80% de la mortalidad total. En algunas zonas del mundo, hasta el 10% de la enfermedad coronaria prematura se debe a la HF, aunque en la mayor parte de las poblaciones es responsable del 1 al 3% de la misma. Afortunadamente, la enfermedad coronaria está disminuyendo en los últimos años, y registros procedentes del Reino Unido y Holanda nos indican una reducción superior al 50% en las últimas 2décadas11.

El diagnóstico de HF se basa en criterios clínicos, bioquímicos y genéticos4. Estos son: historia personal y familiar de hipercolesterolemia severa o enfermedad cardiovascular precoz, depósitos de colesterol en forma de arco corneal o xantomas tendinosos, y presencia de una mutación funcional en alguno de los 3genes involucrados en la patogenia de la enfermedad. El diagnóstico de certeza se establece en pacientes con historia personal y familiar de hipercolesterolemia severa y la presencia de una mutación funcional. Sin embargo, esta concurrencia de datos no puede concretarse en todos los pacientes, por lo que se han establecido índices diagnósticos basados en aspectos clínicos. Los índices más utilizados son los de la red de unidades de lípidos de Holanda (DLCN) y los índices de MedPed y del registro Simon Broome. El más utilizado en nuestro medio es el DLCN, que basa el diagnóstico clínico en 5aspectos, como son la historia familiar de dislipidemia y cardiopatía isquémica, la historia personal, los datos de exploración física, los datos bioquímicos y los estudios genéticos (tabla 1). Esto permite otorgar una puntuación que estratifica la posibilidad diagnóstica en diagnóstico definitivo, probable, posible o improbable. El MedPed y el Simon Broome son de interés dado que ofrecen unos valores de corte de colesterol, total o LDL, que permiten establecer o no la sospecha clínica de HF. Civeira et al.12 definieron los puntos de corte más discriminantes para establecer la sospecha diagnóstica en distintos rangos de edad en la población española (tabla 2). Junto a la presencia de xantomas, estas concentraciones de LDL tienen un elevado grado de predictibilidad de la presencia de mutación genética. El estudio ecográfico de los tendones de Aquiles facilita la detección de xantomas tendinosos que no se perciben mediante la exploración manual, por lo que se recomienda su práctica en estos pacientes13. En España se ha desarrollado una metodología que permite el acceso relativamente rápido al diagnóstico genético basado en técnicas de secuenciación masiva que permite estudiar todas las mutaciones asociadas a la enfermedad (Liponext) (www.progenika.com) y que sustituye al antiguo microchip (lipochip). El acceso al diagnóstico genético de forma generalizada ha modificado el concepto diagnóstico de la enfermedad, dado que datos de nuestro país y otros como el Reino Unido muestran que solo en aproximadamente el 60% de los pacientes etiquetados como HF cierta (DLCN>8) se detecta una mutación responsable del trastorno5. Como se ha mencionado en el capítulo anterior, estos pacientes podrían representar una forma poligénica de la enfermedad con transmisión conjunta de varios genes10. Por otro lado, en los pacientes con escasa probabilidad de diagnóstico de HF (DLCN<3) en los que, por ejemplo, se ha realizado el test genético como parte de un cribado familiar, hasta el 16% muestran mutaciones. Ello demuestra la complejidad del trastorno al que nos referimos y sus indudables repercusiones clínicas en al menos 2ámbitos: el manejo terapéutico y la indicación de generalizar el estudio familiar. Así pues, podemos establecer 3categorías diagnósticas: a)pacientes con HF en los que los datos clínicos y genéticos son positivos; b)pacientes con datos clínicos positivos (DLCN>8) pero estudio genético negativo, y c)pacientes con mutación positiva a pesar de una clínica no sugestiva (fig. 2). El reconocimiento de esta variabilidad diagnóstica obliga a matizar la acción terapéutica y de detección del trastorno.

Figura 2.

Variabilidad entre diagnóstico clínico y genético en la hipercolesterolemia familiar.

(0.06MB).

El diagnóstico de HF acarrea un riesgo cardiovascular alto por definición, si bien una vez diagnosticada la HF debe investigarse la presencia de otros factores de riesgo vascular adicionales, dado que su presencia colabora de forma clara en el pronóstico de los pacientes14. Obviamente, los afectados de diabetes y enfermedad cardiovascular deben ser considerados, por definición, de muy alto riesgo. Concentraciones elevadas de lipoproteína(a) [Lp(a)] se han asociado a un riesgo superior en este grupo de pacientes, por lo que su determinación es obligatoria. Se recomienda el estudio de la presencia de arteriosclerosis subclínica, determinando el índice tobillo-brazo o el grosor íntima-media carotídeo, si estas técnicas están disponibles. Así mismo, el tipo de mutación y, en concreto, las de tipo1 con presencia nula de receptor, determina un mayor riesgo cardiovascular. Estos datos facilitan la estratificación de riesgo en estos pacientes y, por tanto, la intensidad terapéutica. La tabla 3 muestra los factores que modulan el riesgo vascular en pacientes con HF.

La HF es una de las alteraciones genéticas más frecuentes. Dado que desde el nacimiento las personas afectadas presentan cifras de colesterol superiores a las correspondientes para su edad y sexo, el riesgo aterógeno es muy elevado. Una detección precoz del proceso y el tratamiento temprano reducen dicho riesgo a valores similares a los de la población no afectada de HF.

La política de detección de HF puede establecerse de forma generalizada en la infancia, en la edad adulta, por cascada diagnóstica a raíz de la detección de un caso índice o de forma oportunista. En el apartado de recomendaciones nos referimos a cada una de ellas, pero de forma general. Debemos plantear el diagnóstico en las siguientes situaciones:

• 1.

  Familiares de primer grado de pacientes diagnosticados de HF.

• 2.

  Pacientes con historia familiar de cardiopatía isquémica precoz.

• 3.

  Pacientes con historia personal de cardiopatía isquémica precoz.

• 4.

  Cifras de cLDL>190mg/dl, o >160mg/dl en niños y adolescentes.

• 5.

  Detección de arco corneal antes de los 45años.

• 6.

  Presencia de xantomas tendinosos.

En todas estas situaciones se recomienda realizar un estudio completo del perfil lipídico y hacer una evaluación de los componentes del índice DLCN. En las personas con valores de alta probabilidad o certeza diagnóstica clínica se recomienda el estudio genético mediante el Liponext.

Dada la elevada prevalencia de la alteración, probablemente superior a 1/50015, diversas sociedades científicas sugieren campañas de detección precoz dirigidas a toda la población. Estas consistirían en determinar las cifras de colesterol a los 8-9años de edad16, dado que en esta etapa de la vida es cuando las cifras de colesterol son más discriminativas entre los niños sanos y los afectados. Además, las guías clínicas de prevención cardiovascular recomiendan determinar las concentraciones de colesterol a partir de los 20años.

Desde la publicación a escala internacional de las primeras guías clínicas para el manejo de la HF ha pasado casi una década4. La Sociedad Española de Arteriosclerosis (SEA) tuvo el acierto de reunir a un grupo de expertos internacionales que elaboraron unas recomendaciones que han tenido una gran repercusión en el manejo de la enfermedad desde entonces. Aquellas primeras guías se han seguido de otras conforme el conocimiento de la enfermedad ha ido avanzando y la evidencia científica del beneficio del tratamiento ha ido aumentando. En este apartado resumimos las recomendaciones que, con repercusión internacional, se han publicado desde entonces (tabla 4).

Ha quedado patente en los apartados anteriores que los pacientes con HF heterocigota son un grupo poblacional de alto riesgo cardiovascular, con concentraciones plasmáticas de cLDL muy elevadas y con amplia variabilidad familiar dependiendo de la clase de mutación en el gen del LDLr. El tratamiento precoz de este grupo poblacional es beneficioso y requiere estrategias intensivas de intervención, por lo que es recomendable que su control se realice en las unidades de lípidos y riesgo vascular. El objetivo terapéutico para disminuir el riesgo cardiovascular en los pacientes con HF heterocigota es alcanzar una concentración de cLDL<100mg/dl, o por lo menos una reducción del 50%, por lo que será preciso utilizar estatinas potentes, con inhibidores de la absorción de colesterol (ezetimiba), y en su caso con resinas (preferentemente colesevelam) a altas dosis, tratamiento combinado y, en ocasiones, aféresis de LDL20.

A pesar de que las modificaciones higiénico-dietéticas no suelen ser suficientes para alcanzar las concentraciones deseables de cLDL, el estilo de vida saludable sigue siendo un pilar fundamental en el tratamiento de la HF, con muchos beneficios más allá del descenso del cLDL. La modificación del estilo de vida comprende una dieta saludable, la reducción del peso corporal cuando hay sobrepeso/obesidad, no fumar y una actividad física moderada21.

La dieta recomendada incluye una menor ingesta de grasas saturadas y colesterol (grasa total 25-35% de las calorías totales, grasas saturadas menos del 7% de las calorías totales, colesterol menos de 200mg/día), el uso de esteroles vegetales (1,5-2g/día) y de fibra soluble (10-20g/día)24.

Por lo que hace referencia al tratamiento farmacológico, las estatinas son los fármacos de elección. Se deberán administrar las estatinas más eficaces a las dosis más altas toleradas. Los datos observacionales de 2grandes cohortes europeas de pacientes HF confirman la eficacia de las estatinas en la HF heterocigota25,26. Las estatinas son seguras, bien toleradas y los efectos adversos son similares a los observados en la población dislipidémica que recibe dicho tratamiento, particularmente el aumento de las enzimas hepáticas y la miopatía.

Los pacientes que no toleran estatinas potentes a altas dosis deberán recibir estatinas de baja/moderada potencia a dosis bajas o combinación con otros hipolipemiantes. Las estatinas de baja potencia presentan un menor riesgo de miotoxicidad27, pero no permiten alcanzar la reducción de más del 50% en cLDL recomendada en estos pacientes20. La medicación hipolipemiante en estos casos incluye la ezetimiba y los secuestradores de ácidos biliares. Incluso los pacientes que toleran las dosis máximas de las estatinas más potentes requieren a menudo una combinación de uno o más fármacos para alcanzar los objetivos recomendados. Dado el perfil de tolerabilidad y seguridad de la ezetimiba, es razonable considerar, como una segunda etapa de tratamiento, la adición de este inhibidor de la absorción del colesterol intestinal a la dosis máxima de estatinas en pacientes con HF que requieren la intensificación del tratamiento. Con el tratamiento de coadministración se consigue una reducción adicional del 15 al 25% en cLDL28. El tercer paso es la terapia triple, consistente en una estatina con ezetimiba y un secuestrador de los ácidos biliares; en este sentido, la adición de colesevelam a una estatina y ezetimiba disminuye las concentraciones de cLDL un 12% adicional29.

Las resinas tienen importantes interacciones con otros fármacos, por lo que deben ser administradas 4h antes o 1h después de otros fármacos. El colesevelam es mejor tolerado y presenta menos interacciones, especialmente con las estatinas.

En el mundo real, una gran proporción de los pacientes con HF no alcanzan los objetivos terapéuticos y, por consiguiente, persiste un elevado riesgo de enfermedad cardiovascular30. Así, por ejemplo, en un gran estudio transversal llevado a cabo en los Países Bajos31, casi todos los pacientes con HF heterocigota (96%) estaban en tratamiento con estatinas. Solo el 21% de los pacientes alcanzaron el objetivo de cLDL por debajo de 100mg/dl (menos de 2,5mmol/l) y cerca del 5% de los pacientes todavía tenía una concentración de cLDL>200mg/dl. Entre los que no habían logrado el objetivo terapéutico, el 27% estaban en terapia de combinación de dosis máxima de estatina y ezetimiba. Estos resultados subrayan la necesidad de disponer de nuevas terapias farmacológicas reductoras de LDL.

Las guías clínicas establecen la indicación de aféresis de LDL en HF homocigota y en los pacientes con HF heterocigota y enfermedad cardiaca coronaria establecida, cuando tras un tratamiento farmacológico a dosis máximas la concentración de cLDL es >160mg/dl o, en pacientes con HF sin enfermedad cardiovascular, >200mg/dl32. Los diferentes métodos de aféresis de LDL consiguen objetivos similares, con una reducción del cLDL del 60-70% sobre las cifras previas a la aféresis, que se recuperan progresivamente. Por ello, los pacientes con HF precisan repetir el procedimiento, cada 15días los heterocigotos y cada 7-10días los homocigotos. Además, con la aféresis de LDL, la Lp(a) disminuye un 58% y los triglicéridos un 27%, sin diferencias significativas entre los distintos métodos33. El efecto beneficioso demostrado a largo plazo por la aféresis de LDL sobre la enfermedad cardiaca coronaria y vascular periférica se atribuye a la mejoría del perfil lipoproteico, aunque probablemente intervengan otros mecanismos, como cambios en las moléculas de adhesión y marcadores de inflamación. Por lo general, el procedimiento es bien tolerado, con una frecuencia de incidencias clínicas inferior al 5%. La mayor parte de los efectos secundarios son leves, como hipotensión arterial transitoria o problemas en el acceso venoso. Su principal limitación está relacionada en el coste económico y la baja disponibilidad.

Ferrer Internacional (Ferrer Grupo) ha dado soporte al comité científico para desarrollar el presente documento de consenso, no participando ni en el diseño, ni en el análisis de datos, ni en la redacción del presente artículo.