La hipercolesterolemia familiar (HF) es el trastorno monogénico más común. Se puede presentar de 2formas, la homocigota (HFHo) y la heterocigota (HFHe). La HFHo tiene una prevalencia de 1/160.000-300.000 según datos publicados en población europea1. En España, datos recientes estiman una prevalencia de 1/450.0002. En los últimos estudios en población europea se establece que la prevalencia de la HFHe oscila entre 1/200-2501. La prevalencia en población española con fenotipo de HFHe en menores de 18 años es de 1/2173. En un reciente metaanálisis en población infantil en menores de 19 años se observó una prevalencia de HFHe 1/2794.

La HF es un trastorno autosómico dominante, lo que significa que se puede transmitir con una probabilidad del 50% a la descendencia, pudiéndose detectar desde el nacimiento por la presencia de niveles elevados de colesterol total (CT). Los niños afectados de HF llegan a tener hasta 3veces más elevadas las concentraciones plasmáticas de lipoproteínas de baja densidad (c-LDL) que los niños no afectados5. Esta enfermedad está causada mayoritariamente por mutaciones en el gen que codifica el receptor del c-LDL (RLDL). En menor proporción, se han descrito defectos en el gen que codifica la apolipoproteína B (APOB) y en el gen que codifica proprotein convertase subtilisin-kexin type 9 (PCSK9). Se expresan clínicamente de la misma forma y solo el estudio genético nos permitirá diferenciarlas. Sin embargo, en la actualidad, en el 5-30% de los casos con fenotipo de HF no se identifica el gen causal de esta patología6. Los adultos jóvenes (20 a 39 años) diagnosticados de HF tienen 100 veces más riesgo de presentar un episodio coronario prematuro que la población no afectada. La arteriosclerosis en la HF se inicia a edades tempranas de la vida7, por lo que la detección y su diagnóstico son prioritarios para poder iniciar, de la forma más precoz posible, las recomendaciones sobre hábitos de vida saludables y, en su caso, el tratamiento farmacológico. Ello va a contribuir de forma decisiva a la disminución de la enfermedad cardiovascular prematura (ECVP), característica de esta población. A pesar de las múltiples evidencias de los beneficios de un diagnóstico precoz, la implementación de estrategias de detección sigue siendo un tema pendiente. Solo en Eslovenia se aplica el cribado universal en la población infantil8. Los consensos de expertos no siempre caminan en la misma línea. La edad ideal para el diagnóstico es entre los 8-10 años; sin embargo, en nuestro país no hay una política de detección establecida. La realidad actual es que, en la mayoría de los casos, la detección se realiza por cribado en cascada directa o bien por detección oportunista9.

La sospecha diagnóstica en pacientes con edades inferiores a los 18 años se establece ante niveles de c-LDL > 130mg/dl (percentil 90, en población española)10, junto con los antecedentes de hipercolesterolemia severa en un progenitor o bien antecedentes de ECVP en familiares de primer o segundo grado. Dado que no siempre es posible realizar el estudio genético, en la práctica clínica sería ideal disponer de biomarcadores que nos permitieran diferenciar la hipercolesterolemia de origen monogénico de la poligénica.

El objetivo del presente estudio fue evaluar qué características clínicas, bioquímicas y de imagen vascular pueden ayudarnos a diferenciar los niños/as y adolescentes con hipercolesterolemia poligénica (HP) de los afectados de HF.

La descripción de las variables se presenta mediante los estadísticos estándar, incluyendo media y desviación estándar (DE) para las variables normales y mediana, y rango intercuartílico (RI) para las variables no normales. Las frecuencias se presentan en porcentaje. Se estudió la distribución normal de las variables continuas por el test de Kolmogorov-Smirnov. Para las variables categóricas y las comparaciones de frecuencias entre grupos se utilizó la prueba de la chi al cuadrado. Para comparar las variables continuas entre grupos y con distribución normal se analizó mediante el test de la t de Student o ANOVA con prueba post hoc Bonferroni, y para las no normales el test U de Mann-Whitney o el test Kruskall-Wallis. Para poder asociar las variables se realizaron correlaciones de Pearson o Spearman entre variables continuas de distribución normal o no normal, respectivamente. El análisis multivariante se realizó con regresiones logísticas o lineales, dependiendo de si las variables eran dicotómicas o continuas. Se generaron curvas ROC (acrónimo de las siglas en inglés: receiver operating characteristic curve) y se calculó el área bajo la curva (AUC) para evaluar la capacidad de identificar a los niños/as HF con o sin mutación. La significación estadística se consideró con p < 0,05.

El análisis estadístico se ejecutó con el programa de tratamiento estadístico SPSS 22.0 para Windows (SPSS, IBM®, Chicago, IL).

A través del proyecto DECOPIN fueron incluidos un total de 222 niños/as y adolescentes, de los cuales 91 fueron diagnosticados de HF (53 mediante cascada directa y 38 por cascada inversa) y 23 de HP, y 108 como GC. En la tabla 1 se describen las características basales de la población estudiada distribuida según diagnóstico. Las variables clínicas estudiadas no mostraron diferencias estadísticamente significativas, excepto en la edad entre el grupo HF y GC (p = 0,025). En el perfil lipídico se observaron diferencias estadísticamente significativas entre el GC respecto al grupo HF y HP con el CT, c-LDL, ApoB e índice colesterol-años (p < 0,0001), que también mostró diferencias entre HF y HP (p = 0,002). Se observó una menor concentración de c-HDL en el grupo HF con relación al GC (p = 0,047). La medición del tendón de Aquiles y del GIMc no mostró diferencias estadísticamente significativas entre grupos. Aunque en el GIMc sí se observó una tendencia superior en el grupo HF respecto a los otros 2grupos. En 66 niños/as con HF, el estudio genético fue positivo (92,5% con mutación en RLDL, 3,0% en APOB y 4,5% en PCSK9). El resto de los parámetros bioquímicos analizados en sangre y en orina no mostraron diferencias significativas entre grupos (datos no mostrados).

En la figura 1 se muestra el índice ApoB/ApoA1 entre grupos que detectó diferencias estadísticamente significativas entre el grupo HF y HP (p = 0,041) y entre estos 2grupos con el GC (p < 0,0001).

Figura 1.

Índice ApoB/ApoA1 en la población estudiada según diagnóstico.

(0.05MB).

En la tabla 2 se recogen los datos de 81 familias con HF, incluyendo antecedentes de ECVP en familiares de primer y segundo grado, y los depósitos lipídicos en los progenitores afectados, así como su c-LDL medio basal y el porcentaje en los que se detectó la mutación.

Se analizaron correlaciones bivariadas entre c-LDL y el índice ApoB/ApoA1 con las variables antropométricas, perfil lipídico y estudio ecográfico en las poblaciones estudiadas (tabla 3).

Cabe destacar las correlaciones positivas estadísticamente significativas entre el índice ApoB/ApoA1 y el perfil lipídico completo, así como el GIMc (p = < 0,0001).

En la figura 2 se puede observar la curva ROC de los 3biomarcadores lipídicos que mejor nos permiten discriminar a la población infantil con HF con mutación positiva y negativa, siendo el mejor predictor el índice ApoB/ApoA1. En la tabla 4 se puede observar el punto de corte con su sensibilidad y especificidad.

Figura 2.

Curva ROC de los 3biomarcadores lipídicos que mejor discriminan la población HF con o sin mutación.

1: índice ApoB/ApoA1 (AUC = 0,820); 2: c-LDL (AUC = 0,745); 3: CT (AUC = 0,672).

(0.08MB).

En el estudio de la hipercolesterolemia en la edad infantil, la determinación de CT es la herramienta más utilizada entre 1 y 9 años para detectar la HF13. En la práctica clínica real, ante todo niño/a o adolescente hipercolesterolémico, una vez descartadas las causas secundarias, debemos plantear el diagnóstico de HF. Sin embargo, dado que los criterios clínicos no pueden aplicarse en la edad infantil y el estudio genético no siempre es posible realizarlo, el diagnóstico de HF no es fácil. En este estudio incluimos a un total de 222 niños/as, 114 con hipercolesterolemia detectados tras la aplicación de la cascada directa o bien por la detección oportunista del pediatra de Atención Primaria con la posterior aplicación de la cascada inversa. Ciento ocho niños normocolesterolémicos fueron incluidos como GC procedentes de la aplicación de la cascada directa al tener un progenitor con HF o de la detección oportunista. Nuestro objetivo fue buscar biomarcadores lipídicos o vasculares que nos ayudaran a diferenciar a los niños/as con más probabilidad de estar afectados de HF.

La HF es totalmente asintomática en el niño/a y adolescente, por lo que la historia familiar es de mayor interés si cabe. Así mismo la exploración de los progenitores, en busca de estigmas de dislipidemia genética (arco corneal, xantomas), son elementos de gran interés para el diagnóstico, si bien hay que tener en cuenta que en los padres jóvenes estos signos clínicos característicos no suelen estar presentes. Otro dato relevante es conocer la historia familiar de ECVP, teniendo en cuenta la edad de los padres; suele ser más frecuente hallar estos antecedentes en los familiares de segundo grado como los abuelos14. En nuestra población, el 18,2% de los familiares de segundo grado habían presentado un ECVP, mientras que solo un 10,4% de los padres referían dicho antecedente. Klančar et al. comunicaron que solo un tercio de los familiares de los niños/as con HF con diagnóstico genético tenían antecedentes de ECVP, por ello concluían que la detección de HF en el niño/a no se podía basar en la historia familiar de ECVP7. En el mismo sentido, O’Loughlin et al. comunicaron que la detección de HF en el niño/a, basada en la historia familiar de enfermedad cardiovascular, tenía una baja sensibilidad y especificidad15. El diagnóstico clínico actual se basa en los niveles de c-LDL. Sabemos que el fenotipo de los niños/as con HF, diagnosticados genéticamente, es muy diverso, presentando desde hipercolesterolemias muy severas (c-LDL > 190mg/dl) hasta valores de c-LDL normales, si bien la mayoría de los casos muestran cifras que oscilan entre 130 y 190mg/dl. En nuestro estudio, la media de c-LDL fue de 183mg/dl, mientras que en los niños/as con HP fue de 143mg/dl. La variabilidad del fenotipo del niño/a con HF se ha objetivado en un estudio de cribado universal para la detección de HF realizado en 10.095 niños/as entre 1 y 2 años de edad mediante análisis genético. Los niños/as con FH, demostrada genéticamente, mostraban cifras de c-LDL medio de 155mg/dl, aunque en algunos casos las cifras eran inferiores a 130mg/dl. Esto indica que la detección basada solo en el fenotipo es insuficiente10. Se ha indicado que el índice ApoB/ApoA1 superior a 0,68 es un marcador más sensible y específico para la detección de la HF16. Este índice se utilizó para discriminar a los pacientes afectados de infarto de miocardio en el estudio InterHeart17. Más recientemente, los datos del estudio Pure18 han indicado que el parámetro lipídico asociado al riesgo cardiovascular mediado por una alimentación aterogénica es también el índice ApoB/apoA1. El índice ApoB/ApoA1 es una estimación de la relación entre las partículas lipoproteicas pro y antiaterogénicas. La medición de estas apolipoproteínas podría tener un doble valor al evaluar el riesgo cardiovascular y aumentar la detección de HF en niños/as19, si bien es cierto que la determinación de las lipoproteínas no está generalizada en la práctica clínica asistencial, hecho que limita su utilización en Atención Primaria; sin embargo, es una determinación habitual en las unidades especializadas. Debemos destacar la correlación positiva y estadística significativa entre el índice ApoB/ApoA1 y el GIMc observado en el conjunto de los participantes en nuestro estudio. Datos similares han sido descritos previamente por otros grupos, indicando que un perfil lipoproteico proaterogénico en niños/as y adolescentes predispone al desarrollo de arteriosclerosis subclínica en adultos19.

En nuestra población de niños/as diagnosticados de HF, un índice ApoB/ApoA1 superior a 0,82 mostró mayor sensibilidad y especificidad en la detección de los portadores de una mutación genética, en comparación con el c-LDL o el CT. Este hecho es de gran interés al no haber sido descrito previamente.

En nuestro estudio el índice colesterol años está incrementado en los niños/as hipercolesterolémicos con relación al GC. La carga de c-LDL acumulado en la pared arterial a lo largo de la vida, junto con la presencia de otros factores de riesgo cardiovascular, van a determinar el desarrollo de arteriosclerosis. En los niños/as una forma de medir la carga de c-LDL, es la determinación de índice colesterol años (c-LDL por años) sin tratamiento. Tonstad et al. observaron que los niños/as HF con mayor índice colesterol años presentaban mayor número de placas a nivel de la artería carotídea20.

En nuestro estudio, la concentración de c-HDL fue significativamente menor con relación al GC. Datos actuales indican que puede ser debido a una menor actividad en el transporte reverso de colesterol, como consecuencia de una alteración en la concentración del contenido lipídico de las HDL pequeñas21.

Por otro lado, nuestro grupo ha participado en un estudio, observando que los pacientes con HF no tratados presentan alteraciones en las concentraciones de las enzimas que participan en el remodelado de las HDL; ello originaría HDL disfuncionales comportando un defecto en la capacidad de eliminar el colesterol de los macrófagos22.

El GIMc de los niños/as con HF fue mayor que el grupo con HP pero sin diferencia significativa. Estos datos difieren de los descritos anteriormente por otros grupos, en los que sí se había observado diferencias en niños/as con HF respecto a sus hermanos no afectados antes de los 8 años de edad23. En la actualidad, las últimas guías de prevención cardiovascular del 2016 no recomiendan la determinación del GIMc como marcador de arteriosclerosis subclínica en población general; sin embargo, en niños/as el GIMc ha mostrado un papel discriminatorio aceptable y creemos que sigue siendo una herramienta adecuada en poblaciones muy seleccionadas con alto riesgo cardiovascular, como es población infantil con HF.

En este estudio medimos solo el grosor de los tendones de Aquiles; no se valoró la presencia de depósitos de colesterol ni tampoco la distorsión de la red miofibrilar. Nosotros nos planteamos que su determinación nos podría ayudar en la detección y el diagnóstico de los niños/as HF, tal como se ha descrito en la población adulta24. Tanto en la palpación como en su medición por ecografía, si bien parecían ser más gruesos de lo esperado, no existían diferencias significativas entre las 3poblaciones estudiadas.

Como punto fuerte del estudio, cabe destacar que es el primero realizado en España en población infantil para la detección y el diagnóstico de la HF, con la colaboración e implicación de diferentes áreas asistenciales. La aplicación del cribado oportunista por los pediatras de asistencia primaria y la aplicación de la cascada directa e inversa en la unidad especializada.

Como limitaciones del estudio, debemos mencionar el tamaño de la muestra, especialmente en el grupo de niños/as con HP, pero debemos recordar que eran niños/as detectados en el seno de familias con HF y no de población general. También el rango de edad estudiado incluye el período puberal, siendo difícil evaluar el impacto hormonal sobre los resultados obtenidos.

Las estrategias de detección de HF mediante cribado directo e indirecto permiten aumentar el diagnóstico infantil de HF. Las concentraciones de CT elevadas superiores a 245mg/dl o de c-LDL superiores a 170mg/dl se asocian a la presencia de HF con mutación genética positiva. Sin embargo, el parámetro con mejor relación entre sensibilidad y especificidad es el índice ApoB/ApoA1 superior a 0,82. Educar a los niños/as y familiares en seguir las recomendaciones de cambio de estilo de vida e iniciar tratamiento farmacológico en el momento oportuno tendrá un impacto claro en la prevención de la ECVP característica de esta población.

Este estudio fue subvencionado por el proyecto de Marató con el código de identificación 201524 30 31 y por la Sociedad Española de Arteriosclerosis y la Fundación Española de Arteriosclerosis por la Beca SEA/FEA para investigación clínica del año 2013 y título «Detección precoz de la hipercolesterolemia familiar heterocigota en la población infantil», presentada en el Congreso XXVI de Zaragoza.

Dra. Núria Plana: concepción y diseñado del estudio, seguimiento clínico, obtención de datos, supervisión de los datos de la colección, interpretación de los datos, borrador y aprobación definitiva de la versión que se presenta.

Dra. Cèlia Rodríguez-Borjabad: ha contribuido en la coordinación del estudio, obtención de datos, análisis e interpretación de los datos, revisión crítica del contenido intelectual.

Dra. Daiana Ibarretxe: ha contribuido en la obtención de datos, análisis e interpretación de los datos, revisión crítica del contenido intelectual.

Dra. Raimon Ferré: ha realizado el estudio ecográfico, la revisión crítica del contenido intelectual.

Dr. Albert Feliu: concepción y diseño del estudio, reclutamiento de los pacientes, revisión de los criterios de inclusión y exclusión, revisión crítica del contenido intelectual.

Dra. Alejandra Caselles: colaboración en el reclutamiento, revisión crítica del contenido intelectual.

Dr. Luís Masana: Dr. concepción y diseño del estudio, interpretación de los datos, borrador y aprobación definitiva de la versión que se presenta.

Con relación al estudio, los autores declaran que no ha habido ninguna influencia en los resultados ni en la interpretación de los mismos, por lo que no tienen ningún conflicto de intereses. Algunos de los autores han recibido honorarios por conferencias o asesoría, como se detalla a continuación.

Núria Plana ha recibido honorarios por conferencias de Aléxion, Amgen, Ferrer, MSD, Rubió y Sanofi.

Luis Masana ha recibido honorarios por conferencias o consejería científica de Amgen, MSD, Recordati y Sanofi.

Daiana Ibarretxe ha recibido honorarios por conferencias de Sanofi, MSD, Rubió y Esteve.

Los otros autores declaran no tener conflicto de intereses.