El principal problema en el análisis de datos que miden el tiempo al episodio es la existencia de tiempos al episodio de interés no observados exactamente y que, además, no presentan una distribución normal; éstas son las principales razones para el uso de los métodos conocidos como métodos de supervivencia. En las siguientes secciones se presenta la aplicación de los métodos de supervivencia para describir el período de incubación del sida y la supervivencia desde la seroconversión al VIH, determinar los factores y los marcadores biológicos asociados a la progresión y evaluar la efectividad de los tratamientos.

Las cohortes de seroconvertores, cohortes de individuos con una fecha de seroconversión al VIH conocida o estimada con fiabilidad, proporcionan los datos más apropiados para el estudio del período de incubación del sida y de la supervivencia desde la seroconversión al VIH4. El procedimiento más utilizado es el método no paramétrico de Kaplan-Meier5, que permite estimar la curva de supervivencia o, equivalentemente, la función de incidencia acumulada del episodio de interés. Los modelos paramétricos6,7 también se han utilizado en la descripción del período de incubación del sida y la supervivencia desde la seroconversión a VIH, aunque no hay consenso sobre cuál es la mejor parametrización. En un artículo publicado recientemente, Cox et al8 presentaron la aplicación de la distribución paramétrica conocida como gamma generalizada en el contexto de la infección por VIH. Esta distribución es una familia de distribuciones que contiene las distribuciones más utilizadas (exponencial, Weibull, lognormal y gamma) y que incluye los 4 tipos de función de riesgo más comunes (monotónicamente creciente, monotónicamente decreciente, con forma de bañera y con forma de arco), lo que permite mayor flexibilidad en la modelización.

Aunque las cohortes de seroconvertores proporcionan los datos más apropiados para estudiar el período de incubación del sida y la supervivencia desde la seroconversión al VIH, la baja incidencia de infección por VIH y la poca frecuencia de individuos que cumplen el criterio de seroconvertor, requieren no sólo el seguimiento de un elevado número de individuos no infectados para conseguir una cohorte de tamaño razonable sino también su seguimiento prolongado para disponer de un número de episodios suficiente que permita obtener estimaciones precisas.

Las cohortes de seroprevalentes, cohortes formadas por individuos que estaban infectados por VIH antes de su entrada en la cohorte y su fecha de seroconversión se desconoce, superan estas dificultades, ya que en el momento de la entrada en la cohorte ha transcurrido parte de la historia natural de la infección y es necesario menos tiempo de seguimiento para observar el episodio de interés en un número considerable de individuos. La principal limitación en el uso de estas cohortes es la ausencia de información desde la seroconversión hasta la entrada en la cohorte9. Se han propuesto 2 alternativas, conocidas como el método de los datos externos y el método de la elongación, para determinar la duración de la infección en el momento de la entrada en la cohorte. La primera combina la información sobre la fecha de ocurrencia del episodio de interés de los individuos de la cohorte seroprevalente con información de fuentes externas, generalmente de cohortes de seroconvertores o datos de vigilancia, sobre la fecha de seroconversión10. La segunda utiliza datos individuales para determinar el tiempo que cada seroprevalente lleva infectado en el momento de su entrada en la cohorte y se añade ese tiempo al total del seguimiento observado.

Algunos autores proponen como fecha probable de seroconversión la fecha de inicio de comportamientos de alto riesgo, probables de resultar en infección (fecha de inicio de contactos sexuales con personas infectadas por VIH)11. Otros proponen modelos basados en la comparación de los valores de marcadores inmunológicos y hematológicos de los seroprevalentes con una subcohorte de seroconvertores y se asume que las trayectorias de los marcadores son similares en ambas cohortes12. Una vez imputada la fecha de seroconversión en los individuos seroprevalentes, el estudio del período de incubación del sida y de la supervivencia desde la seroconversión se realiza mediante la extensión del método de Kaplan-Meier, que incorpora el truncamiento a la izquierda para ajustar por la no observación de los progresores rápidos. No considerar el truncamiento a la izquierda resultaría en una sobrestimación de la mediana del período de incubación del sida y de la supervivencia desde la seroconversión al VIH.

Una aproximación alternativa para yuxtaponer subcohortes de seroprevalentes y de seroconvertores consiste en imputar el tiempo residual libre del episodio a los seroconvertores, basado en marcadores de los individuos seroprevalentes13.

El efecto de un cofactor en el episodio de interés puede investigarse fácilmente mediante la representación gráfica de las curvas de supervivencia de Kaplan-Meier en los diferentes niveles del cofactor, utilizando el test del log-rango para su comparación. La cuantificación de la magnitud de la asociación entre el cofactor a estudio y el episodio de interés se obtiene mediante el cálculo de los riesgos relativos (RR) derivado de un modelo proporcional de Cox14,15. Los modelos proporcionales de Cox modelizan el efecto que las covariables tienen en el riesgo, es decir, en el riesgo instantáneo de desarrollar el episodio de interés. La relación directa entre la función de riesgo y la función de supervivencia permite que los resultados del modelo de Cox sean directamente interpretables en términos acumulados, esto es, como el efecto que las covariables tienen en la supervivencia o, equivalentemente, en el riesgo acumulado de desarrollar el episodio de interés.

El modelo de Cox se basa en la asunción de proporcionalidad de riesgos, es decir, asume que la razón de los riesgos entre los diferentes niveles del cofactor es constante en el tiempo. Una solución analítica para manejar variables que no cumplen la proporcionalidad de riesgos consiste en estratificar por esa variable en el modelo de regresión de Cox. Esta aproximación permite controlar por la variable sin necesidad de asumir la proporcionalidad de riesgos, pero no permite resumir su efecto de forma sencilla. El análisis de cofactores que varía en el tiempo se realiza mediante modelos proporcionales de Cox para variables cambiantes en el tiempo.

Los modelos paramétricos también permiten estudiar el efecto de los cofactores en la variable de interés mediante el cálculo de cuantiles relativos (tiempos relativos: la razón de los tiempos que un porcentaje dado de individuos con diferentes exposiciones tarda en desarrollar el episodio de interés) y, en el caso de las distribuciones Weibull y exponencial, también mediante el cálculo de RR8.

El método más utilizado para determinar el impacto que un marcador medido en un momento puntual tiene en la progresión de la enfermedad consiste en obtener las curvas de Kaplan-Meier en cada nivel del marcador y los RR derivados de un modelo de Cox. Mellors et al16, utilizando este procedimiento, mostraron que la carga viral, seguida de los linfocitos CD4, era el marcador que mejor predecía la progresión de la infección. Rodríguez et al17 cuestionaron el valor pronóstico de la carga viral como principal determinante de la inmunodeficiencia y argumentaron que explica menos del 10% de la variabilidad de la pendiente de las células CD4 en pacientes con infección por VIH no tratados. Como respuesta, Mellors et al18 evaluaron nuevamente el valor pronóstico de la carga viral, de los linfocitos CD4 y de la pendiente de los linfocitos CD4 en la progresión a sida y a muerte en pacientes con VIH no tratados de la cohorte del estudio MACS (Multicenter AIDS Cohort Study ‘Estudio de Cohorte Multicéntrico sobre el Sida’) y mostraron que la carga vírica es el predictor más importante del tiempo al sida y a muerte, lo que explica alrededor del 50% de la variabilidad de ambos episodios. La carga viral basal únicamente explica el 3% de la variabilidad en la pendiente de los linfocitos CD4. Se argumenta como principal razón de este resultado la gran variabilidad de la pendiente de los linfocitos CD4, razón que también explica el bajo valor pronóstico de la pendiente de los linfocitos CD4 para el tiempo al sida y a muerte.

Los árboles de regresión son un método alternativo que permite incorporar la interacción entre marcadores. Estos métodos gráficos permiten dividir a la población en grupos con riesgos de progresión significativamente diferentes, sin necesidad de realizar las asunciones de los modelos lineales generalizados19. Mellors et al16 utilizaron árboles de regresión para mostrar gráficamente el efecto conjunto de la carga viral y de los linfocitos CD4 en la progresión a sida, y estos resultados proporcionaron las bases de las guías clínicas para el tratamiento de los individuos infectados por VIH en Estados Unidos.

Si los marcadores se miden repetidamente en el tiempo, es necesario utilizar modelos proporcionales de Cox para variables cambiantes en el tiempo.

Los estudios de cohortes permiten evaluar el impacto que los diferentes tratamientos tienen en la progresión del VIH y del sida fuera del contexto del ensayo clínico mediante el cálculo de 2 medidas para las que Muñoz et al proponen la terminología de efectividad individual y efectividad poblacional20,21. La efectividad individual utiliza las pautas de tratamiento individual e intenta reproducir los resultados sobre la eficacia de los tratamientos de los ensayos clínicos con datos de estudios observacionales al comparar la respuesta de los individuos que reciben tratamiento con la de aquéllos que no lo hacen. La efectividad poblacional compara la incidencia de la enfermedad observada en una población o en un período calendario en la que algunos individuos, frecuentemente los más enfermos, reciben tratamiento con la incidencia en una población en la que prácticamente ningún individuo recibe tratamiento.

Los métodos de supervivencia estándar descritos previamente se han utilizado desde el inicio de la epidemia para describir el período de incubación del sida, determinar los cofactores y los marcadores asociados y evaluar el impacto que los diferentes tratamientos tienen en la progresión de la enfermedad. Sin embargo, en el estudio del tiempo al sida, la mortalidad previa al sida actúa como un episodio competitivo que previene la ocurrencia del episodio de interés, lo que viola la asunción de independencia entre el tiempo al episodio y el tiempo a la censura sobre la que se sustentan los métodos de supervivencia descritos previamente. El aumento considerable de la mortalidad no sida en la era del tratamiento antirretroviral ha motivado el interés por los métodos para el análisis de datos en presencia de riesgos competitivos. Los riesgos competitivos se refieren a la situación en la que un individuo puede experimentar más de un tipo de episodios resultado, de forma que los diferentes episodios compiten por ser el primero que experimentará el individuo.

El método más utilizado para estimar la probabilidad de desarrollo del episodio de interés en presencia de riesgos competitivos es el método no paramétrico de Kaplan-Meier, que considera a los individuos que desarrollan primero un episodio competitivo, diferente al episodio de interés, como observaciones censuradas. Sin embargo, las estimaciones obtenidas a partir de este método no son interpretables. La razón de esto es que no se cumple la asunción básica del método de Kaplan-Meier: independencia entre la distribución del tiempo al episodio y la distribución del tiempo a la censura (distribución del tiempo a los episodios competitivos). Únicamente bajo el supuesto de que ambas distribuciones son independientes el estimador de Kaplan-Meier se interpretaría como la probabilidad de desarrollo del episodio de interés en una situación hipotética en la que los episodios competitivos pudieran eliminarse. Sin embargo, a partir de los datos observados la asunción de independencia no puede testarse.

En esta situación, son necesarios métodos alternativos que permitan estimar directamente, y no como uno menos la probabilidad de supervivencia derivada del estimador de Kaplan-Meier, las curvas de incidencia acumulada para cada tipo de episodio. Putter et al3 proporcionan una descripción detallada de la fórmula para estimar la curva de incidencia acumulada.

El efecto de una covariable en el episodio de interés puede investigarse mediante la representación gráfica de las curvas de incidencia acumulada en cada nivel de la covariable a estudio. La comparación de las curvas de incidencia acumulada puede realizarse mediante un test que desarrolló Gray28, similar al test del log-rango.

Si la covariable a estudio es continua o se requiere del ajuste por otras variables, son necesarios modelos de regresión. El análisis estándar de los datos en presencia de riesgos competitivos ha consistido en la modelización de la función de riesgo de causa específica mediante modelos proporcionales de Cox. Estimar el riesgo de causa específica se reduce a un modelo de Cox estándar respecto a la censura (los individuos que desarrollan primero un episodio competitivo, diferente al episodio de interés, se censuran en la fecha de ocurrencia del episodio competitivo) pero la interpretación es diferente. El hecho de que en presencia de riesgos competitivos no haya una relación directa entre la función de riesgo y la función de supervivencia no permite la interpretación de los parámetros de este modelo en términos de incidencia acumulada. Los resultados de este modelo deben interpretarse como el efecto que las covariables tienen en el riesgo, es decir, en el riesgo instantáneo de desarrollar el episodio de interés como primer episodio, condicionado a estar vivo y libre del episodio hasta ese momento. Únicamente bajo la asunción de que los diferentes episodios son independientes, los riesgos de causa específica serían equivalentes a los riesgos marginales modelizados en un análisis de supervivencia estándar.

Para estimar el efecto de las covariables en la incidencia acumulada del episodio de interés en presencia de riesgos competitivos, Fine y Gray29 han propuesto un modelo de riesgos proporcionales para la subdistribución del episodio de interés, que reestablece la relación directa entre la subdistribución del riesgo y la función de incidencia acumulada. Los resultados de este modelo son directamente interpretables en términos acumulados, es decir, como el efecto que las covariables tienen en el riesgo acumulado de desarrollar el episodio de interés.

La diferencia principal entre modelizar el efecto de las covariables en la función de riesgo de causa específica o en la función de incidencia acumulada de causa específica está en la población considerada a riesgo. Mientras que en el riesgo de causa específica la población a riesgo decrece cada vez que se produce un episodio competitivo, en la función de incidencia acumulada los individuos que desarrollan un episodio competitivo permanecen a riesgo después de la ocurrencia del episodio competitivo. En una situación ideal de no censura, la subdistribución del riesgo (y, por tanto, la función de incidencia acumulada) puede calcularse censurando a los individuos que desarrollan primero un episodio diferente al episodio de interés en infinito. Bajo censura administrativa, únicamente la subdistribución del riesgo puede aproximarse censurando a los individuos que desarrollan un episodio competitivo diferente al episodio de interés, en su fecha de censura potencial. Sin embargo, bajo una situación de censura a la derecha general, resulta necesario estimar una distribución del tiempo a la censura a partir de los datos para estimar la subdistribución del riesgo.

La aproximación de la subdistribución del riesgo en presencia de variables cambiantes en el tiempo (p. ej: período calendario) no es un tema suficientemente cubierto en la literatura médica y sobre el que haya consenso. En investigación en VIH se han propuesto 2 fechas potenciales de censura para aproximar la subdistribución del riesgo: fecha de fin del seguimiento30,31 y fecha de fin del período calendario31,32. En la primera, los individuos que desarrollan primero un episodio competitivo se censuran al final de su seguimiento. En la segunda, los individuos que desarrollan primero un episodio competitivo se censuran al final del período calendario en el que desarrollaron el episodio competitivo. En la actualidad, el profesor Geskus está trabajando en el desarrollo de nuevos métodos, basados en la asignación de pesos, que permiten estimar la subdistribución del riesgo incorporando el truncamiento a la izquierda33.

En este apartado se han presentado las aproximaciones más utilizadas para el análisis de datos en presencia de riesgos competitivos. Sin embargo, otros autores han propuesto abordajes diferentes basados en seudoobservaciones34.