Las variantes resistentes pueden detectarse mediante técnicas genotípicas o fenotípicas15. Las técnicas genotípicas detectan cambios específicos en los genomas de las enzimas diana de los fármacos (transcriptasa inversa, proteasa, integrasa, envuelta), mientras que las técnicas fenotípicas determinan la respuesta de la población viral mayoritaria a concentraciones crecientes de los distintos fármacos. Ambas comparten limitaciones como la dificultad de detección cuando la población mutada es inferior al 20% de la población viral o la CVP es inferior a 1.000copias/ml15, aunque técnicas recientes van reduciendo ambas limitaciones. Las pruebas de resistencias deben realizarse durante el TARV77 activo, ya que a la población viral resistente la sustituirá otra población sensible a las pocas semanas de retirar los fármacos. Los resultados de estas pruebas se deben interpretar teniendo presentes los estudios previos de resistencia, la historia terapéutica y la adherencia.

Las técnicas genotípicas y fenotípicas tienen ventajas y desventajas que las hacen complementarias entre sí15. Las técnicas genotípicas son más sencillas, rápidas y accesibles para la mayor parte de los laboratorios y permiten la detección de mutaciones centinela antes de que se detecten cambios de susceptibilidad en las pruebas fenotípicas. Su mayor limitación estriba en la dificultad de establecer una correlación genotípica-fenotípica y, sobre todo, en las dificultades de interpretación para algunos fármacos. Además, su aplicación en la práctica diaria requiere el conocimiento previo por parte del clínico de la influencia que tiene cada mutación detectada en la eficacia de cada fármaco. Las técnicas fenotípicas tienen la ventaja de informar del efecto neto de las distintas concentraciones sobre la sensibilidad real de la cepa predominante a los FAR, se hayan utilizado o no. Existe una buena correlación entre las 2 técnicas existentes en la actualidad: Virologic Phenosense® y Virco Antivirogram®78. Sus mayores desventajas son el coste, la disponibilidad limitada y la demora en la obtención de resultados. Para superar estas desventajas se ha desarrollado el fenotipo virtual79, obtenido a partir de una base de datos que tiene miles de muestras analizadas mediante ambas técnicas. Ante un determinado genotipo, el sistema busca todos los genotipos coincidentes en la base de datos y calcula el fenotipo medio de estos pacientes. En una modificación reciente (VircoType®) se añade información de predicción de la respuesta: proporción de pacientes con respuesta máxima o reducida y ausencia de respuesta (puntos de corte clínicos). Se ha demostrado que existe una buena correlación entre ambos métodos78,79, sobre todo con los NN y menos con los AN. La correlación es bastante más deficiente en pacientes multitratados.

Numerosos trabajos han estudiado en países desarrollados la prevalencia de resistencias primarias en pacientes con infección aguda o crónica. Se sabe que la mayoría de las mutaciones puede detectarse durante años y que su prevalencia ha aumentado y ha llegado a superar el 10%80–82. En España, en un estudio multicéntrico de pacientes con infección reciente, se encontró que el 14% de las cepas tenía mutaciones primarias83, pero datos más recientes muestran una reducción de la prevalencia en los diagnósticos nuevos al 10%84,85. Por eso se debe realizar una prueba genotípica en el momento del diagnóstico. Un estudio de coste-eficacia relativo a la ventaja de efectuar la prueba genotípica a todos los pacientes con infección crónica antes de iniciar el TARV ha demostrado que esta es coste-eficaz a la hora de preservar fármacos y que, por tanto, debería incluirse en la práctica habitual86,87. Se debería considerar repetir el genotipado antes de iniciar el TARV en caso de diferir este por la posibilidad de haber sufrido una reinfección.

En España se está llevando a cabo una recogida de información sobre mutaciones de resistencia en pacientes en fracaso virológico atendidos en diferentes centros hospitalarios españoles integrados en la Plataforma de Resistencias de la Red Española de Investigación en Sida (RIS). Próximamente estará disponible a través de su portal electrónicoa y permitirá el acceso a un sistema de interpretación en tiempo real de los genotipos de resistencia según los criterios de la RIS.

No se conoce la utilidad de la detección de poblaciones minoritarias que se escapan al estudio genotípico convencional88–95.

Con el uso de la CVP en el seguimiento de los pacientes con infección por el VIH se ha evidenciado la relación entre aparición de mutaciones de resistencias y fracaso virológico. Sin embargo, este fenómeno no es homogéneo para todos los fármacos, ya que es muy claro en los AN y los NN pero existen datos contradictorios con los IP, con los que se ha constatado fracaso virológico sin evidencia de resistencias96. En este sentido se ha definido el fenómeno de resistencia celular, ya que se ha detectado la existencia de bombas de expulsión de los FAR en la membrana de los linfocitos y otras células. Se han descrito la MDRP-1 (glicoproteína-P [P-gp]) para los IP y la MDRP-4 para los AN97. Se desconoce la relevancia clínica de estos hallazgos.

En los estudios prospectivos y aleatorizados que han utilizado las pruebas de resistencias para el manejo del fracaso virológico se compara la eficacia del cambio de TARV cuando se realiza según las distintas pruebas de resistencia (genotipo, fenotipo o fenotipo virtual), con o sin consejo de expertos o en función de la historia terapéutica previa o la experiencia clínica de los médicos98–106. Un metaanálisis de los primeros estudios comunicados puso de manifiesto que el uso del genotipo para diseñar el TARV de rescate frente al estándar (historia terapéutica y experiencia del médico) se asociaba con un control virológico significativamente mayor a los 3 y los 6 meses107. Estas diferencias no se observaron en los estudios en los que se compararon los métodos fenotípicos frente al tratamiento estándar107. Por otro lado, no se han detectado diferencias cuando se han comparado el fenotipo virtual y el fenotipo real105,106. Se requieren, pues, más datos para aclarar el papel de las pruebas fenotípicas para guiar el TARV.

La CVP y la cifra de linfocitos CD4 son marcadores independientes de progresión de la infección por el VIH184,185.

Existe evidencia, basada en ensayos clínicos y estudios observacionales, que apoya el inicio del TARV en pacientes con cifras de linfocitos CD4 inferiores a 200células/μl, pero no hay ensayos en pacientes con cifras de linfocitos CD4 superiores a 200células/μl que indiquen cuál es el momento óptimo para iniciarlo. Sin embargo, y a pesar de sus limitaciones, existen estudios de cohortes observacionales, de pacientes tratados o no, que pueden ayudar a la hora de decidir el inicio del TARV en personas con infección por el VIH asintomáticas.

El debate actual se centra en torno a si es necesario iniciar TARV con cifras de linfocitos CD4 cercanas o incluso superiores a 350células/μl. Los datos que sustentan este debate provienen de cohortes de pacientes en las que se ha evaluado la mortalidad, la progresión a sida, la incidencia de enfermedades no definitorias de sida, la recuperación inmunológica y la toxicidad del tratamiento en función de la cifra de linfocitos CD4 previa al inicio del TARV. Los estudios de cohortes tienen importantes problemas metodológicos, como el sesgo de prescripción, que hacen que la calidad de la evidencia sea menor que la proveniente de ensayos clínicos aleatorizados.

Hay datos muy limitados sobre la comparación de la mortalidad o la progresión a sida en pacientes que empiezan el TARV con cifras de linfocitos CD4 por encima o por debajo de 350células/μl.

En un análisis de 10.855 pacientes de varias cohortes, la progresión a sida o muerte fue significativamente mayor en los que iniciaban el TARV con cifras de linfocitos CD4 inferiores a 200células/μl (hazard ratio [HR]: 2,93) que en los que lo empezaron con cifras de linfocitos CD4 de entre 201–350células/μl, pero no hubo diferencia (HR: 1,26) cuando se comparó los que iniciaron con cifras de linfocitos CD4 de entre 201–350células/μl frente a los que empezaron con cifras de linfocitos CD4 superiores a 350células/μl. Sin embargo, se observó un aumento significativo del riesgo de sida (no de sida o muerte) en los que empezaron con cifras de linfocitos CD4 de entre 201–350células/μl frente a los que empezaron con cifras de linfocitos CD4 superiores a 350células/μl (HR: 1,52; intervalo de confianza del 95% [IC95%]: 1,10–2,10)9.

En la cohorte PISCIS de Cataluña y Baleares, el riesgo de progresión a sida o muerte tras el inicio del TARV fue significativamente menor en los pacientes que lo iniciaron con cifras de linfocitos CD4 de 350células/μl o más que en los que lo empezaron con cifras de linfocitos CD4 de entre 200–350células/μl (HR: 1,85; IC95%: 1,03–3,33) o inferiores a 200células/μl (HR: 2,97; IC95%: 1,91–4,63)10.

En un subanálisis de los pacientes con cifras de linfocitos CD4 superiores a 350células/μl del ensayo SMART que no estaban recibiendo TARV al inicio del estudio, los aleatorizados para demorar el TARV hasta alcanzar la cifra de linfocitos CD4 de 250células/μl tuvieron mayor riesgo de enfermedades oportunistas o muerte por causas no directamente relacionadas con sida que quienes iniciaron el TARV inmediatamente con cifras de linfocitos CD4 de 350células/μl o más186.

Por último, en un análisis paralelo de 17.517 pacientes con infección por el VIH asintomática en EE. UU. y Canadá (estudio NA-ACCORD), se estratificaron dichos pacientes en función del recuento de linfocitos CD4 (de 351 a 500células/μl o más de 500células/μl) en el momento de iniciar el TARV. En cada grupo se comparó el riesgo relativo (RR) de muerte de los pacientes que iniciaron tratamiento cuando el recuento de linfocitos CD4 era superior a cualquiera de los 2 puntos de corte (tratamiento precoz) con el de los pacientes que difirieron el tratamiento hasta que el recuento de linfocitos CD4 cayó por debajo de dichos puntos de corte (tratamiento diferido). El primer análisis incluyó a 8.362 pacientes, 2.084 (25%) que inciaron tratamiento con cifras de linfocitos CD4 de entre 351–500células/μl y 6.278 (75%) que difirieron el tratamiento. Tras ajuste por año de tratamiento, cohorte y características clínicas y demográficas se halló un incremento del riesgo de muerte del 69% al comparar el grupo de tratamiento precoz con el de tratamiento diferido (RR en el grupo de TARV diferido: 1,69; IC95%: 1,26–2,26; p<0,001). En un segundo análisis con 9.155 pacientes, 2.220 (24%) iniciaron TARV precozmente (con más de 500células/μl) y 6.935 (76%) difirieron el TARV. Se halló un incremento del RR de muerte en el grupo de TARV diferido del 94% (RR: 1,94; IC95%: 1,37–2,79; p<0,001)187.

Por último, en un ensayo clínico, controlado, aleatorizado, abierto, llevado a cabo en Haití (CIPRA HT 001), se aleatorizó a 816 pacientes mayores de 18 años con cifras de linfocitos CD4 de entre 200–350 células/μl para iniciar TARV (zidovudina [ZDV]+ lamivudina [3TC]+EFV) o diferirlo hasta 2 semanas después del diagnóstico clínico de sida o que su recuento de CD4 descendiera por debajo de las 200células/μl. El estudio fue interrumpido prematuramente tras un análisis interino planeado que mostró 6 muertes en el grupo de 200–350células/μl frente a 23 en el grupo de pacientes que difirieron el TARV. Además, en el grupo de TARV diferido se diagnosticó el doble de casos de tuberculosis que en el grupo de inicio inmediato188.

En resumen, los estudios de cohorte sugieren que existe una relación progresiva entre la inmunodeficiencia y el riesgo de muerte o progresión a sida. Comparado con los pacientes que empiezan el TARV las cifras de linfocitos CD4 de entre 200–350células/μl, el riesgo de progresión está claramente aumentado en los pacientes que empiezan TARV con cifras de linfocitos CD4 por debajo de 200células/μl. La evidencia más reciente indica que el riesgo de muerte o progresión a sida podría ser aun menor en los pacientes que empiezan el TARV con cifras de linfocitos CD4 por encima de 350células/μl.

Recientemente, los estudios de cohortes han puesto énfasis en el riesgo de aparición de enfermedades que hasta el momento no se habían considerado relacionadas con la inmunosupresión y, por tanto, no eran prevenibles con el empleo del TARV. Estas enfermedades son de tipo cardiovascular (infarto de miocardio, ictus), afectación de órganos (insuficiencia renal, hepatopatía descompensada) y aparición de cánceres no definitorios de sida (todo tipo excepto sarcoma de Kaposi, linfoma no hodgkiniano y carcinoma cervical invasor).

Hay que resaltar que, para los pacientes que empiezan el TARV con cifras de linfocitos CD4 superiores a 200células/μl, la incidencia de enfermedades no relacionadas con el VIH es tan frecuente como la de las definitorias de sida189. Por tanto, es muy relevante investigar estrategias encaminadas a disminuir la incidencia de los 2 tipos de complicaciones y no solo de las relacionadas clásicamente con la inmunosupresión. El TARV podría ejercer un efecto beneficioso sobre las complicaciones no relativas a sida mediante el control del estado proinflamatorio y la activación inmunitaria asociados a la replicación viral persistente.

En la cohorte D:A:D190 y en la cohorte CASCADE191 se ha comunicado que existe una disminución progresiva del riesgo de enfermedades no relacionadas con el VIH a medida que aumenta la cifra de linfocitos CD4. Los pacientes que presentan el menor riesgo de desarrollar enfermedades no definitorias de sida son los que mantienen una cifra de linfocitos CD4 superior a 350células/μl.

En el ensayo clínico SMART192, la incidencia de enfermedades no relacionadas con el VIH aumentó significativamente en el grupo de pacientes que suspendieron el TARV cuando la cifra de linfocitos CD4 era inferior a 350células/μl. En el ensayo clínico FIRST189 también se ha puesto de manifiesto una relación entre la cifra de linfocitos CD4 y el riesgo de desarrollar enfermedades no definitorias de sida: el riesgo es menor en aquellos pacientes que mantuvieron la cifra de linfocitos CD4 por encima de 350células/μl.

Varios estudios10,193,194 han demostrado que diversos subgrupos de pacientes tienen un mayor riesgo de mortalidad o progresión a sida independientemente de su cifra de linfocitos CD4 antes de iniciar el TARV. El uso de drogas por vía parenteral, la coinfección por el virus de la hepatitis C (VHC), el sexo masculino y la edad avanzada se asocian a un mayor riesgo de progresión. Aunque no se ha establecido claramente un corte de edad a partir del cual sea más beneficioso iniciar el TARV, los estudios de cohorte sugieren que el riesgo de progresión está aumentado por encima de los 55–60 años de edad195.

Se ha estudiado la relación de la proporción de linfocitos CD4 al inicio del TARV con la supervivencia en un grupo de pacientes cuyos cifras de linfocitos CD4 estaban entre 200–350células/μl. La supervivencia era más corta si la proporción era menor del 5% (HR: 4,46) o de entre el 5–14% (HR: 2,43) que si era mayor o igual al 15% (p<0,01)196. Sin embargo, en la cohorte PISCIS, la proporción de linfocitos CD4 no fue un factor independiente asociado con el riesgo de progresión10.

Hay datos contradictorios sobre si existe un límite en la reconstitución inmunológica de los pacientes que reciben TARV. La cohorte del Hospital Johns Hopkins y la cohorte ATHENA196,197, con un seguimiento de hasta 7 años después del inicio del TARV, indican que la posibilidad de alcanzar recuentos de linfocitos CD4 normales depende del número inicial. En estas 2 cohortes solo los pacientes que iniciaron el TARV con cifras de linfocitos CD4 superiores a 350 células/μl se aproximaron a la normalización cuantitativa; sin embargo, los datos de Eurosida198 indican que se puede normalizar el número de linfocitos CD4, independientemente del nadir alcanzado, si la replicación viral persiste suprimida por debajo de 50copias/ml de forma prolongada.

Un argumento para diferir el TARV es evitar la toxicidad asociada al empleo de antirretrovirales. Hay pocos estudios actuales que hayan evaluado la incidencia de efectos adversos en función de la cifra de linfocitos CD4 antes del inicio del TARV. Un estudio reciente indica que la incidencia de neuropatía periférica, anemia e insuficiencia renal no está aumentada en los pacientes que inician el TARV con cifras de linfocitos CD4 superiores a 350células/μl199. De hecho, la incidencia de neuropatía periférica y de anemia fue menor en los pacientes que iniciaron el TARV con cifras de linfocitos CD4 por encima de 350células/μl que en quienes lo empezaron con cifras de entre 200–350células/μl.

Algunos expertos han indicado que en parejas serodiscordantes que mantienen relaciones sexuales no protegidas, el tratamiento del miembro infectado a fin de controlar la replicación viral (carga viral indetectable) puede constituir una indicación de TARV. En un metaanálisis reciente que incluyó a 5.021 parejas heterosexuales y 461 episodios de transmisión, la tasa global de transmisión para pacientes en TARV fue de 0,46 (IC95%: 0,19–1,09) por 100 pacientes/año. La tasa de transmisión desde un sujeto en TARV con CVP inferior a 400copias/ml fue nula (no hubo transmisiones), con un límite superior de confianza al 97,5% de 1,27 por 100 personas/año. Si el sujeto no recibía TARV, la tasa de transmisión era de 0,16 (IC95%: 0,02–1,13) por 100 personas/año. No había suficientes datos para estratificar el riesgo de transmisión en función de la presencia de enfermedad de transmisión sexual, uso de condón o coito vaginal o anal200.

Se consideran «pautas preferentes» las combinaciones avaladas por el mayor número de ensayos clínicos con eficacia y durabilidad óptimas, tolerancias aceptables y fáciles de usar. Otras pautas que han demostrado eficacia, pero con menor número de pacientes, menor duración de los estudios, mayor toxicidad o complejidad en su posología se han considerado «pautas alternativas». Se dispone de múltiples pautas antirretrovirales de eficacia similar. En este contexto, este comité quiere destacar la importancia creciente del costo de los FAR para establecer las pautas preferentes.

Respecto de las distintas combinaciones de TARV, este comité quiere hacer varias puntualizaciones: 1) resaltar que las combinaciones de 2 AN con LPV/r o EFV son las más experimentadas en caso de inmunodepresión avanzada (cifras de linfocitos CD4 inferiores a 100células/μl)202–208; 2) las pautas de 3 AN son menos eficaces que las pautas de 2 AN+ un NN209 o 2 AN+ un IP210,211; 3) el tratamiento con fármacos de las 3 familias (AN, NN e IP) puede ser muy potente, pero no se recomienda de inicio por su complejidad, toxicidad y limitación de futuras opciones terapéuticas en caso de fracaso2,3,212,213. Otro tanto ocurre con las pautas que incluyen solamente 2 IP; 4) la combinación de un NN y un IP ha demostrado una eficacia similar al tratamiento triple con IP202, pero produce mayor dislipidemia214,215; 5) los inhibidores de la fusión no se utilizan en el tratamiento de inicio y deben reservarse para el fracaso, y 6) el TARV de inicio con más de 3 fármacos no mejora la pauta estándar con 3216–219.

Las pautas basadas en NN ofrecen ciertas ventajas sobre las que incluyen un IP/r: 1) presentan menos interacciones farmacocinéticas; 2) tienen un perfil metabólico más favorable; 3) tienen menor coste, y 4) el número de comprimidos es menor. Además, dada la baja barrera genética de los NN, el momento idóneo de su uso es el primer tratamiento. En pautas de rescate, los NN de primera generación tienen menos actividad que otros componentes del régimen.

La ventaja principal de los IP/r es su alta barrera genética para el desarrollo de resistencias.

En un reciente metaanálisis se analizaron datos de 12 ensayos clínicos en los que se utilizaron TDF+FTC (3.399) o ABC+3TC (1.769) en combinación con IP/r. En los ensayos que utilizaron LPV/r, ATV/r y fosamprenavir (FPV) potenciado con RTV (FPV/r) como tercer fármaco, la tasa de respuesta (por ITT, el tiempo hasta la pérdida de respuesta virológica [TLOVR], ITT-TLOVR) fue significativamente inferior para ABC+3TC que para TDF+FTC (el 68,8 frente al 76,1%; p=0,0015). En pacientes con carga viral basal inferior a 100.000copias/ml, la diferencia fue del 70,1% para ABC+3TC frente al 80,6% para TDF+FTC (p=0,0161), mientras que en los que tenían una carga basal superior a 100.000copias/ml, la diferencia rozó la significación estadística (el 67,5 frente al 71,5%; p=0,0523)235.

Las combinaciones de 3 AN han demostrado eficacia virológica e inmunológica en varios estudios, pero con resultados inferiores cuando se han comparado a combinaciones de 2 AN con un IP/r o NN.

Existe una coformulación con la asociación ZDV+3TC+ABC que permite su administración en forma de un comprimido en BID, pauta atractiva desde el punto de vista de la adherencia. Otros estudios comparan esta combinación con pautas que contienen IP o NN.

• 1)

  El EFV ha demostrado su eficacia en pacientes con CVP superior a 100.000copias/ml o muy inmunodeprimidos (cifras de linfocitos CD4 de 50–100células/μl)204,208 y es capaz de suprimir la carga viral en tejido linfático de forma similar a regímenes con IP264.

• 2)

  El EFV está contraindicado en embarazadas (riesgo de teratogenicidad) y debería evitarse en mujeres que quieran quedarse embarazadas o que no utilicen métodos anticonceptivos seguros. El EFV puede producir mareos, trastornos de la concentración y somnolencia, por lo que se deberá informar a los pacientes y recomendarles que, en presencia de estos síntomas, eviten tareas peligrosas como conducir o usar máquinas pesadas. Asimismo debería evitarse en pacientes con antecedentes psiquiátricos graves.

• 3)

  El EFV está disponible para su uso en coformulación junto con TDF+FTC en un único comprimido de administración una vez al día.

• 4)

  En pacientes que reciben metadona debe tenerse especial cuidado, ya que tanto el EFV como la NVP suelen inducir su metabolismo y producir síndrome de abstinencia.

• 5)

  La NVP puede producir exantema cutáneo, con o sin fiebre, y síntomas pseudogripales. Se han descrito episodios hepáticos graves e incluso fatales durante las primeras semanas de tratamiento, por lo que la NVP debe administrarse con precaución en pacientes con hepatopatía crónica y aminotransferasas elevadas (contraindicada si las aminotransferasas están por encima de 5 veces el límite superior de la normalidad). Los episodios hepáticos son más frecuentes en el primer tratamiento de mujeres con cifras de linfocitos CD4 superiores a 250células/μl (el 11 frente al 0,9%) o de hombres con cifras de linfocitos CD4 superiores a 400células/μl (el 6,3 frente al 1,2%). Sin embargo, en pacientes con CVP indetectable que simplifican el tratamiento a NVP no se observan estas alteraciones.

• 6)

  La NVP no ha demostrado inferioridad con respecto al ATV/r, incluso en pacientes con CVP superior a 100.000copias/ml.

• 7)

  Existe muy escasa experiencia en cuanto a la eficacia y la tolerancia de la combinación ABC+3TC+NVP. Tanto el ABC como la NVP pueden presentar RHS.

Se entiende por IP potenciado la coadministración de un IP con dosis reducidas de RTV. El RTV tiene un potente efecto inhibidor del CYP, que inhibe el metabolismo del segundo IP y mejora su perfil farmacocinético y el cociente Cmin/CI50, lo que reduce el riesgo de aparición de resistencias. Además, al potenciar un IP se reduce el número de comprimidos, la frecuencia de las dosis y las restricciones dietéticas, lo que favorece la adherencia. Un inconveniente de estas combinaciones es su potencial toxicidad. En la tabla 7,8 se muestran las combinaciones más importantes de IP y sus dosificaciones basadas en estudios farmacocinéticos.

Los estudios han demostrado que la administración de un IP (LPV, SQV, FPV, ATV, DRV) potenciado tiene ventajas de eficacia y barrera genética respecto a los IP no potenciados. El principal inconveniente de la potenciación es el aumento de efectos adversos.

Los factores que influyen en el fracaso del TARV pueden clasificarse en 3 grupos según dependan del paciente, de los fármacos o del virus.

Entre los primeros, el más importante es la adherencia al tratamiento, que es el mejor predictor de respuesta terapéutica283–285. Si se detecta un fracaso virológico sin mutaciones de resistencia debe valorarse la falta de adherencia como causa más probable. La ausencia de mutaciones en este escenario no excluye que puedan existir en poblaciones virales minoritarias no detectables por las pruebas de detección de resistencia genotípicas convencionales.

Entre los factores que dependen del fármaco, se considera en primer lugar la potencia del régimen terapéutico, la falta de niveles en sangre por malabsorción o interacciones medicamentosas y los errores de dosificación.

Entre los factores que dependen del VIH, el más importante es la resistencia a los FAR que resulta de la interacción de la capacidad replicativa y la diversidad del virus con la presión farmacológica. La resistencia a los FAR puede transmitirse a otras personas, es variable según el área o el colectivo de pacientes estudiados y el método empleado. Las cifras de infección reciente por virus resistentes varían entre en un 7,7–19,2%286,287. Se estima que en nuestro medio entre el 9–12% de las infecciones recientes por el VIH tienen mutaciones de resistencia83,288–290. Las mutaciones únicas con resistencia a NN o a AN comprometen la eficacia de los tratamientos de primera línea290. El uso de técnicas ultrasensibles que permiten detectar mutaciones de resistencia en variantes virales minoritarias no detectables con las técnicas convencionales (véase más adelante) podría explicar algunos de los fracasos virológicos en pacientes que inician un TARV potencialmente eficaz88–95. Dos estudios de cohortes han coincidido al describir que si se logra una CVP inferior a 50copias/ml en el primer TARV, el rebrote de la CVP suele asociarse a mal cumplimiento o toxicidad y en muy escasas ocasiones puede atribuirse a falta de potencia, interacciones medicamentosas o problemas de absorción44,291.

El fenómeno de la inmigración obliga a valorar el origen de los pacientes con infección por el VIH en situación de fracaso virológico. El uso de NVP en dosis única, el TARV poco potente, la escasa monitorización o los problemas de distribución y almacenaje de los fármacos explican el aumento de incidencia de fracaso virológico en la población infectada en los países desfavorecidos292–294. Una elevada proporción de estos pacientes son portadores de VIH diferentes al subtipo B y, por tanto, con distintos patrones de mutaciones de resistencia. Existe una mayor predisposición a seleccionar la mutación K65R en el subtipo C295 y se ha comunicado que los pacientes con subtipos no B (independientemente de exposición a FAR) presentan mayor proporción de resistencia al TPV que los infectados por los subtipos B296. Por otra parte, algunos pacientes de origen subsahariano padecen infección por el VIH-2 o infección dual por el VIH-1 y el VIH-2. EL VIH-2 desarrolla patrones diferentes de mutaciones tras exposición a AN297.

Las definición de fracaso virológico se ha indicado previamente (véase apartado «Carga viral plasmática del virus de la inmunodeficiencia humana»). Ante un fracaso virológico es recomendable repetir la CVP para confirmarlo y cambiar el TARV lo antes posible para evitar el acúmulo de mutaciones y la elevación de la CVP, y de este modo facilitar la respuesta al nuevo tratamiento.

Los blips son rebrotes o elevaciones transitorias de la CVP cerca del umbral de detección en pacientes en TARV y con CVP suprimida. En la mayoría de los estudios no se asocian a mayor riesgo de fracaso43,45,46,298,299, aunque otros estudios sí que han relacionado los blips con riesgo de fracaso virológico41,48 e incluso se ha observado evolución genética y selección de resistencias en los blips45,298. En un paciente con blips frecuentes debe evaluarse la potencia del TARV y la adherencia al tratamiento.

El fracaso inmunológico suele ir precedido de un fracaso virológico. Algunos pacientes con CVP indetectable presentan permanentemente un número bajo de linfocitos CD4 con mayor riesgo de morbimortalidad secundaria a sida300 y otros procesos. En estos casos, se recomienda no cambiar el TARV, salvo las combinaciones que se asocian a descenso de linfocitos CD4 (p. ej., ZDV o TDF+ddI).

El fracaso clínico en un paciente en TARV, es decir la aparición de episodios clínicos B o C, no siempre se asocia a fracaso virológico. Puede aparecer en los primeros meses de instauración del TARV en pacientes muy inmunodeprimidos o relacionarse con fenómenos de restauración inmunológica, lo que puede obligar a modificar el TARV301.

Los ensayos clínicos aleatorizados que han evaluado la eficacia de diferentes combinaciones de FAR en tratamientos de segunda línea son escasos. El objetivo terapéutico es la resupresión de la CVP (<50copias/ml). Los cambios precoces evitan el acúmulo de mutaciones y permiten secuenciar FAR incluso dentro de cada familia. Con los FAR actualmente disponibles resulta sencillo diseñar un TARV de rescate, aunque siempre se debe contar con una prueba de resistencias.

En el caso de pacientes que iniciaran el tratamiento con 3 AN, la mutación más frecuente es la M184V209, con o sin la K65R, si el TARV incluía AN no timidínicos321–323.

Si el fracaso es en un paciente que inició el TARV con 2AN y un NN, una única mutación (p. ej., 103N) es capaz de generar resistencia de alto nivel a EFV y NVP324. El fracaso virológico se acompaña de otras mutaciones a AN (M184V, L74V o K65R) con una incidencia superior a lo que ocurre cuando el primer régimen está compuesto por 2 AN y un IP/r325. Un cambio precoz evitaría la acumulación de mutaciones de resistencia que comprometiera la eficacia de los NN de nueva generación. En este escenario no se recomienda la utilización de ETR si existen 3 o más mutaciones frente a NN (véase más adelante)326.

El uso de IP/r en el primer TARV ha reducido significativamente el número de fracasos virológicos y la selección de mutaciones frente a los IP. El desarrollo de resistencias en los IP es un proceso gradual que requiere normalmente el acúmulo de varias mutaciones del gen de la proteasa75. Cada mutación reduce la susceptibilidad de las cepas virales a los IP. Existen mutaciones seleccionadas específicamente por un IP (no potenciado) y no presentan resistencias cruzadas: 30N (NFV)103, 47A y 76V (LPV)327,328, 48V (SQV)329, 50L (ATV)330 o 50V (FPV y DRV331), y alguna de ellas puede producir hipersusceptibilidad a otros IP: la 47A confiere elevada resistencia fenotípica a LPV (>100 veces), resistencia cruzada con FPV e hipersusceptibilidad a SQV327; la 50L causa hipersusceptibilidad a todos los IP excepto a ATV332, o la 50V causa resistencia a LPV e hipersusceptibilidad a TPV. La continua aparición de nuevas mutaciones obliga a consultar las bases de datos específicas con información actualizada sobre patrones de resistencia y su significado clínico (Los Álamosc, Universidad de Stanfordd o la Plataforma de Resistencias de la RISe3). El rescate de un tratamiento a 2 AN más un IP/r debe realizarse con 3 fármacos activos que pueden incluir NN, AN, IP/r y otros de las nuevas familias. Si se pretende utilizar un IP, el DRV/r resulta más eficaz que el LPV/r cuando existen mutaciones de resistencia frente a IP o no existen suficientes fármacos activos (ensayo TITAN, véase más adelante).

Con frecuencia, el fracaso virológico del primer TARV selecciona mutaciones de resistencia (M184V, K65R, L74V, etc.)321 que obliga a utilizar otros AN (ZDV o d4T) en los tratamientos de segunda línea que inducen toxicidad crónica y a menudo irreparable (toxicidad mitocondrial, lipoatrofia, resistencia insulínica y otras alteraciones metabólicas). Existe una tendencia entre los clínicos a evitar estos análogos y utilizar fármacos de las nuevas familias.

El tratamiento tras el fracaso de al menos 2 líneas de TARV se ha denominado tratamiento de rescate. En esta situación la mayoría de los enfermos han experimentado fracaso con las 3 familias de FAR más utilizados: AN, NN e IP. Sin embargo, en los estudios genotípicos, todavía existen algunos FAR que conservan actividad moderada o elevada frente al VIH.

Existen numerosos ensayos clínicos que han comparado diferentes tratamientos de rescate. En todos ellos han utilizado IP/r o fármacos nuevos. Son estudios difícilmente comparables entre sí por la heterogeneidad de la población, los tratamientos previos, los criterios de eficacia, el tiempo de seguimiento y el tipo de tratamiento optimizado utilizado.

En general, el fracaso virológico en el paciente multitratado rara vez conduce de forma rápida al fracaso inmunológico y a la progresión clínica24,374,375. De hecho, muchos pacientes continúan con recuentos de linfocitosCD4 estables y aproximadamente solo un tercio experimenta un descenso376. Este último hecho se observa cuando la CVP es elevada, habitualmente superior a 10.000–20.000copias/ml.

En un paciente en el que resulte imposible construir un TARV potencialmente eficaz con al menos 2 fármacos activos por problemas de resistencia, toxicidad, comorbilidad grave, falta de adherencia o tolerancia pueden plantearse otras opciones diferentes al tratamiento de rescate si la situación inmunitaria del paciente lo permite.

La interrupción del tratamiento en pacientes multirresistentes se planteó ante la hipótesis de que la reaparición de la cepa silvestre permitiría una mejor respuesta tras la reintroducción del tratamiento. Los ensayos clínicos realizados para evaluar esta estrategia han evidenciado un descenso importante del número de linfocitos CD4 durante la interrupción frente a los que continúan con el TARV377,378.

Diversos estudios han demostrado los efectos beneficiosos de mantener un tratamiento no supresor en caso de infección avanzada multirresistente379. En una publicación reciente se comunicó que en pacientes con un recuento de linfocitos CD4 inferior a 50 células/μl, el riesgo de desarrollar una enfermedad oportunista tipo sida era un 22% inferior si el paciente continuaba con el TARV a pesar de presentar fracaso virológico respecto a los que lo suspendieron380.

El tratamiento de un paciente con escasas opciones terapéuticas puede ser un tratamiento no supresor. Deben ser tratamientos cómodos, poco tóxicos y que disminuyan la capacidad replicativa viral. No se recomienda continuar con pautas no supresoras que contengan IP, NN o IInt, ya que la acumulación de resistencias frente a estos fármacos dificultaría la eficacia de futuros fármacos de estas familias. Pautas con 2 o 3 AN que incluyan 3TC o FTC podrían resultar parcialmente eficaces en algunos pacientes, aunque obligaría a una monitorización frecuente del recuento de linfocitos CD4381.

La mutación M184V afecta la capacidad replicativa del VIH. Un ensayo que incluía pacientes multirresistentes con esta mutación, aleatorizados para continuar solo con 3TC o para suspender el tratamiento, mostró a las 48 semanas que el 69% (IC95%: 51–83) del grupo que interrumpió frente al 41% (IC95%: 26–59) de los que continuaron con 3TC presentó un episodio clínico o fracaso inmunológico. En los pacientes que recibían 3TC el fracaso fue más tardío (p=0,01) y el descenso de linfocitos CD4, el rebrote de la CVP y el aumento de la capacidad replicativa fueron menores382. En función de estos estudios se propone que el tratamiento de pacientes con múltiples fracasos contenga 3TC o FTC para mantener en la población viral la mutación M184V y reducir su capacidad replicativa383.

Con las recomendaciones actuales sobre el TARV, 2 determinaciones sucesivas de CVP superiores a 50copias/ml tras 6 meses de iniciado el TARV o tras haber conseguido previamente una CVP inferior a 50copias/ml se considera fracaso virológico. En los ensayos clínicos realizados en pacientes sin tratamiento previo como en los realizados en pacientes con fracasos virológicos, un número no desdeñable de pacientes consiguen un descenso significativo importante de la CVP (<400copias/ml), pero no alcanzan la máxima supresión viral. Esta proporción se incrementa en pacientes con fracasos previos y acumulación de mutaciones de resistencia frente a diferentes FAR. Con frecuencia, los pacientes con replicación viral baja (RVB) y persistente del VIH, y que podemos definir como una CVP de entre 50–500/1.000copias/ml, mantienen o incluso aumentan el número de linfocitos CD4. La ausencia de alternativas terapéuticas, la conservación de la inmunidad y la dificultad de realizar pruebas de resistencia genotípicas o determinación del tropismo viral por la baja viremia plasmática aconsejan mantener al paciente con el mismo tratamiento mientras la CVP no se eleve de determinado valor. En este escenario se han propuesto diferentes estrategias terapéuticas, aunque ninguna de ellas ha sido evaluada en estudios prospectivos longitudinales y comparativos. Algunos autores han demostrado que la intensificación del tratamiento podría conseguir de nuevo valores de CVP inferiores a 50copias/ml384, aunque la intensificación podría constituir un tratamiento subóptimo especialmente si se utilizan fármacos con barrera genética baja. Otra posibilidad consistiría en realizar una pruebas más sensibles de resistencias genotípicas que permiten detectar mutaciones a pesar de la CVP baja385,386. No se sabe cuál es la mejor actitud en pacientes con RVB, aunque se conoce que los pacientes con RVB pueden seleccionar nuevas mutaciones de resistencia, fracasos385,386 y contribuir a la diseminación de la infección a otras personas387. La tolerancia al tratamiento, la opinión del paciente, la posibilidad de realizar pruebas de resistencia o tropismo viral y sobretodo la posibilidad de cambiar el TARV incluyendo al menos 2 FAR plenamente activos condicionan la actitud del clínico en este escenario clínico.

Los primeros estudios de simplificación del TARV tuvieron como objetivo la reducción del número de fármacos, esto se denominó estrategia de inducción-mantenimiento consistente en una primera fase de inducción con 3 o 4 antirretrovirales seguida del mantenimiento con menos de 3 fármacos.

Esta estrategia se cuestionó por el fracaso de algunos ensayos iniciales. Algún estudio posterior no encontró diferencias en la proporción de pacientes con CVP inferior a 50copias/ml (el 79 frente al 77%) a las 48 semanas entre la rama de simplificación y la de mantenimiento del TARV inicial, las reacciones adversas fueron menos frecuentes en el grupo de simplificación (el 15 frente al 6%) y mejoraron el perfil lipídico y la adherencia216.

Se ha explorado la estrategia de simplificar a monoterapia con LPV/r tras un tiempo de inducción con tratamiento triple que incluye a este fármaco. En un estudio piloto español comparativo, aleatorizado y abierto, en el que se incluyó a 42 pacientes, 21 se simplificaron a monoterapia con LPV/r388. A las 72 semanas, la proporción de CVP indetectable en el grupo de monoterapia era la misma (81%) y había descendido al 90,5% en el grupo de tratamiento triple (p=0,38)389. En los pacientes que fracasaron no se observaron mutaciones genotípicas de resistencia y se reindujo la supresión viral al reintroducir los AN previamente retirados. Los datos a las 96 semanas confirman la durabilidad y la seguridad de esta estrategia390. Tras este estudio, se realizó el estudio OK04, que incluyó a 205 pacientes con CVP indetectable durante al menos 6 meses (mediana de 28) que estaban tomando un TARV que incluía LPV/r asociado a 2 AN. Es un estudio aleatorizado, abierto, de crierior de no presentar inferioridad, que comparaba la estrategia de continuación del tratamiento triple frente a la monoterapia con LPV/r, seguido de la reinducción con 2 AN si aparecía rebrote viral. A las 48 semanas, el porcentaje de pacientes sin fracaso virológico fue del 90 y el 94% respectivamente (diferencia: −4%; límite superior del IC95% para la diferencia: 3,4% al cumplir el criterio de no presentar inferioridad). El porcentaje de pacientes con CVP inferior a 50copias/ml a las 48 semanas (ITT), considerando las reinducciones como fallos, fue del 85% en el grupo de monoterapia y del 90% en el de continuación (p=0,31). Los episodios de viremia de bajo nivel, con CVP de entre 50–500copias/ml fueron más frecuentes en los pacientes tratados con monoterapia (4 frente a ninguno)391.

Con los pacientes de estos 2 estudios se efectuó un análisis multivariante de los factores predictores de pérdida de respuesta virológica del grupo tratado con LPV/r en monoterapia. El fracaso virológico se relacionó con la falta de adherencia, niveles bajos de hemoglobina y un nadir de linfocitos CD4 inferior a 100células/μl392.

En otro estudio de simplificación a monoterapia con LPV/r, la estrategia fue algo distinta. Se incluyó a 155 pacientes sin tratamiento previo a los que se aleatorizó (2:1) para iniciar tratamiento con ZDV+3TC junto con LPV/r (n=104) o con EFV (n=51). Entre las 24 y 48 semanas de tratamiento y tras al menos 3 controles con CVP inferior a 50copias/ml, los pacientes que tomaban LPV/r pasaron a mantenimiento con LPV/r en monoterapia. Se consideró fracaso a cualquier viremia positiva y a las 96 semanas de seguimiento, un 48% de los pacientes en tratamiento con LPV/r y un 61% con EFV presentaban una CVP inferior a 50copias/ml (p=0,17; IC95% para la diferencia: −29–4). En un nuevo análisis en el que se incluyeron como respondedores a los pacientes que tras reintroducir los mismos AN consiguieron de nuevo CVP inferior a 50copias/ml, el 60% de los pacientes en tratamiento con LPV/r y el 63% con EFV respondieron al tratamiento (p=0,73; IC95%: −19–13). Se observaron viremias de bajo nivel en los pacientes en monoterapia. En cuanto a la seguridad, se observó lipoatrofia en el 5% del grupo de monoterapia frente al 34% del grupo de EFV. No se observaron diferencias en cuanto a la lipohipertrofia. Las alteraciones lipídicas grado 3–4 fueron más frecuentes en el grupo de LPV/r393.

En estos 2 estudios se pone de manifiesto la importancia del período durante el cual la CVP permanece indetectable previamente al paso a monoterapia.

Esta misma estrategia se está explorando con ATV/r394 y DRV/r395,396.

Se han publicado los resultados a las 48 semanas de un estudio piloto, abierto, de un solo grupo, de simplificación a ATV/r: el ACTG 5201394. Se incluyó en este estudio a 34 pacientes que habían iniciado tratamiento con 2 AN e IP, que estaban con carga viral indetectable (<50copias/ml) durante al menos 48 semanas, que no se los había tratado con NN, no presentaban fallo virológico previo y eran HBsAg negativos. En el momento de entrar en el estudio se sustituía el IP que estaban tomando por ATV/r y 6 semanas después se suspendían los AN. El objetivo primario del estudio era medir el tiempo hasta el fallo virológico. A las 48 semanas, 30 pacientes (88%) seguían con carga viral indetectable. En los que presentaron fallo virológico no se detectaron mutaciones de resistencia. Además, en el análisis de la viremia residual se observó que no se modificaba en los pacientes en los que no hubo fallo virológico, pero aumentaba progresivamente en los que lo tuvieron; se detectó desde 4–12 semanas antes de que se confirmara el fracaso. Más recientemente se han comunicado datos del estudio OREY. Se trata de un estudio piloto, abierto, multicéntrico, de grupo único y 96 semanas de seguimiento, que evaluó la monoterapia con ATV/r. Se incluyó a 61 pacientes que estaban recibiendo TARV, que no habían tenido ningún fracaso previo (CVP <50copias/ml al menos 24 semanas) y en tratamiento con ATV/r y 2 AN al menos las 8 semanas antes de su inclusión. En el análisis a las 48 semanas, la mayoría de los pacientes mantuvó la supresión virológica (el 79% con CVP inferior a 400copias/ml) tras cambiar a monoterapia, la reintroducción del tratamiento triple fue generalmente satisfactoria (7 de 9 pacientes). El desarrollo de mutaciones primarias a IP fue raro397.

En cuanto al DRV/r, se han comunicado 2 ensayos clínicos que exploran 2 escenarios distintos en los que se estudian la eficacia y la seguridad de la administración de DRV/r en monoterapia. En el estudio MONET395 se incluyó a 256 pacientes en TARV con 2 AN y un NN o con un IP/r, sin experiencia previa a DRV/r ni historia de fallo virológico, con carga viral indetectable (<50copias/ml) durante al menos 6 meses. Se los aleatorizó para tomar DRV/r (800/100 en QD) (n=129) en monoterapia o con 2 AN optimizados (n=127). Se trata de un estudio de criterio de no presentar inferioridad en el que el objetivo primario es medir el TLOVR. Aunque el seguimiento programado es de 96 semanas, los datos comunicados corresponden a la semana 48; en ellos se confirma que la rama de DRV/r en monoterapia no presenta inferioridad. En el ITT, al considerar cambio de tratamiento como un fracaso, el 85,3% de los pacientes que tomaban DRV/r frente al 84,3% de los que tomaban además 2 AN presentaba una CVP indetectable (−1; límite del IC95%: −9,9). En cuanto a la aparición de resistencias, se ha detectado un paciente por rama con evidencia de resistencia genotípica, pero no fenotípica a DRV. En el estudio MONOI396 el diseño es distinto. Se trata de un ensayo clínico, aleatorizado, abierto, en el que se incluyó a pacientes que habían recibido TARV durante al menos 18 meses, que presentaban una CVP inferior a 400copias/ml durante los 18 meses previos y una CVP inferior a 50copias/ml en el momento de la inclusión, que no habían presentado fallo virológico a IP ni habían recibido nunca DRV/r. Consta de 2 fases, en la primera se introduce en el tratamiento DRV/r y 8 semanas más tarde (segunda fase) se aleatoriza (1:1) para recibir DRV/r (600/100mg en BID) o DRV/r (600/100mg en BID)+2 AN. Es un estudio de criterio de que la pauta de monoterapia no presente inferioridad frente al tratamiento triple y el objetivo primario es conocer el porcentaje de pacientes que mantienen respuesta virológica a las 48 semanas, aunque el seguimiento programado es más prolongado. En la fase inicial se incluyó a 242 pacientes, se aleatorizó a 226. Se comunicaron los datos a las 48 semanas (110 pacientes en tratamiento triple y 109 con DRV/r). En los resultados por protocolo, el DRV/r en monoterapia muestra que no presenta inferioridad frente a la tratamiento triple (el 94,1 frente al 99,0% de CVP inferior a 50copias/ml). En el análisis por ITT se obtienen resultados similares (el 87,5 frente al 92%). Se observaron 3 fracasos virológicos (>400copias/ml) en pacientes con DRV/r en monoterapia, sin detectarse mutaciones de resistencia para DRV, y con posterior resupresión viral tras la reintroducción de los AN. Se reseña que 2 pacientes en el grupo de monoterapia tuvieron clínica relacionada con falta de supresión del VIH en el sistema nervioso central (SNC).

Igualmente se han presentado datos de varios estudios en los que se explora la posibilidad de realizar otro tipo de inducción-mantenimiento que consiste en iniciar un tratamiento con ATV/r y posteriormente suspender el RTV. Esta estrategia se ha planteado dada la cantidad de problemas que produce el RTV incluso a dosis bajas. Los estudios más significativos son el INDUMA y el ARIES. El INDUMA398 es un estudio aleatorizado, abierto, multicéntrico, de criterio de no presentar inferioridad, en el que se incluyó a 252 pacientes sin tratamiento previo que iniciaron tratamiento de inducción con 2AN+ATV/r y que a las 26–30 semanas, los que tenían una CVP inferior a 50copias/ml y seguían con el tratamiento (172) se aleatorizan (1:1) para continuar con el mismo tratamiento o a tomar 2 AN+ATV (400mg en QD) con un seguimiento de 48 semanas. El objetivo primario es conocer la proporción de pacientes que mantienen una CVP inferior a 50copias/ml a las 48 semanas. Los objetivos secundarios son conocer el porcentaje de pacientes con CVP inferior a 400copias/ml, la cifra de linfocitos CD4 y los datos de seguridad. La mitad de los pacientes llevaba como pareja de AN ABC/3TC. A las 48 semanas, la rama de ATV demuestra que no presenta inferioridad con respecto a la de ATV/r (la proporción de pacientes con CVP inferior a 50copias/ml es del 75% en la rama de ATV/r [n=85] y del 78% en la rama de ATV [n=87]; diferencia de 2,9; IC95%: 69,8–15,5). En cuanto al perfil de seguridad, se produjeron menos casos de hiperbilirrubinemia y de dislipemia en la rama de ATV. Los autores concluyen que esta es una opción adecuada y segura en pacientes que no toman TDF. No se detectaron resistencias frente a IP en ninguno de los grupos entre los pacientes que presentaron fracaso virológico. El estudio ARIES399 es un estudio similar. Se trata de un ensayo clínico abierto, multicéntrico, de criterio de no presentar inferioridad, en el que se incluye a pacientes sin tratamiento previo a los que se pauta ABC/3TC+ATV/r y, posteriormente, a las 36 semanas, se aleatorizan (1:1) para seguir con el mismo tratamiento o para suspender el RTV durante 48 semanas si su CVP es inferior a 50copias/ml y no han presentado fallo virológico previo. Se aleatorizó a 419 pacientes y se incluyó en el análisis a los 379 (90%) que completaron las 84 semanas de seguimiento. El objetivo primario era conocer la proporción de pacientes con CVP inferior a 50copias/ml a las 84 semanas (TLOVR). Los autores observan que la eficacia de ambos tratamientos es similar y sostenida, independientemente de la CVP basal y que el fallo virológico es infrecuente (2%).

La reducción del número de comprimidos o de dosis se consigue sustituyendo el IP por un fármaco de otro grupo. En esta estrategia, ampliamente estudiada, se ha evaluado la sustitución del IP/r por EFV, NVP o ABC y también por otro IP/r que se pueda administrar en QD.

Se han realizado múltiples estudios al respecto, pero pocos de ellos son comparativos.

En los estudios DMP-049 y DMP-027 se aleatorizó a pacientes que estaban tomando un TARV con IP para seguir con este o sustituirlo por EFV. En los 2, el fracaso virológico fue menor en el grupo de EFV400,401.

En otro estudio se comparó el cambio de IP por EFV (n=25), NVP (n=26) o la continuación con el IP (n=26) en pacientes en TARV con IP y cifras de linfocitos CD4 superiores a 300células/μl y CVP inferior a 80copias/ml mantenida más de 9 meses. A las 48 semanas (ITT) no hubo diferencia en la proporción de pacientes con CVP indetectable con EFV (80%) o IP (77%)402.

En un estudio con diseño combinado (caso-control y aleatorizado) se comparó la evolución de 167 pacientes (a los que tras suspender el IP se aleatorizó para recibir EFV o ABC) con otros 167 pacientes que continuaron con IP (control). A las 48 semanas (ITT), el 70% de los tratados con EFV y el 54% con IP presentaban una CVP inferior a 500copias/ml (p<0,05)403.

Existen varios estudios aleatorizados y un estudio con diseño caso-control en los que se compara seguir con un IP con cambiar a NVP.

En varios estudios aleatorizados para seguir con el mismo tratamiento o simplificar el IP, la eficacia terapéutica a las 24–48 semanas fue similar en las 2 ramas y se observó una mejoría del perfil lipídico404–406. En uno de los estudios se observó una mayor eficacia virológica en el grupo de simplificación407.

En un estudio caso-control de una cohorte de pacientes que recibieron un IP en su primer TARV y que lo sustituyeron por NVP (n=125) o por otro IP (nueva formulación de SQV o a IP/r; n=321), se encontró a las 48 semanas que el RR de fracasar por cambio de tratamiento fue 5 veces superior con el IP que con la NVP, sin que existieran diferencias en el riesgo de fracaso virológico408.

Con un diseño distinto, en otro estudio español (MULTINEKA) se aleatorizó a 67 pacientes en tratamiento estable y con CVP inferior a 50copias/ml durante al menos 6 meses para recibir LPV/r con NVP o con 2 AN. A las 48 semanas de tratamiento, no se detectó fracaso virológico en ninguno de los pacientes. Se describió un posible beneficio en la toxicidad mitocondrial en los pacientes con NVP409.

La NVP está contraindicada como tratamiento de inicio en mujeres con cifras de linfocitos CD4 superiores a 250células/μl y en varones con cifras superiores a 400 células/μl por riesgo de hepatotoxicidad grave. Sin embargo, varios estudios independientes410–415 coinciden en señalar que no se ha observado un incremento de la hepatotoxicidad o del exantema en pacientes en los que se introduce NVP como estrategia de simplificación o sustitución por toxicidad, independientemente del número de linfocitos CD4. Estos resultados son muy consistentes por el número de pacientes.

Se han realizado múltiples estudios aleatorizados y un estudio caso-control prospectivo que analizan esta estrategia. Los resultados son dispares.

En uno de ellos, la eficacia terapéutica fue superior en la rama del ABC416–418. En los otros, incluido el estudio TRIZAL y el COLA30305, la eficacia fue similar, pero se observó una mayor incidencia de fracasos en aquellos pacientes que habían pasado a tomar ABC y previamente habían tomado tratamientos subóptimos403.

En el estudio ya comentado de diseño combinado (caso-control y aleatorizado) que comparaba IP con EFV o ABC, el 65% de los pacientes tratados con ABC y el 54% de los que continuaron con IP presentaron una CVP inferior a 500copias/ml (p<0,05) a las 48 semanas419.

En otro estudio, se aleatorizó a 209 pacientes para recibir ZDV+3TC+ABC en combinación fija con EFV o LPV/r durante 24–36 semanas. Los pacientes que tuvieron una CVP inferior a 50 copias/ml en ambos grupos continuaron solo con ZDV+3TC+ABC. A las 72 semanas, un 31 y un 43% de los apcientes mantuvieron la CVP indetectable (ITT), pero el 34 y el 25% cambiaron la pauta por toxicidad420.

Otro estudio piloto incluye a 17 pacientes que, tras 12 meses de recibir un TARV estable que contenía un IP, pasaban a tomar ZDV+3TC+ABC coformulados y TDF. A los 24 meses, todos continuaban con una CVP indetectable, tenían una mejoría del perfil lipídico y hubo una reducción de los pacientes que precisaban hipolipidemiantes. Además, se observó un descenso significativo de los niveles de ADN proviral420.

En distintos estudios se ha puesto de manifiesto la existencia de un riesgo elevado de fracaso terapéutico y de desarrollo de mutaciones a AN cuando se utilizan pautas de simplificación con 3TC+ABC+TDF421 y 3TC+ddI+TDF, por lo que se desaconsejan como estrategia de simplificación pese a su sencillez.

El NEFA es un estudio prospectivo en el que se aleatorizó a 460 pacientes en tratamiento con 2 AN más un IP y con una CVP inferior a 200copias/ml durante 6 meses o más422,423. Se sustituyó el IP por NVP (n=155), EFV (n=156) o ABC (n=149). El 50, el 58 y el 46% de los pacientes, respectivamente, habían recibido tratamientos previos subóptimos con uno o 2 AN. La eficacia terapéutica (ITT) a las 48 semanas (CVP<200copias/ml) fue similar en los 3 grupos (77, 72 y 77%; p=n.s.). El fracaso virológico fue superior en el grupo de ABC (6, 4 y 12%; p<0,05) y ocurría en los pacientes que habían recibido tratamiento subóptimo. Estos resultados se han confirmado a los 3 años424. El análisis genotípico de las cepas de los pacientes con fracaso virológico evidenció un número mayor de mutaciones de resistencias a AN en los que recibieron ABC425. El número de pacientes que suspendió el tratamiento por efectos adversos fue menor en el grupo de ABC (17, 17 y 6%; p<0,01). La simplificación a cualquiera de los NN, sobre todo a NVP, produjo beneficios en el perfil lipídico, con reducción de colesterol no-HDL con ABC. Los niveles de triglicéridos se redujeron en los 3 grupos. Los marcadores de resistencia a la insulina mostraron una tendencia a la mejoría. Sin embargo, no mejoraron las alteraciones en la distribución de la grasa426.

Un estudio de cohortes con los datos de la French Hospital Database on HIV trata de reproducir los datos del estudio NEFA pero en la vida real. Se incluyó a 2.462 pacientes seguidos durante 12 meses y en los que el primer tratamiento hubiera incluido un IP; se cambió el IP por EFV, NVP o ABC. Los factores predictivos de rebrote de la CVP fueron sexo femenino, menor edad, exposición subóptima previa a antirretrovirales, CPV elevada, uso de ddI/d4T tras el cambio y cambio a NVP o ABC (si se habían recibido tratamientos subóptimos). Las diferencias respecto al NEFA probablemente se deban a diferencias metodológicas427.

Al comparar la simplificación a 3 AN (ZDV+3TC+ABC coformulados) frente a la combinación de 2 AN (ZDV+3TC coformulados) más NVP, en el análisis (ITT) a las 48 semanas no hubo diferencias significativas en cuanto a CVP indetectable428.

El ATV es un IP de dosificación en QD, bien tolerado, con buen perfil metabólico y pocos comprimidos, que ha permitido una nueva estrategia de simplificación en la que un IP sustituye a otro.

El SWAN es un estudio abierto en fase iiib, en el que se aleatorizó (2:1) a 419 pacientes en tratamiento estable con IP (potenciado o no) y con CVP indetectable para recibir ATV (400mg en QD), en caso de tomar TDF se pautó ATV/r (300/100mg) (n=278) o para continuar con el IP (n=141). A las 48 semanas, el fracaso virológico fue menor en los que simplificaron (el 7 frente al 16%; p<0,01). La eficacia virológica fue superior en los pacientes que pasaron de tomar un IP no potenciado a ATV (el 22 frente al 5%; p<0,001); no hubo diferencias entre los que siguieron con IP/r y los que pasaron de IP/r a ATV (e 11 frente al 8%; p=n.s.)429. En cuanto a la seguridad, la suspensión del tratamiento fue mayor en los pacientes del grupo control (el 21 frente al 34%; p<0,01) y el perfil lipídico fue mejor en el grupo que simplificó a ATV. Los datos de los estudios ATAZIP y SIMPATAZ confirman la seguridad y la eficacia de esta estrategia de simplificación, en este caso cambiando LPV/r por ATV/r430,431.

El estudio REAL, del que se han presentado datos a las 48 semanas, es un ensayo clínico en el que se incluyó a pacientes en un TARV estable de al menos durante 12 semanas con un IP administrado en BID, con CVP indetectable y lipohipertrofia, a los que se aleatorizó para continuar con el mismo tratamiento o cambiar el IP a ATV/r (300/100mg). El control inmunovirológico se mantuvo, se observó una mejoría del perfil lipídico en la rama de ATV pero no se observaron diferencias en cuanto a la composición corporal432.

Otra estrategia es la desarrollada en el ensayo clínico AI424-067 a las 48 semanas433. Se trata de un estudio aleatorizado, abierto, prospectivo, en el que se incluyó a 246 pacientes en tratamiento con IP/r, hiperlipidemia y una CVP inferior a 50copias/ml. Se aleatorizó los pacientes para cambiar a ATV (400mg) en el día uno (cambio inmediato) o mantener su tratamiento y cambiar a ATV (400mg) a las 24 semanas (cambio retrasado). A las 12 semanas, ambos grupos mantenían un control virológico similar y aquellos pacientes que tomaban ATV presentaron una mejoría significativa de las cifras de cLDL (−15 y +1%; p<0,0001). Los autores concluyen que el cambio inmediato o diferido de un IP potenciado o no a ATV no potenciado en pacientes con hiperlipidemia se asocia con mejoría en los parámetros lipídicos sin pérdida de supresión virológica.

El cambio a un régimen en QD es otra forma de simplificación en pacientes que están bien controlados. Varios ensayos han comprobado la validez de esta estrategia.

En un ensayo clínico se aleatorizó a 355 pacientes para seguir con su TARV o cambiar a un tratamiento en QD (ddI+FTC+EFV). A las 48 semanas seguían con CVP indetectable el 87% de la rama QD y el 79% de los que no habían cambiado (p<0,05)434. En otro estudio no aleatorizado en el que se incluyó a 169 pacientes, 84 siguieron su TARV y 85 se cambiaron a ddI +TDF+NVP en QD; la eficacia virológica fue buena (el 76 frente al 86%; ITT) pero los linfocitos CD4 disminuyeron en la rama en QD con un decremento medio de 95células/μl435.

La combinación ddI+TDF ha demostrado eficacia virológica pero pobre recuperación de linfocitos CD4 o incluso descenso de su número aunque la CVP esté suprimida. Este descenso era más patente cuando se administraban las dosis estándares (plenas) de ddI436. Los regímenes de administración en QD que contengan la combinación ddI+TDF deben evitarse. De hacerlo, se debe reducir la dosis de ddI a 250mg/día en pacientes con más de 60kg de peso y a 200mg/día en pacientes por debajo de este peso.

Con la aparición de las combinaciones a dosis fijas de AN administrados en QD se ha simplificado aun más la situación. Está cada vez más claro su papel en el tratamiento de inicio y ya se han puesto en marcha ensayos para valorar su uso en regímenes más sencillos. El SWEET es un ensayo clínico en el que se aleatorizó a 234 pacientes en tratamiento durante al menos 6 meses con ZDV+3TC (coformulados)+EFV y con una CVP inferior a 50copias/ml para recibir TDF+FTC (coformulados)+EFV o para seguir con el mismo tratamiento. A las 24 semanas se observó una mejoría en las cifras de hemoglobina y en el perfil lipídico en la rama TDF+FTC y se mantuvo la respuesta al tratamiento (CVP<50copias/ml; el 93 frente al 88%; p=0,26). Recientemente se han publicado los resultados a las 48 semanas437, a las que han llegado 206 pacientes. Un 5% de los pacientes que continuaron con el mismo tratamiento y un 3% de los que lo cambiaron discontinuaron el estudio por efectos adversos. No se observaron diferencias estadísticamente significativas entre las 2 ramas por intención de tratamiento (el 85% de los pacientes que continuaron el tratamiento frente al 88% de los que cambiaron tenían una CVP inferior a 50copias/ml). En el subestudio de 100 pacientes a los que se ha realizado DEXA del tejido graso, se observa que la grasa se mantiene o aumenta en los pacientes que cambian el tratamiento, pero disminuye en el grupo que continúa (diferencia media: 448g: IC95%: 57–839g; p=0,025). Al igual que en otros estudios, el incremento de grasa es menor en aquellos pacientes que tomaban ZDV y en los que presentaban menor cantidad de grasa periférica. No se observaron diferencias entre grupos en cuanto a toxicidad renal. Los investigadores concluyen que el cambio de ZDV/3TC a TDF/FTC en pacientes en tratamiento con EFV y respuesta virológica mantenida es seguro desde el punto de vista virológico y se asocia con un incremento de la cifra de hemoglobina y una mejoría de los parámetros lipídicos y de la distribución de la grasa corporal.

En otro ensayo clínico aleatorizado, abierto, que incluyó a 80 pacientes con CVP inferior a 50copias/ml y que estaban en tratamiento con ZDV/3TC (+ IP o NN), a los que se aleatorizó para seguir con ZDV/3TC o cambiar a TDF/FTC (RECOMB), a las 24 semanas, el 85% de los pacientes en tratamiento con TDF/FTC presentaba una CVP inferior a 50copias/ml frente a un 80% con ZDV/3TC (p=0,77)438. Se observó además un incremento significativo de grasa en las extremidades en los pacientes cuya masa grasa era inferior a 7,2kg basalmente. Por último, mejoraron las cifras de cLDL en la rama de TDF/FTC. En los datos a las 72 semanas439, no se ha observado ningún fallo virológico; el 90% de la rama de TDF/FTC frente a un 83% de la rama de ZDV/3TC presentan una CVP inferior a 50copias/ml (p=0,52); la mediana de incremento de la cifra de linfocitos CD4 fue similar. Además, en estos pacientes se observa una mejoría significativa, un incremento progresivo de grasa en las extremidades, sobre todo si el IMC basal es superior a 25kg/m2 y llevan más de 5 años con ZDV/3TC. El análisis se realiza según el IMC basal sea superior o no a 25kg/m2 y el número de años en tratamiento con ZDV/3TC, y en todos los escenarios la mejoría de grasa periférica es estadísticamente significativa en la rama de TDF/FTC. Los autores concluyen que esta es una estrategia segura desde el punto de vista inmunovirológico y de efectos adversos, que mejora la lipoatrofia y distintos parámetros bioquímicos (hemoglobina, hematocrito y cLDL). Otro ensayo similar es el TOTEM, en el que se incluyó a 91 pacientes con CVP inferior a 400copias/ml y dislipidemia, a los que se aleatorizó para seguir con el mismo tratamiento o cambiar a TDF/FTC. En los pacientes que cambiaron se observó una mejoría significativa en el perfil lipídico a las 12 semanas440. Se conoce igualmente los resultados del BICOMBO, estudio aleatorizado y abierto que incluyó a 335 pacientes que recibían tratamiento con un régimen que incluía 3TC, con supresión virológica durante 6 meses o más y a los que se aleatorizó para sustituir los AN por las combinaciones coformuladas ABC+3TC (n=167) o TDF+FTC (n=168)441. El estudio se diseñó para evaluar que ambas combinaciones no presentan inferioridad respecto al fracaso terapéutico o virológico. En el grupo de TDF+FTC, el fracaso terapéutico fue del 13,3 frente al 19,2% en el de ABC+3TC, lo que no demostró que la pauta ABC+3TC no presentara inferioridad frente a TDF+FTC (IC95%: −2–14). Sin embargo, la pauta ABC+3TC demostró que no presentaba inferioridad frente a TDF+FTC en el objetivo de fracaso virológico (el 2,4 frente al 0%; IC95%: 0,05–6). Las suspensiones por epsiodios adversos fueron del 10% del grupo de ABC+3TC frente al 5% del grupo TDF+FTC (p=0,004). En cuanto al perfil lipídico, las reducciones del colesterol total, HDL, LDL y triglicéridos fueron mayores en la rama del TDF+FTC. El incremento en la grasa periférica y las alteraciones en la función renal o la densidad mineral ósea fueron similares. La toxicidad hepática fue muy baja en ambos grupos. Por el contrario, la respuesta inmunológica fue mejor en el grupo de ABC+3TC. La determinación previa del alelo HLA B*5701 podría haber modificado estos resultados.

Se ha publicado recientemente un ensayo clínico prospectivo, aleatorizado, controlado, abierto, multicéntrico, que incluyó a pacientes en tratamiento con CVP indetectable a los que se aleatorizó para seguir con el mismo tratamiento o tomar TDF+FTC+EFV coformulados con un seguimiento a 48 semanas442; las 2 ramas demostraron la misma eficacia. Se incluyó a 300 pacientes que presentaban una CVP inferior a 200copias/ml durante 3 meses o más sin ningún cambio de tratamiento. Se estatificaron según estuvieran tomando NN o IP y se los aleatorizó (2:1) para simplificar el tratamiento (tomar la tableta única) o seguir con su mismo tratamiento. Se evaluó la eficacia y la seguridad en el momento basal y a las 4, 12, 24, 36 y 48 semanas. Además, a los pacientes se les realizó una valoración de la calidad de vida así como de sus preferencias en cuanto a los fármacos. De los 300 pacientes incluidos, 97 continuaron con el mismo tratamiento. A las 48 semanas, el 89% de los pacientes con TDF+FTC+EFV frente al 88% con el mismo tratamiento presentaba una CVP inferior a 200copias/ml (TLOVR; IC95%) con una diferencia entre ramas de 1,1% (−6,7–8,8), lo que indica que la rama de TDF+FTC+EFV no presenta inferioridad. El 87% de los pacientes que cambiaron a TDF+FTC+EFV frente al 85% de los que no cambiaron el tratamiento presentaba una CVP inferior a 50copias/ml analizados de la misma manera: diferencia entre las 2 ramas del 2.6% (IC95%: −5,9–11,1). Las tasas de discontinuación fueron similares, aunque la suspensión por efectos adversos fue superior en la rama de TDF+FTC+EFV (el 5 frente al 1%), sobre todo por sintomatología relacionada con el SNC. No se observaron diferencias en cuanto a la tasa de filtrado glomerular ni a la adherencia. Sí se observó una mejoría en la cifra de triglicéridos en la rama de TDF+FTC+EFV (−20 frente a −3mg/dl; p=0,035). En cuanto a los datos de calidad de vida443, los pacientes que simplificaron referían mejoría en muchos de los síntomas relacionados con el VIH, encontraban el nuevo tratamiento más fácil de tomar y seguir y lo preferían frente a los tratamientos previos.

Desde la publicación del estudio NODY255 disponemos de una nueva opción para simplificar a un tratamiento en QD, ya que ha demostrado la eficacia y la seguridad de la simplificación de NVP administrada 2 veces al día a una vez al día. Se trata de un estudio con una duración de 48 semanas, abierto, aleatorizado, multicéntrico en el que se incluyó a 298 pacientes estables que estaban tomando NVP 2 veces al día durante al menos 12–18 semanas y presentaban una CVP inferior a 50copias/ml. Se aleatorizó a estos pacientes para continuar con el mismo tratamiento o tomar NVP en QD. El objetivo primario del estudio era valorar la seguridad hepática del tratamiento en QD analizando la proporción de pacientes con ALT/AST grado 3–4; los objetivos secundarios eran conocer el desarrollo de hepatitis clínica y la eficacia inmunovirológica y clínica. El estudio demostró que no había inferioridad por protocolo frente a mantener la pauta inicial, se había predefinido la situación de no presentar inferioridad como un margen del 10% para hepatotoxicidad, que era el objetivo primario.

Una de las grandes cuestiones por resolver es si el impacto de no tomar una dosis de medicación por olvido o incumplimiento puede ser mayor en un régimen en QD que en un régimen de varias dosis diarias en cuanto a la aparición de mutaciones de resistencia444. En la actualidad disponemos de múltiples fármacos que se pueden administrar una vez al día, con una vida media suficientemente larga como para evitar este problema.

Con la aparición de nuevos fármacos de nuevas familias se ha podido simplificar el tratamiento administrado a pacientes multitratados. Esta simplificación no radica en el número de comprimidos, sino en la forma de administración de los fármacos. Así se han presentado ya estudios en los que se sustituye el ENF por el RAL y se mantiene la eficacia del tratamiento445–450. Aunque la mayoría de trabajos son observacionales, ya se ha realizado un ensayo clínico447 en el que se incluyó a 170 pacientes con VIH resistente a los 3 grupos de fármacos y CVP inferior a 400copias/ml durante al menos 3 meses en tratamiento con ENF. Se los aleatorizó (1:1) para seguir con ENF o cambiar a RAL. El objetivo primario era la proporción acumulada de pacientes con fallo virológico definido como CVP de 400copias/ml o más hasta las 24 semanas. Se observó fallo virológico en un paciente por rama. La conclusión de los autores es que el cambio a RAL es eficaz y bien tolerado a las 24 semanas de este, que ofrece la ventaja de la simplicidad, un mismo perfil de seguridad y que se necesita un seguimiento más a largo plazo. No se podría utilizar MVC en el contexto de la simplificación, en estudios similares a los ya realizados, ya que en estas circunstancias no se puede realizar el test de tropismo.

Pero la simplificación a veces no es tan sencilla y no debe realizarse si puede comprometer la eficacia del tratamiento. Como ejemplo, destacan 2 ensayos clínicos presentados recientemente, SWITCHMRK 1 y 2451. Se trata de 2 ensayos clínicos paralelos, multicéntricos, doble ciego, aleatorizados, en los que se incluyó a pacientes virológicamente controlados en tratamiento del que formaba parte el LPV/r de forma estable, no se excluyó a pacientes que habían fracasado a otros regímenes terapéuticos, siempre que en el momento de inclusión presentaran una CVP inferior a 50copias/ml durante al menos 3 meses. Se aleatorizó a los pacientes (1:1) para mantener LPV/r o cambiar a RAL, con la misma base de análogos. Los objetivos primarios eran conocer el porcentaje de cambio en las cifras de lípidos a las 12 semanas, la proporción de pacientes con CVP inferior a 50copias/ml a las 24 semanas así como la eficacia y la seguridad a las 24 semanas. En el SWITCHMRK 2 se aleatorizó a 355 pacientes y se trató a 354 (176 con RAL y 178 con LPV/r). Tras el cambio, el RAL se confirmó como bien tolerado y se produjo una mejoría significativa de los parámetros lipídicos, pero no demostró no presentar inferioridad desde el punto de vista virológico a las 24 semanas: 154 de 175 pacientes (88%) frente a 167 de 178 (93,8%) tenían una CVP inferior a 50copias/ml en los grupos de RAL y LPV/r, respectivamente; la diferencia observada entre los 2 tratamientos es de −5,8% (IC95%: −12,2–0,22; ITT). Probablemente estos resultados se deben a los criterios de inclusión de los pacientes y más en concreto a permitir la entrada en el estudio de pacientes con fracaso virológico previo cuando se plantea sustituir el LPV/r por RAL, que tienen distinta barrera genética. La enseñanza de este estudio es que se debe elegir muy bien a los pacientes cuyo tratamiento se simplifica y la estrategia de simplificación por seguir.